在藥物抗癌的征途上（上）

王震元

巴里港悲劇的啟示

1943年伊始，盟軍的油輪和載滿軍火的艦只，就不斷駛往意大利東南部亞德里亞海岸的巴里市，準(zhǔn)備為繼北非和西西里勝利之后，對意大利的進攻提供支援。至當(dāng)年12月2日，這座城市因海堤布滿了艦只而顯得擁擠不堪?？刂七@一地區(qū)的英國指揮官認為，此時納粹德國在意大利的空軍力量已日薄西山，因而為了加速卸貨，港口沒有實行燈火管制。這種低估對手實力的錯誤判斷，導(dǎo)致了一場悲劇。就在當(dāng)天晚上，德軍迅速組織了105架容克88型轟炸機，對巴里港進行了長達20分鐘的轟炸。滿載彈藥和油料的艦只互相引爆，形成“死亡鏈條”，巴里港瞬間化為一片火海……

緊急組織起來的救援隊，從冰冷刺骨且滿是油污的海水中救起了1000余人。治療過程中，死亡人數(shù)仍不斷攀升，更特別的是死者臨終前多呈現(xiàn)麻木表情，而幸存者又大多出現(xiàn)眼部劇痛的癥狀，由此英國軍事當(dāng)局推測，德軍很可能投擲了化學(xué)炸彈。于是，緊急調(diào)來當(dāng)時正在阿爾及利亞空軍指揮所任職的亞歷山大中校負責(zé)調(diào)查。亞歷山大是一位受過化學(xué)戰(zhàn)訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)官。他發(fā)現(xiàn)傷員的皮膚都接觸過化學(xué)毒素，死者肺部也都受到了毒氣的損傷。而艦船分布草圖進一步表明，絕大部分死者都集中在一艘名為“約翰·哈維”號的美國運輸船周圍。至此，英國港口官員不得不承認：這艘船上載有100噸芥子氣！

1925年公布的《日內(nèi)瓦協(xié)議》中雖然有嚴禁在戰(zhàn)爭中使用毒氣的規(guī)定，但是二戰(zhàn)前夕，美國情報部門獲悉，德國和日本都在研制化學(xué)武器。為此，羅斯?？偨y(tǒng)于1943年8月警告說，美國“將以同樣的手段進行全面的、迅速的報復(fù)”，因此芥子氣便被儲藏在全球各地的戰(zhàn)區(qū)彈藥庫中。

遭巴里港空襲后住院治療的617名傷員，都是因被海水稀釋的芥子氣緩慢進入體內(nèi)而致病的。這就為亞歷山大提供了難得的觀察機會。他在報告中寫道：“這種毒氣有較強的全身效應(yīng)，遠遠超過了以前的芥子氣灼傷，其特點是對傷員白細胞的致命破壞……在受侵害的3～4天，體內(nèi)的淋巴細胞數(shù)量大幅度下降，之后白細胞消失?！?/p>

北美化學(xué)作戰(zhàn)部醫(yī)學(xué)處的羅茲主任及時收到了這份報告。作為一位病理學(xué)家和血液病專家，羅茲敏銳地覺察到了其中的潛在價值——化學(xué)藥物或可治療癌癥。

化療時代的曙光

那時，醫(yī)生們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)白血病和淋巴腫瘤患者的血液中，都會有過多的幼稚白細胞，它們簡直充盈了患者的機體。既然持續(xù)接觸芥子氣的人白細胞的數(shù)量會不斷減少，羅茲很自然地想到，可以充分利用這種毒性作用對付它們。他立刻放棄休假，迅速與耶魯大學(xué)的兩位藥理學(xué)家吉爾曼和古德曼進行了溝通，并邀請解剖學(xué)家多爾蒂一同攻關(guān)。他們成立了專門的研究小組，首先進行動物實驗。

多爾蒂把這種氮芥子氣施用于一只移植了淋巴腫瘤的豚鼠身上。按照預(yù)期，由于腫瘤已經(jīng)深度發(fā)展，其體積幾乎比豚鼠本身還要大，因而豚鼠的生存期不會超過3周。但是經(jīng)過兩針注射后，豚鼠的腫瘤就明顯軟化和縮小，最后竟消失了。豚鼠又開始活蹦亂跳了。多爾蒂不禁興奮地高呼道：“這簡直是奇跡！”

但不久后，豚鼠的病情又復(fù)發(fā)了。再次用藥后，豚鼠的腫瘤再次被抑制住了。不過，待豚鼠再一次病情復(fù)發(fā)時，藥物已無能為力。令人不可思議的是，在后來進行的同類實驗中，再未出現(xiàn)過這種生命空前延長的奇跡。但氮芥子氣能使病情緩解卻是肯定的。

不久，一位45歲的銀匠自愿接受研究小組的臨床實驗。他患的是晚期惡性淋巴腫瘤，放療已經(jīng)不起任何作用?；颊呙娌亢皖i部的腫結(jié)，使他無法咀嚼和吞咽；腋窩處的腫結(jié)，使他無法把胳膊垂于體側(cè)；胸部的腫結(jié)，更使他的血液不能回流心臟，造成頭、頸部腫脹。經(jīng)過靜脈注射藥物后，這些癥狀就逐漸消退。雖然不久后，他因病情復(fù)發(fā)而死亡，但是，進一步的研究表明，由于這種藥物對惡性淋巴瘤、淋巴肉瘤、慢性白血病等都具有緩解癥狀的作用，因而仍被美國默克制藥公司接受，并使用商業(yè)名稱——“氮芥”。1949年，美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)“氮芥”上市。美國癌癥學(xué)會對“氮芥”的問世作了高度評價：“癌癥的化學(xué)治療時代開始了……在巴里港慘案中意外且幸運地發(fā)現(xiàn)了一種具有抗癌效果的藥劑！”

但是，隨著“氮芥”的推廣應(yīng)用，這種藥物的不足之處也逐步顯現(xiàn)出來，如腫瘤的消退往往是暫時的，會引發(fā)人體惡心、嘔吐等毒性反應(yīng)，進一步治療會產(chǎn)生抗藥性等。于是科學(xué)家們又開始尋找其他替代方案，但由于時代的局限，科學(xué)家們只能通過大規(guī)模檢索的方法去尋找。美國紐約的西奈山醫(yī)院就以1.8萬只帶有移植或自生惡性腫瘤的老鼠為對象進行藥效檢索，終于發(fā)現(xiàn)了一種可以明顯抑制癌細胞生長的肝提取物。按照當(dāng)時公認的見解，這種提取物中的主要成份是葉酸。于是，研究人員欣慰地認為發(fā)現(xiàn)了“新大陸”，美國立達藥物實驗室在兒科病理學(xué)家法柏的指導(dǎo)下，迅速合成了各種葉酸化合物。

“抗代謝”奏凱歌

出乎法柏的意料，迎接他的竟是災(zāi)難，而不是勝利！這類藥物不僅加速了11例急性白血病患兒的死亡，而且經(jīng)尸體解剖發(fā)現(xiàn)，死者的骨骼中形成了大量新的白細胞。這種與老鼠實驗完全矛盾的現(xiàn)象，只有一種解釋：當(dāng)時從肝中提取的不是葉酸，而是葉酸的對抗物。重復(fù)鑒定證實了法柏的推斷。于是，他進一步設(shè)想，如果白血病的細胞被剝奪葉酸，它的生長就應(yīng)該受到抑制。1948年，法柏選擇了一種葉酸對抗物——氨基蝶呤。臨床運用中，16個急性白血病患兒中，有10名患兒的病情明顯緩解。而1949年研制成功的甲氨蝶呤，更是第一次成功地治愈了一名女性絨膜癌患者。

但是，“氮芥”和氨基蝶呤的發(fā)現(xiàn)畢竟純屬偶然，或源自盲目。尋找理想的抗癌藥物，應(yīng)該在揭示癌細胞本質(zhì)的基礎(chǔ)上，在如何抑制其無限增值的科學(xué)思想指導(dǎo)下進行。于是，日后將譜寫人類藥物抗癌史光輝篇章的兩位科學(xué)家登場了。他們就是美國的希欽斯和埃利昂。

早在1940年前后，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)——對氨基苯磺酰胺，與葉酸的原料——對氨基苯甲酸十分相似，細菌會不識真?zhèn)?，“誤食”后無法產(chǎn)生葉酸，更不能通過代謝進一步合成細胞中的DNA而繁殖。希欽斯從中受到啟發(fā)，從1945年起，根據(jù)人體正常細胞與癌細胞之間核酸新陳代謝的不同，努力尋找能選擇性地阻止癌細胞增長的方法。當(dāng)時科學(xué)家們對核酸代謝的細節(jié)并不十分清楚，只確認嘌呤和嘧啶這兩種物質(zhì)是整合在核酸中的。后經(jīng)進一步研究表明，嘌呤堿基（腺嘌呤、鳥嘌呤和次黃嘌呤），從簡單的前體合成而來，加入糖（去氧核糖和核糖）之后，形成腺苷和鳥苷，再與磷酸根結(jié)合，就轉(zhuǎn)化成了核苷酸。核苷酸參與細胞代謝，并且是DNA和RNA的合成原料。他由此推斷，一種藥物只要結(jié)構(gòu)與腺嘌呤或鳥嘌呤相似，就有可能防止次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為腺苷酸與鳥苷酸，從而抑制癌細胞的合成。

埃利昂本是一位女化學(xué)家。她15歲那年，由于家族中有長輩死于白血病，促使她決心攻克癌癥。1944年，因許多男性科學(xué)家都奔赴戰(zhàn)場，她有機會應(yīng)聘進入紐約的威康制藥公司，并成為希欽斯的助手。他們的第一次實驗突破發(fā)生在1948年，那一次，他們將老鼠胚胎的正常細胞和癌細胞一起放在試管中，然后加入一種“2，6-二氨基嘌呤”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌細胞被摧毀了，正常細胞并無損傷。但令人失望的是，臨床試驗并不理想。一位17歲的女性白血病患者服用這種藥物后，病情雖有好轉(zhuǎn)，但幾年后卻因舊病復(fù)發(fā)，繼續(xù)藥物治療無效而死亡。

埃利昂并不氣餒。她繼續(xù)對100多種嘌呤衍生物進行篩選，終于在1953年找到了“6-巰基嘌呤”，它不僅可使10%～40%的急性白血病患者的癥狀完全緩解，而且對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎也有顯著療效。“6-巰基嘌呤”是世界上公認的第一個惡性腫瘤化療藥物。1988年，時年83歲的希欽斯和70歲的埃利昂由于在“抗代謝”藥物指導(dǎo)思想下開拓性的成功實踐，而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

然而，科學(xué)家們并沒有停止繼續(xù)前進的腳步……

（未完待續(xù)）