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    淺談藥物合成結(jié)晶技術(shù)分析與探討

    2016-04-08 10:47:34闞曉臣
    生物化工 2016年2期
    關(guān)鍵詞:單晶結(jié)晶X射線

    闞曉臣

    (天津紅日藥業(yè)股份有限公司,天津301700)

    淺談藥物合成結(jié)晶技術(shù)分析與探討

    闞曉臣

    (天津紅日藥業(yè)股份有限公司,天津301700)

    科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,促進(jìn)了藥物生產(chǎn)技術(shù)的快速進(jìn)步。藥物合成是一種十分重要的藥物生產(chǎn)技術(shù)。藥物合成后處理是藥物生產(chǎn)一個不可忽視的步驟。獲得藥物純品需要在藥物合成過程中做好藥物合成后處理工作,才可以進(jìn)一步實現(xiàn)藥品的醫(yī)療質(zhì)量。本文主要就藥物合成生產(chǎn)中的結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行探討,介紹了藥物結(jié)晶過程中的一些特征及新工藝的應(yīng)用。

    藥物合成;結(jié)晶;純化

    在一般的溫度條件下,藥物活性成分會以多種固體的形態(tài)存在,如溶劑化物、水合物、無定形、鹽及共晶等。藥物的療效很大程度上與藥物活性成分的理化性質(zhì)及劑型有關(guān)[1]。藥物活性成分的不同固態(tài)對藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度以及溶出速率都有很大影響。結(jié)晶就是指飽和溶液由較高的溫度下轉(zhuǎn)變到低溫的狀態(tài),溶質(zhì)在溶液中析出,最后以晶體的形態(tài)形成的過程。藥物的合成技術(shù)是當(dāng)前我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)的主要途徑,在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用藥中發(fā)揮著十分重要的作用。要想在藥物合成過程中得到純品,就要注意將藥品反應(yīng)混合物中的雜質(zhì)去除掉[2]。而藥物的結(jié)晶技術(shù)就是藥物合成過程中非常重要的一種純化分離手段,并且應(yīng)用十分廣泛。藥物是直接作用于人體的一種物質(zhì),對其質(zhì)量要求遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他產(chǎn)品。由于人們對于藥物的質(zhì)量要求越來越高,藥物的許多性質(zhì)也被逐漸揭示出來。越來越多的人開始關(guān)注藥物的結(jié)晶技術(shù)。

    1 結(jié)晶技術(shù)中的幾個關(guān)鍵名詞

    晶形(Crystal Shape)是指藥物形成的晶體在宏觀角度下的空間幾何形狀。晶型(Crystal Size)是指藥物的晶體在微觀角度下的粒徑尺寸以及它們的三維排列組合。晶態(tài)(Crystalling Form)是指藥物在生成結(jié)晶時的一個動態(tài)過程,是從微觀晶型到宏觀晶形的一個過渡。

    2 晶體的生成

    總體來說,晶體的生長可以分為遠(yuǎn)離平衡態(tài)和近平衡態(tài)條件下的生長機(jī)制。藥物從分子形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w形態(tài),需要一個外力,這個外力就是過飽和度。過飽和度可以提高藥物在分散系中的飽和度,從而析出晶核,直到最后長成晶體。

    2.1 近平衡態(tài)條件下的生長機(jī)制

    在近平衡態(tài)條件下,成核可以分為非均勻成核及均勻成核。均勻成核指體系中各個空間點出現(xiàn)晶核的概率是相同的,而在實際中發(fā)生的比較少。而非均勻成核指的是在相界的表面上,如容器壁、外來質(zhì)點及原有晶核的表面上成核。相界面會直接影響晶核的比表面,繼而會阻礙晶體形成的效果。通常,界面的粗糙程度不同對生產(chǎn)會產(chǎn)生影響。一般,界面越粗,晶體的生長速度越大,并且更加容易長成枝晶的晶態(tài)[3]。當(dāng)粗糙度減少時,生長速度會減慢,易于形成光滑面的晶態(tài)。界面的穩(wěn)定性主要受濃度梯度和溫度梯度的影響。

    2.2 遠(yuǎn)離平衡態(tài)條件下的生長機(jī)制

    高飽和度得到生長體系中,成核對于任何微小的干擾都會十分敏感。分形晶態(tài)的前沿,如果往其他方向前沿補(bǔ)充溶質(zhì),就會因為溶質(zhì)的周期性變化及濃度的起伏,引起表面張力的周期性變化,這樣就會產(chǎn)生一個將分形晶態(tài)生長前沿作為中心并向外徑擴(kuò)散的表面張力波。在小晶體溶質(zhì)的輸送范圍以內(nèi),因為過飽和度比較小而導(dǎo)致不能成核,但是表面的張力波卻可以達(dá)到過飽和度較小的區(qū)域,也就可以在機(jī)械波的擾動下隨機(jī)產(chǎn)生次級新核。

    3 藥物合成的結(jié)晶技術(shù)中過飽和度的獲得

    一般,藥物合成的結(jié)晶技術(shù)中過飽和度的獲得可以有以下幾個途徑:體系pH值變化;體系的溫度變化;藥物的自身結(jié)構(gòu)的變化;溶解藥物的溶解試劑的組成變化;以上幾種因素協(xié)同作用的結(jié)果。當(dāng)然,結(jié)晶的目的不同,所對應(yīng)的相應(yīng)結(jié)構(gòu)技術(shù)也會不同。但是,會有3個基本的選擇依據(jù):一是結(jié)晶過程中的成本控制;二是需要結(jié)晶的藥品對各種途徑的耐受度;三是對于產(chǎn)品的最終綜合質(zhì)量評價。

    4 藥物的結(jié)晶過程中的過程控制

    就結(jié)晶技術(shù)的本質(zhì)而言,結(jié)晶的過程是對不同影響因素綜合考慮之后調(diào)優(yōu)的過程。目的就是要盡可能讓晶體在接近于近平衡態(tài)條件下均勻成核,進(jìn)而遠(yuǎn)離成核限制聚集模式。這其中涉及力學(xué)中的動量傳遞、熱量傳遞及質(zhì)量傳遞的基本方法和理論。

    5 新的結(jié)晶技術(shù)

    結(jié)晶的方法有很多,主要包括降溫法、蒸發(fā)法、鹽析等。隨著新工藝的產(chǎn)生以及相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步,許多新的結(jié)晶技術(shù)不斷涌現(xiàn)。比如,準(zhǔn)乳化結(jié)晶,這種方法是將溶液分散成許多連續(xù)的小液滴,之后使非勻相成核,并將它們孤立,最后在其余液滴內(nèi)發(fā)生勻相成核;超臨界流體結(jié)晶,這種結(jié)晶方法是超臨界流體溶液通過氣體抗溶劑過程或者是快速膨脹過程,快速增加飽和度,以此實現(xiàn)最后的結(jié)晶;還有高通量結(jié)晶技術(shù)、微重力結(jié)晶法、超重力結(jié)晶法等[4]。

    6 晶體結(jié)構(gòu)的測定

    近年來,人們對于藥物的理化性質(zhì)及晶型,還有藥物的療效研究越來越深入,進(jìn)一步提高了晶型的化驗方法成效。常用方法有X-射線衍射法、電子衍射法、X射線粉末衍射法、中子衍射法和X射線單晶衍射法等[5]。目前,X-射線衍射技術(shù)使得大家對晶體微觀的結(jié)構(gòu)研究更加重視。通過對晶體微觀結(jié)構(gòu)的測定,發(fā)現(xiàn)晶體內(nèi)部分子的分布規(guī)律,從而很好地從分子水平對晶體的物理化學(xué)性質(zhì)有所了解。這對晶體整體結(jié)構(gòu)的分析具有積極意義。

    6.1 晶體的X射線衍射

    晶體本身具有周期性點陣結(jié)構(gòu),其點陣常數(shù)和X射線的波長在同一數(shù)量級上。所以,X射線在通過晶體時可以產(chǎn)生衍射現(xiàn)象,這就是X射線衍射法測定晶體結(jié)構(gòu)的理論基礎(chǔ)。晶體結(jié)構(gòu)的X射線分析涉及兩項原理:依據(jù)衍射的強(qiáng)度來決定晶胞中的原子分布;依據(jù)衍射的方向來判定晶胞的大小和形狀。

    6.2 X射線單晶衍射法

    X射線單晶衍射法可以用在各種晶體結(jié)構(gòu)的測定上,甚至還包括有生物大分子晶體??梢哉f,X射線單晶衍射法是近代以來應(yīng)用最廣泛的一種晶體結(jié)構(gòu)測定思路。X射線單晶衍射法全面、清楚地提供了一個化合物在固態(tài)中所有質(zhì)點元中的精確空間位置。然而,每一項技術(shù)都有其弊端,X射線單晶衍射法也不例外,其對待測樣品的要求十分嚴(yán)格,要求待測晶體必須尺度大、結(jié)構(gòu)完整。

    6.3 X射線粉末衍射法

    可以說,單晶的X-射線衍射是一種非常理想的結(jié)構(gòu)解析方法。一般情況下,并無法產(chǎn)生合適的單晶用于測定,這時便可以借助粉末衍射法通過對粉末樣品的分析來對晶體進(jìn)行分析。晶體的粉末衍射圖譜與人類的指紋一樣,它們的衍射線強(qiáng)度和分布都具有特征性規(guī)律。

    7 結(jié)語

    藥物合成后處理是一個不可缺的重要步驟,而藥物合成中的結(jié)晶技術(shù)是獲得藥物純品的一個主要技術(shù)。在充分了解現(xiàn)有藥物合成結(jié)晶技術(shù)的同時,還要不斷前進(jìn),充分利用現(xiàn)代科技。因此,探究更好的藥物結(jié)晶技術(shù)以及研發(fā)有效的晶體分析技術(shù),是我國甚至全世界醫(yī)藥工作研究者面臨的重大課題。

    [1]黃群榮,張城.原位傅立葉變換紅外光譜在有機(jī)合成研究中的應(yīng)用[J].國際藥學(xué)研究雜志,2013,40(5):565-572.

    [2]毛培學(xué).反應(yīng)結(jié)晶制備硫氰酸紅霉素過程研究[D].上海:華東理工大學(xué),2012.

    [3]張慶剛,武文華,張昊.正交實驗法在對硝基苯甲酸乙酯藥物合成中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,ISTIC,2011,20(10):1241-1243.

    [4]王彩燕,李巖.淺談藥物合成結(jié)晶技術(shù)分析與探討[J].中國科技縱橫,2012,11(8):255.

    [5]馬新榮.鹽酸伊立替康制備工藝與質(zhì)量研究[D].濟(jì)南:山東大學(xué),2013.

    Analysis and Discussion on the Crystallization Technology of Drug Synthesis

    Kan Xiao-chen
    (Tianjin Hongri Pharmaceutical Limited by Share Ltd., Tianjin 301700)

    With the rapid development of modern medical technology, it promotes the rapid progress of drug production technology. Drug synthesis is an important drug production technology. Drug synthesis drug synthesis postprocessing is a noticeable step, has an important influence on drug synthesis. To obtain pure drug need in the process of drug synthesis in drug synthesis postprocessing work, can achieve further drug tone quality. This paper mainly discussed the crystallization technology of drug synthesis, combination of theory and application, and introduced some characteristics of drug crystallization process and new technology.

    Drug synthesis; Crystallization; Purification

    TQ029

    A

    2096-0387(2016)02-0069-02

    闞曉臣(1982-),男,天津人,本科,研究方向:小分子藥物及多肽藥物合成。

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