抗菌肽在人膿毒癥中的研究

祝欣

（遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，遼寧大連116029）

抗菌肽在人膿毒癥中的研究

祝欣

（遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，遼寧大連116029）

近100年前，抗菌肽（AM Ps）被證實為先天免疫的重要部分。它們獨立地存在于體液及體表或通過炎癥誘導(dǎo)產(chǎn)生。防衛(wèi)素具有良好的抗菌活性。BPI（殺菌/通透性增強蛋白）可以減弱局部炎癥反應(yīng)，降低系統(tǒng)性內(nèi)毒素毒性。在敗血癥中乳鐵蛋白肽HN P1-3、乳鐵蛋白、BPI和肝素結(jié)合蛋白增加。與抗生素相比，AM Ps既可以殺菌，也能中和致病因素如脂多糖。基于此，重點綜述在敗血癥中天然和合成的AM Ps作用及未來發(fā)展前景。

敗血癥；抗菌肽；治療

1 天然AMPs在炎癥性疾病中的變化

抗菌肽（AMPs）是多細胞生物先天免疫系統(tǒng)重要的組成部分，一般AMPs主要是短的（10～50個氨基酸）兩親性分子。根據(jù)氨基酸的組成和二級結(jié)構(gòu)，分成四類：α-螺旋結(jié)構(gòu)肽；β-折疊肽，穩(wěn)定性是通過2～4個二硫鍵綁定；擴展結(jié)構(gòu)；有一個二硫鍵的環(huán)肽［1-3］。

防衛(wèi)素，由alpha和beta亞基組成，其表達量占人中性粒細胞［4］總蛋白的5%以上。已證明，其在表達上的改變會影響炎癥性疾病（主要表現(xiàn)在控制和預(yù)防細菌感染）［4，5］。然而，一些肽的持續(xù)表達，能誘導(dǎo)其其它肽 在炎癥免疫應(yīng)答中產(chǎn)生［6］。

殺菌/滲透性-增加蛋白質(zhì)（BPI）是一種在白細胞里的AMP，其對革蘭氏陰性菌的LPSs有較高的親和力。BPI抗感染特性包括對細菌膜的透化作用（使通透性增強）和中和LPS［7］。

乳鐵蛋白是一種糖蛋白，主要存在于外分泌物和中性粒細胞中。其廣譜殺菌作用增強人體對細菌、病毒和真菌病原體的免疫應(yīng)答［8］?？咕?，是乳鐵蛋白多肽鏈的一部分，在蛋白水解后被釋放，在抗菌治療中很可能發(fā)展成為一種新型藥物［9］。

抗菌肽預(yù)防和控制細菌感染是通過直接殺傷抗菌和先天免疫調(diào)節(jié)。陽離子抗菌肽AMPs可以與細菌細胞膜帶負電的磷脂結(jié)合，形成空隙并產(chǎn)生非特異性細胞膜透化作用導(dǎo)致細胞膜破壞，從而達到抗菌的效果。近年來也有越來越多的證據(jù)表明，細胞表面的分子可作為抗菌肽AMPs作用靶點并誘導(dǎo)直接殺傷細菌［10］。

此外，AMPs可以保護組織不受促炎癥免疫反應(yīng)的傷害，尤其是抗TLR誘導(dǎo)的細胞因子的釋放，能夠中和細胞外LPS或通過不同相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激炎癥介質(zhì)的表達，如MyD88和TRIF。

2 在敗血癥的治療中引入AMPs的失敗嘗試

盡管在1939年就發(fā)現(xiàn)了抗菌肽，但AMPs在臨床實踐中卻很罕見。

一個具有臨床潛力的AMPs是乳鐵蛋白肽1-11 （hLF 1-11），一人乳鐵蛋白衍生物可以在中性粒細胞或體液中找到。hLF 1-11具有抗菌活性和調(diào)節(jié)炎癥免疫應(yīng)答。藥物在健康志愿者和造血干細胞移植的患者中測試。它表現(xiàn)出只有肝酶微升的良好的副作用。通過臨床實驗，AM-Pharma（NCT00509847）卻由于公司戰(zhàn)略性原因撤回這一計劃性研究（研究hLF 1-11 連續(xù)10d在由表皮葡萄球菌引起的菌血癥患者靜脈中給藥）。然而AM-Pharma公司也并沒有關(guān)于hLF 1-11信息或計劃試驗藥物的進一步研究，所以hLF 1-11的使用前景仍不明朗（http：//www. am-pharma.com）。

一重組乳鐵蛋白talactoferrin α（TLF）。TLF和乳鐵蛋白除它們糖基化的性質(zhì)外，具有相同的分子結(jié)構(gòu)，生物活性和生化特性［12］。在194例膿毒癥患者中進行第二階段的研究，TLF或?qū)φ战M至少會有一個器官功能障礙的患者。患者在口服用藥后死亡率降低。由于良好的前期結(jié)果，開始Ⅱ/Ⅲ階段的研究（在重度膿毒癥患者中TLF是安全且有效果的OASIS）。然而，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會建議結(jié)束試驗，由于在talactoferrin組給藥28d死亡數(shù)較高。然而失敗的原因仍不清楚。一個可能的猜測，對于那些經(jīng)常遭受胃輕癱和擾亂腸道蠕動的危重患者，口服給藥不是一個理想的途徑。

3 未來的前景

近年來與抗菌肽相關(guān)的研究日益增長的原因是它們克服抗生素抗性細菌的能力。迄今為止，新藥物開發(fā)的主要目的在于機體對細菌的反應(yīng)這一方面而不是細菌的致病性因素（PF）。

不同的抗菌肽在抗菌或抗炎用量上朝著個體化治療方向發(fā)展代替了抗生素“一刀切”的方式。因此，低毒性和廣譜抗菌功效的新抗菌肽的開發(fā)具有改善細菌性和病毒性膿毒癥的治療效果，以及對付抗生素抗性的細菌的能力。

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Study of Antimicrobial Peptides in Human Sepsis

Zhu Xin
(College of Life Science, Liaoning Normal University, Liaoning Dalian 116029)

Nearly 100 years ago, antimicrobial peptides (AMPs) were confirmed as an important part of innate immunity. They can independently exist in the body fluids and body surface or by inflammation induced. Defense has good antibacterial activity. BPI (bactericidal/permeability enhanced protein) can reduce the local inflammation, reduce systemic toxicity of endotoxin. Lactoferrin peptide HNP1-3 in sepsis, lactoferrin, BPI, and heparin binding protein increased. Compared with antibiotics, AMPs can sterilization, and can neutralize pathogenic factors such as fat polysaccharide. This paper focused on AMPs of natural and synthetic role in sepsis and future development prospect.

Sepsis; Antibacterial peptide; Treatment

S816.7

A

2096-0387（2016）04-0082-02

祝欣（1991-），女，遼寧鞍山人，研究生在讀，研究方向：抗菌肽在抑制炎癥方面的作用。