小分子天然產(chǎn)物酸堿水解的研究現(xiàn)狀

陳雪洋，周倩，陳明，付桂明，5，黃婧嫣，李會(huì)曉，鄒彬，萬茵，*（1.南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西南昌33007；2.南昌大學(xué)食品學(xué)院，江西南昌33007；3.南陽農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院，河南南陽73000；.南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西南昌33007；5.南昌大學(xué)中德食品工程中心，江西南昌33007）

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小分子天然產(chǎn)物酸堿水解的研究現(xiàn)狀

陳雪洋1，2，3，周倩1，2，陳明4，付桂明1，2，5，黃婧嫣1，2，李會(huì)曉1，2，鄒彬1，2，萬茵1，2，*
（1.南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西南昌330047；2.南昌大學(xué)食品學(xué)院，江西南昌330047；3.南陽農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院，河南南陽473000；4.南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西南昌330047；5.南昌大學(xué)中德食品工程中心，江西南昌330047）

摘要：我國天然資源十分豐富，小分子天然產(chǎn)物具有多種生理活性，在醫(yī)藥及食品等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。通過對(duì)近年來體外酸堿水解法在小分子天然產(chǎn)物的定量檢測、定性分析、高活性苷元制備中的應(yīng)用以及水解動(dòng)力學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行歸納，為更多小分子天然產(chǎn)物利用體外酸堿水解進(jìn)行深入探究提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：天然產(chǎn)物；小分子；酸堿水解；研究現(xiàn)狀

天然產(chǎn)物活性成分是指從植物、動(dòng)物、微生物和各種自然生物群落、森林、草原、水生生物等再生資源中提取的具有獨(dú)特功能和生物活性的化合物，其中許多是人類疾病防治、強(qiáng)身健體的物質(zhì)基礎(chǔ)。天然產(chǎn)物的活性成分復(fù)雜，既包括多糖、蛋白質(zhì)、多肽等大分子物質(zhì)，又包括黃酮、甾體、生物堿、萜類等小分子物質(zhì)。酸堿水解是天然產(chǎn)物研究中應(yīng)用最廣泛的水解方法，對(duì)天然產(chǎn)物的體內(nèi)代謝、生物利用度和其在醫(yī)藥、食品及飼料行業(yè)中的應(yīng)用具有重要指導(dǎo)意義。近年來，對(duì)小分子天然產(chǎn)物體外酸水解多以鹽酸、磷酸鹽緩沖液等為介質(zhì)進(jìn)行研究，堿水解則多在NaOH、KOH等溶液中進(jìn)行研究。水解結(jié)束后通過使用HPLC、LC-MS/ MS、波譜分析和理化常數(shù)測定等方法分析水解產(chǎn)物及水解動(dòng)力學(xué)，優(yōu)化水解提取、儲(chǔ)存條件，為水解產(chǎn)物的定性、定量檢測及制備提供方法，并為天然產(chǎn)物生物活性構(gòu)效關(guān)系及體內(nèi)活性物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究提供參考，為后續(xù)研究提供指導(dǎo)意義。本文對(duì)體外酸堿水解法在小分子天然產(chǎn)物的定量檢測、定性分析、高活性苷元制備中的應(yīng)用以及水解動(dòng)力學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行了歸納。

1　定量水解檢測小分子天然產(chǎn)物或其水解產(chǎn)物

定量分析是天然產(chǎn)物的研究基礎(chǔ)，通過對(duì)小分子天然產(chǎn)物及其水解物的定量分析可為其功能作用、活性結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、體內(nèi)代謝和水解產(chǎn)物制備等方面的研究提供參考。

黃酮苷類化合物在生物體內(nèi)的活性形式為其苷元[1-2]。鑒于以水解后的車前草黃酮苷元含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)車前草或其黃酮提取物進(jìn)行質(zhì)量控制，比以黃酮苷本身作為指標(biāo)更具有現(xiàn)實(shí)意義，李明娟等[3]將車前草黃酮提取物經(jīng)最優(yōu)水解條件（5 mol/L鹽酸75℃恒溫水解1.5 h）處理后用HPLC檢測所得主要黃酮苷元槲皮素、木犀草素、黃芩素含量，建立了水解-HPLC法測定車前草黃酮苷元含量的方法，數(shù)據(jù)較紫外分光光度法更精確。

不同來源的花色苷因糖基和是否乙?；瘜?dǎo)致結(jié)構(gòu)多樣，而現(xiàn)有花色苷定量方法為直接檢測花色苷含量，存在局限性和不準(zhǔn)確性，李桂蘭等[4]建議先在超聲時(shí)間20 min、水解時(shí)間40 min、水解溫度90℃、鹽酸-甲醇溶液濃度2 mol/L條件下水解黑豆花色苷，然后以體積分?jǐn)?shù)10 %甲酸-水溶液和乙腈為流動(dòng)相，在波長520 nm下用HPLC檢測花色苷3位糖苷鍵酸水解產(chǎn)生的苷元即花青素含量以確定花色苷含量，極大地簡化了對(duì)花色苷的定量分析過程。

研究發(fā)現(xiàn)毛茛科植物白頭翁Pulsatillae Radix水溶性成分有良好的抗腫瘤效果[5]，白頭翁皂苷A3在體外對(duì)P388細(xì)胞有生長抑制作用[6]，白頭翁總皂苷在體外亦能抑制肝癌7402細(xì)胞的增殖[7]。季秀美等[8]建立了高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法（HPLC-ELSD）同時(shí)測定白頭翁總皂苷堿水解產(chǎn)物中8種皂苷的定量測定方法，HPLC流動(dòng)相為甲醇-0.2 %甲酸水溶液，梯度洗脫條件為0～30 min，70 %～100 %甲醇，流速1.0 mL/min，柱溫35℃；ELSD氣化室溫度40℃，載氣壓力350 kPa；為白頭翁總皂苷堿水解產(chǎn)物的質(zhì)量控制提供了良好基礎(chǔ)。

白芍主要有效成份為芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等單萜苷類，具有抗炎[9]、保肝[10]等多種活性，這一類物質(zhì)被統(tǒng)稱為白芍總苷，均具有苯甲酸酯鍵結(jié)構(gòu)，水解后產(chǎn)生苯甲酸。瞿白露等[11]基于白芍總苷堿水解產(chǎn)生的苯甲酸在pH 2.72乙酸-乙酸鈉緩沖溶液中經(jīng)280 nm波長激發(fā)而發(fā)射310 nm波長光線的特點(diǎn)，建立了中藥白芍中白芍總苷含量測定的熒光光度法，用此法測得白芍生藥材中白芍總苷含量為3.12 %，中藥飲片中為2.30 %，測定結(jié)果與高效液相色譜法[12]結(jié)果（生藥材3.03 %，飲片2.24 %）無明顯差異，為測定白芍總苷中具有相同基團(tuán)和母體結(jié)構(gòu)的物質(zhì)含量提供了方法。

秋水仙堿是一種重要的酰胺基類生物堿，但劑量高時(shí)對(duì)人體有較強(qiáng)毒性[13]，因此對(duì)其快速準(zhǔn)確定量十分重要。江珊珊等[14]研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿于0.2 mL0.2 mol/L NaOH溶液中水解10 min所得水解產(chǎn)物在pH 2.9～4.6的Britton-Robinson（BR）緩沖溶液中與溴酚藍(lán)（BPB）、溴甲酚綠（BCG）、溴百里酚藍(lán)（BTB）、百里酚藍(lán)（TB）等酸性磺酞類染料反應(yīng)形成1∶1的離子締合物，可引起共振瑞利散射（RRS）急劇增強(qiáng)，并產(chǎn)生新的RRS光譜，建立了一種較靈敏、簡便、快捷定量測定秋水仙堿的新方法，可用于痕量秋水仙堿的定量測定。

2　小分子天然產(chǎn)物水解動(dòng)力學(xué)的研究

通過考察小分子天然產(chǎn)物水解動(dòng)力學(xué)，可以有助于選擇其適宜的儲(chǔ)存條件、提取工藝及其在保健食品、新藥開發(fā)中的進(jìn)一步應(yīng)用。

芍藥根中的蒎烷單萜苦味苷芍藥苷，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)[15]、抑制腫瘤[16]、抗抑郁[17]等方面的作用。劉倩等[18]根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果推測芍藥苷的水解符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型，在酸性條件下水解速率更快，這對(duì)于中藥及復(fù)方中芍藥苷的提取具有一定的指導(dǎo)意義。

洋地黃類強(qiáng)心苷杠柳毒苷是傳統(tǒng)中藥香加皮中主要的有效強(qiáng)心成分[19]。馮紅等[20]報(bào)道杠柳毒苷的水解過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，水解速率不受杠柳毒苷初始濃度的影響，而與溫度和pH相關(guān)性較大。

丹參的主要水溶性成分丹酚酸B在抗氧化[21]、保護(hù)心腦血管缺血再灌注損傷[22]等方面有較強(qiáng)的生物活性。Guo等[23]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹酚酸B水解符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，且水解速率依賴于pH，在pH 2時(shí)最穩(wěn)定。試驗(yàn)結(jié)果有助于確定丹酚酸B儲(chǔ)存及提取的最佳溫度和pH。

開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡萄糖苷（SDG）是亞麻籽中含量最高的木酚素，具有弱激素/抗雌激素雙向調(diào)節(jié)功能，也是一種良好的抗氧化劑[24]。Yuan等[25]研究發(fā)現(xiàn)亞麻籽SDG在弱堿性條件下的水解符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，堿的濃度對(duì)其水解活化能有很大影響，而低濃度NaOH條件下溫度對(duì)其水解影響最大（例如NaOH濃度為3 mmol/L～4 mmol/L時(shí)，溫度越低，SDG低聚物完全水解所需時(shí)間越長）。

人參皂苷R0不穩(wěn)定[26]，其結(jié)構(gòu)中的酯苷鍵在堿性條件下易水解。朱瓊等[27]比較了不同溫度（40℃～100℃）及pH（8.01～13.01）對(duì)人參皂苷R0水解的影響，研究發(fā)現(xiàn)其水解符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，水解速率與水解溫度及pH呈正相關(guān)，同等溫度下，pH越大水解越迅速，同等pH下則是溫度越高水解越迅速，表明強(qiáng)堿或高溫下人參皂苷R0更易發(fā)生水解，但是當(dāng)pH達(dá)到13，水解溫度過高時(shí)，其發(fā)生非水解反應(yīng)機(jī)制的降解。

3　小分子天然產(chǎn)物水解產(chǎn)物的定性研究

小分子天然產(chǎn)物具有多種生理活性，通過對(duì)小分子天然產(chǎn)物的水解產(chǎn)物的定性來研究其構(gòu)效關(guān)系及其在體內(nèi)活性的物質(zhì)基礎(chǔ)已成為一種常用手段。

山茶種子中的皂苷類成分具有抗過敏[28]、抗高血脂[29]等作用。為深入研究山茶皂苷類化合物的構(gòu)效關(guān)系，李寧等[30]將茶種總皂苷用1 mol/L氫氧化鉀溶液室溫水解4 h，利用反復(fù)制備型反相HPLC法分離純化后得到5種堿水解產(chǎn)物，通過理化常數(shù)和波譜分析鑒定為5個(gè)去?；柙碥疹惢衔?。

遠(yuǎn)志皂苷屬齊墩果烷型五環(huán)三萜，其堿水解產(chǎn)物具有抗老年性癡呆等作用，為確定遠(yuǎn)志皂苷堿水解產(chǎn)物的物質(zhì)基礎(chǔ)，王君等[31]將遠(yuǎn)志皂苷加入pH14的NaOH溶液中水解4 h，分離確定了堿水解產(chǎn)物中細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、肉桂酸、黃花倒水蓮皂苷A和對(duì)甲氧基肉桂酸等主要化學(xué)成分，其中后兩種為首次從堿水解產(chǎn)物中分離。

姜狀三七皂苷R1具有細(xì)胞毒性[32]，然而其降糖作用可能優(yōu)于人參皂苷R0[33]，但其主要來源姜狀三七藥材稀少，朱瓊等[27]將人參皂苷R0在pH 13.01、70℃下水解后，經(jīng)分離鑒定其堿水解產(chǎn)物為姜狀三七皂苷R1，為進(jìn)一步研究姜狀三七皂苷R1提供了新來源途徑。

人參與不同中藥配伍，所得煎煮液的pH會(huì)有變化，煎煮液中人參皂苷的溶出和種類也會(huì)隨之改變[34]。為研究人參在配伍煎煮液中的物質(zhì)基礎(chǔ)，郭迎迎等[35]將人參皂苷Rd在pH 2.0、60℃下水解5 h后，利用高分離快速液相色譜-四極桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜（RRLC-QTOF MS）聯(lián)用技術(shù)鑒定出其中的C-Y1、C-Y2、F2、20（S）-Rg3、20（R）-Rg3、RK1、Rg5等主要水解產(chǎn)物，并由此推斷了人參皂苷的化學(xué)轉(zhuǎn)化方式。

報(bào)道指出人參皂苷元的抗腫瘤活性優(yōu)于人參皂苷[36-37]。為研究三七莖葉皂苷活性的物質(zhì)基礎(chǔ)，Zhao等[38]通過分析鑒定三七總皂苷酸水解產(chǎn)物，得到了1個(gè)活性優(yōu)于抗腫瘤藥物人參皂苷Rg3的新抗腫瘤活性化合物25-OCH3-PPD。

多元酚類物質(zhì)綠原酸為多種天然藥物的有效成分，常作為中藥方劑的質(zhì)控指標(biāo)[39]。綠原酸的穩(wěn)定性受酸、堿、溫度等的影響較大，易發(fā)生水解[40-41]。羅奇志等[42]發(fā)現(xiàn)在不同pH（4.18、5.00、6.85、9.18）、時(shí)間（1.5、3 h）條件下綠原酸的穩(wěn)定性不同，水解產(chǎn)物存在差異（例如，在1.5 h，pH 9.18時(shí)綠原酸發(fā)生劇烈水解產(chǎn)生多種產(chǎn)物，pH 6.85時(shí)較穩(wěn)定）。

4　小分子天然產(chǎn)物水解產(chǎn)物的制備

一些小分子天然產(chǎn)物的水解產(chǎn)物具有較強(qiáng)的生理活性，近年來，通過對(duì)小分子天然產(chǎn)物進(jìn)行水解來制備其水解產(chǎn)物，以更好地利用其生物活性。

白藜蘆醇苷在虎杖中含量為1.4 %～3.6 %，其具有抗病毒、抗氧化、抗腫瘤、保護(hù)肝細(xì)胞等作用[43-44]，白藜蘆醇比白藜蘆醇苷具有更高的生物活性，但含量僅為0.29 %～0.78 %。為提高虎杖中白藜蘆醇得率，劉新榮等[45]通過正交試驗(yàn)優(yōu)化獲得虎杖白藜蘆醇苷水解條件為：溫度65℃，提取液為體積分?jǐn)?shù)8 %HCl、75 %甲醇，反應(yīng)5 h，在此條件下白藜蘆醇產(chǎn)率可達(dá)2.06 %。

生物體內(nèi)積雪草酸、羥基積雪草酸等苷元的生物利用度較其相應(yīng)的三萜皂苷類物質(zhì)積雪草苷和羥基積雪草苷要高；其在抗氧化、抗癌、治療腦缺血等方面具有一定的作用[46-47]；且以積雪草酸、羥基積雪草酸等苷元出發(fā)可合成藥理作用更好的苷元衍生物[48]。研究表明積雪草中皂苷含量一般為1.8 %～5 %，高于積雪草酸和羥基積雪草酸等皂苷元，含量比約為2.5∶1。為更好利用積雪草資源，賈廣韜[49]研究了積雪草苷和羥基積雪草苷水解產(chǎn)生積雪草酸和羥基積雪草酸的條件，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)酸強(qiáng)堿水解效果明顯好于弱酸弱堿，建議實(shí)際操作水解條件為0.1 mol/L氫氧化鈉溶液、80℃、水解時(shí)間120 min，水解過程均符合一級(jí)反應(yīng)，為制備積雪草酸和羥基積雪草酸提供了方法。

黃芪甲苷為黃芪皂苷的主要成分[50]，具有強(qiáng)心護(hù)心、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、降血壓、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等作用[51]。然而黃芪甲苷在黃芪藥材中的含量很低，提取分離較困難。張金紅等[52]利用皂化反應(yīng)原理，對(duì)黃芪藥材乙醇提取物進(jìn)行堿水解，將其中的環(huán)黃芪醇皂苷轉(zhuǎn)化為黃芪甲苷，結(jié)果表明，在優(yōu)選的最佳條件（NaOH濃度0.100 mol/L，室溫靜置水解2 h，料液比為1∶12（g/mL）下，所得堿水解產(chǎn)物中黃芪甲苷含量約是水解前的16.4倍，大大提高了其收率。

羥基酪醇具有抗氧化、抗炎、抗癌、保護(hù)心血管系統(tǒng)等多種生物活性[53-54]，被認(rèn)為是最具清除自由基能力的天然抗氧化劑之一。羥基酪醇在自然界中含量較低，一般由橄欖苦苷經(jīng)鹽酸或β-葡萄糖苷酶水解制得。謝普軍等[55]報(bào)道油橄欖葉橄欖苦苷粗制品在堿水解條件為溫度90℃、NaOH濃度0.2 mol/L、水解時(shí)間45 min、料液比1∶15（g/mL）時(shí)，制備羥基酪醇的效率（收率17.11 %）高于酸水解（收率8.21 %）。

京尼平苷酸具有降血壓、抗腫瘤、促進(jìn)膠原蛋白合成、抗衰老和抗炎癥等作用[56-57]，自然界含量很少。謝鍵泓等[58]建立了NaOH水解梔子苷制備京尼平苷酸的方法，將梔子苷經(jīng)1.0 mol/L氫氧化鈉溶液于70℃堿水解180 min，HPLC監(jiān)測使其水解完全，然后選擇H103大孔吸附樹脂以動(dòng)態(tài)柱層析法分離純化京尼平苷酸，收集30 %乙醇洗脫液真空干燥得到純度96.1 %的京尼平苷酸，此法步驟少、收率高，為大量制備京尼平苷酸的一條新途徑。

小檗科植物淫羊藿具有增加冠脈血流量、心腦血管血流量，促進(jìn)抗體生成、DNA合成，增強(qiáng)免疫、抗衰老、抗腫瘤，促進(jìn)造血功能及骨代謝多種生理活性[59-61]。淫羊藿中游離型苷元占淫羊藿中黃酮的含量（約5 %）遠(yuǎn)低于結(jié)合型糖苷（約95 %），然而游離型苷元的活性遠(yuǎn)高于結(jié)合型糖苷。因此，祝江業(yè)等[62]通過單因素和正交試驗(yàn)研究，得到了從淫羊藿苷有效制備淫羊藿苷元且不破壞其結(jié)構(gòu)的混酸水解法：溫度90℃、80 %冰醋酸+5 mol/L硫酸混合酸溶液、水解72 h，在此條件下水解率可達(dá)到80 %。

5　展望

小分子天然產(chǎn)物安全性高，其在抗氧化、抗癌、免疫等方面已顯示出很大的優(yōu)勢。對(duì)小分子天然產(chǎn)物進(jìn)行水解，研究其水解動(dòng)力學(xué)及水解產(chǎn)物，可以明確其生物活性的物質(zhì)基礎(chǔ)、構(gòu)效關(guān)系，制備新型苷元，提供新藥或藥物的先導(dǎo)化合物，還可為化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)修飾提供依據(jù)，這對(duì)醫(yī)藥、食品及飼料的研究開發(fā)起著重要作用。小分子天然產(chǎn)物種類繁多，水解產(chǎn)物常常比較復(fù)雜，但隨著基礎(chǔ)科學(xué)和高新技術(shù)的發(fā)展，高新檢測技術(shù)及分析軟件的日益普及，為小分子天然產(chǎn)物水解動(dòng)力學(xué)及水解產(chǎn)物的定性及制備提供了可能。然而對(duì)小分子天然產(chǎn)物及其水解產(chǎn)物活性之間關(guān)系的研究仍有欠缺，因此對(duì)小分子天然產(chǎn)物體外水解的研究還須結(jié)合其他學(xué)科的知識(shí)進(jìn)行深入探究。

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Review：Acid/Alkali Hydrolysis of Small Molecular Natural Products

CHEN Xue-yang1，2，3，ZHOU Qian1，2，CHEN Ming4，F(xiàn)U Gui-ming1，2，5，HUANG Jing-yan1，2，LI Hui-xiao1，2，ZOU Bin1，2，WAN Yin1，2，*
（1. State Key Laboratory of Food Science and Technology，Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China；2. Food Science College of Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China；3. Nanyang Vocational College of Agriculture，Nanyang 473000，Henan，China；4. The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China；5. Sino-German Food Engineering Center of Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China）

Abstract：Natural resources are extremely abundant in China. Small-molecule natural products are widely used in fields such as medicine and food because of their physiological activities. By summarizing the application of in vitro acid/alkali hydrolysis methods in the preparation of highly active aglycone，the quantitative and qualitative analysis of small-molecule natural products，and the research status of hydrolysis kinetics，it provided theoretical basis for the further research of more small-molecule substances.

Key words：natural products；small-molecule；acid/alkali hydrolysis；research status

收稿日期：2015-02-04

*通信作者

作者簡介：陳雪洋（1991—），女（漢），在讀碩士，研究方向：營養(yǎng)與功能食品。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31160316）

DOI：10.3969/j.issn.1005-6521.2016.08.045