再生絲素蛋白水凝膠的性質(zhì)及應(yīng)用

周　燕，吳惠英

(蘇州經(jīng)貿(mào)職業(yè)技術(shù)學院 紡織服裝與藝術(shù)傳媒學院，江蘇 蘇州215009)

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再生絲素蛋白水凝膠的性質(zhì)及應(yīng)用

周燕，吳惠英

(蘇州經(jīng)貿(mào)職業(yè)技術(shù)學院 紡織服裝與藝術(shù)傳媒學院，江蘇 蘇州215009)

摘要:研究水凝膠的結(jié)構(gòu)、特性及分類，并闡述再生絲素蛋白水凝膠的凝膠機理、改性方法及應(yīng)用現(xiàn)狀，為再生絲素蛋白水凝膠的性能研究及應(yīng)用提供一定的參考價值。研究結(jié)果表明，再生絲素材料因其良好的可降解性、生物相容性、易加工等性質(zhì)備受關(guān)注，絲素水凝膠是再生絲素材料重要表現(xiàn)形態(tài)之一，目前被廣泛應(yīng)用于生長因子、藥物的緩釋載體及作為細胞培養(yǎng)支架。

關(guān)鍵詞:水凝膠；絲素蛋白；機理；現(xiàn)狀

蠶絲纖維是一種天然蛋白質(zhì)纖維，隨著人們對其氨基酸組分及結(jié)晶結(jié)構(gòu)等理化性能研究的不斷深入[1]，國內(nèi)外對蠶絲纖維的應(yīng)用正在從傳統(tǒng)紡織領(lǐng)域向生物醫(yī)藥領(lǐng)域拓展[2]。蠶絲具有優(yōu)異的力學性能、生物相容性、可控的生物降解性、易加工性等特點，已經(jīng)逐漸在生物領(lǐng)域呈現(xiàn)出明顯性能優(yōu)勢繼而受到日益關(guān)注。目前已被再生加工成微球、多孔膜、再生長絲、納米纖維、水凝膠等多種形式[3]，其中水凝膠是再生絲素蛋白材料的一種重要形式，它因具有特殊的三維交聯(lián)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出了優(yōu)異的可透性，將其用于藥物緩釋載體、填充材料、細胞培養(yǎng)支架及組織工程支架等方面而成為近期研究熱點[4]。

1　水凝膠的結(jié)構(gòu)和特性

1.1水凝膠的結(jié)構(gòu)

凝膠是一種介于固體和液體間的形態(tài)，根據(jù)分散質(zhì)點的性質(zhì)及形成凝膠結(jié)構(gòu)時質(zhì)點間連接的特點，凝膠可分為彈性凝膠和非彈性凝膠。水凝膠是一種由高分子化合物溶液形成的彈性凝膠，它以水為分散介質(zhì)，能夠吸收并保有大量水分且具有交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由親水性的高分子化合物通過離子鍵、共價鍵、氫鍵等交聯(lián)而成，并具有高分子電解質(zhì)特性和三維結(jié)構(gòu)[5-6]。在水凝膠結(jié)構(gòu)中包含疏水殘基和親水殘基，其中的親水殘基與水分子結(jié)合而將水分子連接在網(wǎng)狀內(nèi)部，而疏水殘基遇水膨脹保持一定的形狀，水凝膠中富含的水分可使溶于其中的物質(zhì)及低相對分子質(zhì)量物質(zhì)從其間滲透擴散[7]。

1.2水凝膠的特性

水凝膠的獨特結(jié)構(gòu)決定了它具有許多優(yōu)異的特性，在組織工程修復(fù)領(lǐng)域已經(jīng)成為一種理想的支架材料[8-10]，在具有穩(wěn)定形狀的同時還可以保持水凝膠內(nèi)的溶劑(水)、溶質(zhì)可擴散和透過的特性，具體體現(xiàn)在：1)在溶液狀態(tài)下細胞或者藥物能夠均勻分散或溶解于高分子材料中；2)豐富的水環(huán)境能夠保護細胞和小分子藥物；3)便于細胞黏附增殖；4)一些水凝膠可實現(xiàn)原位注射；5)形狀穩(wěn)定，制備工藝簡單易操作[11]。

1.3水凝膠的分類

1.3.1原料差異

依據(jù)所用原料來源的不同，可分為天然水凝膠、半天然水凝膠及合成水凝膠。由生物體直接制備的凝膠如絲素凝膠、殼聚糖凝膠為天然水凝膠；由合成高分子和天然原料以共混的方式或化學交聯(lián)的方式形成的是半天然水凝膠；由人工合成交聯(lián)高分子的同時吸水或先合成再吸水形成的是合成水凝膠。

1.3.2外界刺激差異

依據(jù)水凝膠對外界刺激的響應(yīng)可分為傳統(tǒng)型和智能型兩類。智能型水凝膠是對溫度、pH值、光、電、磁場等外界條件可感知、響應(yīng)的一類水凝膠。制備智能水凝膠的原料是單體、聚合物或者是兩者的混合物，制備的主要方法有單體的交聯(lián)聚合、接枝共聚、聚合物的轉(zhuǎn)變等[16]，對外界變化能自動感知，具備傳統(tǒng)水凝膠所缺少的智能響應(yīng)的特點，在工業(yè)、制藥等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

1.3.3鍵合作用差異

依據(jù)網(wǎng)絡(luò)鍵合作用的不同，水凝膠分為物理、化學凝膠，不論是采用物理交聯(lián)還是化學交聯(lián)的方式都可以改善凝膠的結(jié)構(gòu)性能。物理凝膠是由單種或多種高分子通過靜電力作用、疏水作用、氫鍵作用形成的連續(xù)又相對雜亂無規(guī)的三維網(wǎng)絡(luò)。該方式不需外加交聯(lián)劑，將藥物在相應(yīng)部位供給完成相轉(zhuǎn)變形成原位凝膠，可通過注射的方式將具有流動性的生物材料植入缺損部位，這種方式可以實現(xiàn)不規(guī)則結(jié)構(gòu)的填充[12]，在生物醫(yī)學領(lǐng)域受到極大的關(guān)注[13]。

化學凝膠是采用自由基聚合法、高分子功能基間反應(yīng)法及酶催化交聯(lián)法[14]等方式形成的凝膠。在化學凝膠過程中會加入交聯(lián)劑，而交聯(lián)劑中的部分化合物表現(xiàn)出一定的毒性，使凝膠內(nèi)的自身物質(zhì)受到破壞，因此在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用受限[15]。

1.3.4形狀及尺寸差異

依據(jù)形狀水凝膠可分為柱、多孔支架、纖維、膜、球等，微球的大小又可分為微米級和納米級；根據(jù)凝膠的尺寸可分為微凝膠和宏觀凝膠。

2　再生絲素蛋白水凝膠的凝膠機理

2.1絲素蛋白的性質(zhì)

絲素是天然蠶絲中的主要組成部分，以反平行β折疊構(gòu)象為基礎(chǔ)，形成直徑約10 nm的微纖維，進而在不同層級上繼續(xù)堆積，絲素分子鏈由三個亞單元重鏈(H鏈)、輕鏈(L鏈)和糖蛋白(P25蛋白)組成，H鏈、L鏈和P25三者的比例是6:6:1[17]，含有—OH、—COOH、—NH2、—CONH等極性基團，有很強的親水性。絲素的二級結(jié)構(gòu)主要分為無規(guī)線團、α螺旋和β折疊結(jié)構(gòu)，絲素的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)分為非結(jié)晶區(qū)和結(jié)晶區(qū)，兩者交替分布。沿纖維軸方向高度取向的結(jié)晶部分使蠶絲具有很高的強度，非結(jié)晶區(qū)部分在受到應(yīng)力作用時會吸收大部分能量使蠶絲具有很高的韌性。蠶絲內(nèi)部包含有不同微納級的基原纖、微原纖、原纖、巨原纖和單絲纖維。由于絲素蛋白來源廣、易加工，具有較好的生物相容性、降解性、可塑性、機械性和理化性質(zhì)，在再生醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用受到青睞，現(xiàn)被廣泛用于組織工程材料、藥物緩釋載體和酶固定化材料等生物醫(yī)用領(lǐng)域[18]。

2.2再生絲素蛋白水凝膠的凝膠機理

絲素蛋白是一種天然的高分子材料，再生絲素蛋白溶液因親疏水性作用、氫鍵作用及靜電作用等多種因素[19-20]在一定條件下凝膠化，絲素蛋白分子結(jié)構(gòu)由無定形結(jié)構(gòu)向β折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變[21-22]。蠶絲溶解后獲得的再生絲素溶液是一種膠體分散體系，在一定程度上表現(xiàn)為動力學穩(wěn)定和熱力學不穩(wěn)定[23]。從動力學角度，溶液中的小顆粒作劇烈的布朗運動，在中性條件下溶液中帶負電的絲素分子顆粒間存在靜電斥力，阻礙了顆粒輕易地發(fā)生凝聚而形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這種熱力學上的穩(wěn)定狀態(tài)最終會通過疏水、氫鍵、靜電等非共價鍵作用而破壞[24]，隨時間絲素納米顆粒間逐漸相互凝聚[25-26]，導(dǎo)致絲素分子顆粒逐漸變大(增至微米級)，終形成一種相對穩(wěn)定的三維凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

3　再生絲素蛋白水凝膠的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用

再生絲素水凝膠具有穩(wěn)定的形狀，同時還具有保持水凝膠內(nèi)的溶劑(水)、溶質(zhì)可擴散和透過性，以及無毒、無刺激性、良好的生物相容性。根據(jù)水凝膠內(nèi)絲素的β折疊含量的不同可控制其降解速率[27]，是一種在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有很大應(yīng)用潛能的生物材料[28-29]。

3.1再生絲素蛋白凝膠化的影響因素

絲素的凝膠化過程受到諸多因素的影響，如絲素濃度、凝膠溫度、pH值[23]、外力(超聲波[30-31]等)、剪切作用[31-32]和表面活性劑[32-33]等，因此可以對絲素水凝膠的應(yīng)用過程加以干涉，以獲得不同性質(zhì)的絲素蛋白水凝膠。

3.1.1冷凍干燥

冷凍干燥過程會對絲素分子產(chǎn)生類似的剪切力作用，由于水結(jié)成冰，降低了水分子與絲素分子形成氫鍵的可能性，表現(xiàn)為絲素分子鏈內(nèi)β折疊結(jié)構(gòu)增加、分子鏈間β折疊結(jié)構(gòu)減少[34]。相同濃度的絲素溶液經(jīng)冷凍干燥后，孔洞的尺寸會隨溫度增加而變小，但形狀不變；相同溫度下孔洞尺寸會隨絲素溶液濃度的升高而變小，形狀也發(fā)生變化[35]。

Guziewicz等[36]發(fā)現(xiàn)冷凍干燥的絲素凝膠可以緩慢釋放出單克隆抗體并保持生物活性，證明絲素凝膠可作為小分子藥物、生長因子的緩釋載體。

3.1.2溶液濃度、溫度及pH值

Matsumoto等[22]分析了凝膠過程中絲素溶液濃度、溫度及pH值等因素的影響，結(jié)果表明，絲素凝膠的形成伴隨著絲素中β折疊結(jié)構(gòu)含量的增加，凝膠時間受溶液濃度和凝膠溫度的影響明顯，以及絲素分子側(cè)鏈中酸性基團控制凝膠速率。Nagarkar等[37]分析了再生絲素水溶液溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變機理，結(jié)果表明，在較低pH條件下，由于再生絲素水溶液極不穩(wěn)定，絲素溶液會轉(zhuǎn)變成弱凝膠，隨著凝膠時間的延長，形成穩(wěn)定的凝膠體系。Numata等[38]分析了不同濃度的絲素溶液在乙醇誘導(dǎo)的外界條件下形成凝膠，該水凝膠材料為β折疊結(jié)構(gòu)的絲素納米纖維網(wǎng)，且水凝膠中的結(jié)合水有利于細胞的黏附。

3.1.3超聲波誘導(dǎo)

Yuce等[31]采用超聲波誘導(dǎo)絲素蛋白溶液快速形成水凝膠。超聲波的方向性好、穿透能力強，可以加快絲素蛋白分子間的物理交聯(lián)，促使絲素溶液由無定形結(jié)構(gòu)向β折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，從而形成結(jié)構(gòu)和性能較好的水凝膠。此外，通過調(diào)節(jié)超聲波的使用參數(shù)，如輸出功率、作用時間，凝膠過程中的溫度和絲素溶液的濃度等因素，可以控制絲素溶液在不同時間內(nèi)完成凝膠的過程。Wang等[32]在超聲波作用下，將再生絲素溶液與人骨髓間充質(zhì)干細胞充分混合后可快速凝膠，細胞在絲素水凝膠中可正常黏附并呈現(xiàn)出增殖的趨勢。Hu等[33]在超聲波作用下，調(diào)節(jié)絲素溶液和透明質(zhì)酸共混快速制備水凝膠。因此，超聲誘導(dǎo)是絲素快速凝膠并實現(xiàn)細胞封裝和共混的一種有效途徑。

3.2再生絲素蛋白水凝膠的改性方法

3.2.1共混

Huang等[39]制備了絲素蛋白/氧化石墨烯凝膠膜材料，該膜材料具有層狀結(jié)構(gòu)，當膜材料中石墨烯含量高達85%時，材料力學性能表現(xiàn)出高的斷裂強度和初始模量，分別達到(221±16)MPa和(17.2±1.9)MPa。Yoo等[40]和Kang等[41]分別研究了絲素蛋白/泊洛沙姆半穿插網(wǎng)絡(luò)凝膠，該凝膠材料的力學性能隨泊洛沙姆含量的增加而增強。此外，還可以將絲素與聚乙烯醇[42]、聚氨酯[43]、聚丙烯酰胺[44]等聚合物共混制備混合凝膠，從而改善絲素水凝膠的力學性能，但混合凝膠的生物降解性能和生物相容性能隨之受到部分影響。

3.2.2化學交聯(lián)

Min等[45]在不同溫度下通過添加環(huán)氧化合物PGDE(polyethylene glycol diglycidyl ether)與絲素蛋白制得多孔狀絲素凝膠和化學交聯(lián)絲素凝膠。Tian等[46]討論了由環(huán)氧化合物PGDE制備的絲素水凝膠在生物醫(yī)用應(yīng)用的可行性及細胞毒性。Ming等[47]研究了再生絲素的二級結(jié)構(gòu)(silk I結(jié)構(gòu))及纖維化水凝膠的制備方式，同時引入海藻酸鈉，制備絲素/海藻酸鈉纖維水凝膠，研究纖維凝膠的制備條件及理化性能，在此基礎(chǔ)上，采用仿生礦化原理，探討纖維凝膠體系對羥基磷灰石晶體生長形貌的調(diào)控；通過體外細胞培養(yǎng)實驗，研究骨髓間充質(zhì)干細胞在纖維凝膠材料上的生長情況。

3.3再生絲素蛋白水凝膠在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用

3.3.1藥物緩釋

Zhong等[48]研究了聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)三嵌段共聚物與絲素溶液共混制備凝膠用于藥物緩釋，還可加入兩親性多肽等聚合物改善絲素水凝膠材料的力學性能。Deng等[49]研究了不同種類表面活性劑及三種不同相對分子質(zhì)量的非離子表面活性劑對絲素凝膠的形成、結(jié)構(gòu)及性能的影響，討論不同相對分子質(zhì)量的表面活性劑泊洛沙姆[50]與絲素共混形成凝膠用于藥物緩釋載體的可行性。Fang等[51]通過制備不同絲素濃度和相對分子質(zhì)量的水凝膠，并以此包裹鹽酸丁丙諾啡，結(jié)果表明相對高分子質(zhì)量絲素制備的水凝膠，具有良好的緩釋效果，可以通過調(diào)節(jié)相對高分子質(zhì)量絲素的濃度實現(xiàn)對藥物釋放速率的控制。李青等[52]對比觀察了絲素、絲素/海藻酸鈉、絲素/海藻酸鈉/豬心肌細胞不同組分的凝膠材料用于釋藥水凝膠的控釋效果，結(jié)果表明，三組分材料作為藥物緩釋材料可以有效縮短凝膠化時間。

3.3.2骨組織修復(fù)

Numata等[53]將人骨髓間充質(zhì)干細胞(hMSCs)接種到混有培養(yǎng)基的絲素水凝膠材料上，隨著絲素濃度的增加，hMSCs細胞可以在絲素水凝膠上較好地生長。Hu等[54]采用共混方式制備可注射型絲素蛋白/聚氨酯水凝膠，將兔骨髓間充質(zhì)干細胞接種到水凝膠上連細胞，可以很好地黏附在材料表面。Motta等[55]研究表明成骨細胞在絲素水凝膠上有著很好的黏附性和生物相容性，通過添加30%甘油的絲素水凝膠能夠促進細胞的增殖。張曉燕等[56]研究了絲素蛋白水凝膠支架用于修復(fù)缺損關(guān)節(jié)軟骨。

Ming等[57]闡明了絲素基纖維水凝膠的制備方法及形成機理，發(fā)現(xiàn)纖維凝膠體系能夠調(diào)控棒狀羥基磷灰石晶體的生長，為制備骨組織修復(fù)材料提供了實驗依據(jù)。Fini等[58]討論了絲素蛋白水凝膠在骨質(zhì)缺損方面的治療可能性，研究了絲素蛋白水凝膠修復(fù)有限網(wǎng)狀極限缺損的情況，結(jié)果表明，絲素水凝膠在體內(nèi)缺損修復(fù)能力與體外細胞生長能力都較好，利于礦物質(zhì)沉積和成骨形成。

4　結(jié)　語

絲素蛋白以水凝膠形式具有較為廣泛的應(yīng)用前景，原料來源豐富且可再生，并可以實現(xiàn)原位注射，在藥物的緩釋、控釋、生長因子的緩釋載體，骨填充基材及細胞支架方面的應(yīng)用具有明顯的優(yōu)勢，對再生絲素蛋白的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)應(yīng)用具有重要的應(yīng)用價值。

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DOI:10.3969/j.issn.1001-7003.2016.04.006

收稿日期:2015-10-13; 修回日期:2016-03-16

基金項目:國家繭絲綢發(fā)展專項資金資助項目(國繭協(xié)辦〔2015〕32號)；江蘇省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃項目(BK20141207)；蘇州市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃項目(SYG201431)；中國紡織工業(yè)聯(lián)合會科技指導(dǎo)性項目(2015009)；蘇州經(jīng)貿(mào)職業(yè)技術(shù)學院自然基金項目(KY-ZR1401)

作者簡介:周燕(1974—)，女，教授，主要從事紡織新材料、生態(tài)紡織材料、新型纖維改性技術(shù)。

中圖分類號:TS102.512

文獻標志碼:A

文章編號:1001-7003(2016)04-0029-06引用頁碼:041106

Property and application of regenerated silk fibroin hydrogels

ZHOU Yan, WU Huiying

(College of Textile & Clothing and Media Arts, Suzhou Vocational and Technical Institute of Trade & Commerce, Suzhou 215009, China)

Abstract:This paper studied the structure, characteristics and category of hydrogels.It also explained the gel mechanism, modification method and current applications of regenerated silk firoin hydrogels, offering references for the study of properties and applications of regenerated silk fibroin hydrogels.The studies show that regenerated silk fibroin has received great attentions for its good biodegradability, biocompatibility and easy processing; fibroin hydrogel is one of the most important forms of regenerated silk fibroin materials and has been widely used in growth factor, controlled release carrier of drugs and scaffolds of cell culture.

Key words:hydrogels; silk fibroin; mechanization; present situation