血管內(nèi)治療
——急性缺血性腦卒中治療的新時(shí)代

柳 青，胡風(fēng)云

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030009；2.山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030012)

血管內(nèi)治療
——急性缺血性腦卒中治療的新時(shí)代

柳 青1，胡風(fēng)云2*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030009；2.山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030012)

缺血性腦卒中是臨床常見疾病，具有高死亡率，高致殘率，高醫(yī)療費(fèi)用的特點(diǎn)。1996年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了3 h時(shí)間窗內(nèi)重組組織型纖維蛋白酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中。然而，對(duì)于大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓治療有較低的血管再通率，和較差的臨床預(yù)后。近年來，血管內(nèi)治療技術(shù)有了迅猛發(fā)展，特別是2015年5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，顯示急性缺血性腦卒中患者急性期血管內(nèi)治療(特別是機(jī)械取栓治療)聯(lián)合靜脈溶栓治療，可以使患者獲益，開啟了急性缺血性腦卒中治療的新時(shí)代。

急性缺血性腦卒中；血管內(nèi)治療；機(jī)械取栓；動(dòng)脈溶栓

腦卒中位居世界死亡率第2位。在中國(guó)，腦卒中已成為造成患者死亡和殘疾的第1位的原因[1]。每年中國(guó)新發(fā)卒中患者250萬[2]。在美國(guó)，每年新發(fā)卒中患者有70萬[2]。1996年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了3 h時(shí)間窗內(nèi)重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(recombinant，tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療急性缺血性卒中，然而，雖然rt-PA應(yīng)用日漸廣泛，人們逐漸發(fā)現(xiàn)對(duì)于大動(dòng)脈閉塞的卒中患者，rt-PA靜脈溶栓治療再通率低，效果不佳。近年來，血管內(nèi)治療技術(shù)有了迅猛發(fā)展，開啟了急性缺血性腦卒中治療的新時(shí)代。

1 靜脈溶栓的標(biāo)準(zhǔn)治療及局限性

早在1990年，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)發(fā)起了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究。此研究共納入了發(fā)病在3 h時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者共624例，隨機(jī)分為rt-PA靜脈溶栓組和安慰劑組。靜脈溶栓組相比較安慰劑有更好的臨床預(yù)后，其主要終點(diǎn)——3個(gè)月后改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)0～2分的發(fā)生率rt-PA靜脈溶栓組顯著高于安慰劑組(42.6% vs 26.6%，P<0. 01)。雖然rt-PA靜脈溶栓組相比較安慰劑組增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)(6.4% vs 0.6%，P<0. 01)，但其獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)[4]。1996年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了3h時(shí)間窗內(nèi)rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性卒中。隨后在2007年新的一項(xiàng)研究——?dú)W洲阿替普酶急性卒中溶栓安全應(yīng)用的監(jiān)測(cè)研究(The European Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST)證實(shí)了rt-PA靜脈溶栓的安全性與有效性[5]。2008年歐洲急性卒中協(xié)作研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS-Ⅲ)研究結(jié)果證明擴(kuò)展的時(shí)間窗內(nèi)rt-PA靜脈溶栓仍可獲益[6]。雖然3～4.5 h擴(kuò)展的時(shí)間窗仍未被FDA批準(zhǔn)[7]，但目前得到美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(American Heart Association /American Stroke Association, AHA/ASA)的贊同，在發(fā)病4.5 h內(nèi)，rt-PA靜脈溶栓已成為急性缺血性腦卒中患者的標(biāo)準(zhǔn)治療措施[8]。

盡管目前rt-PA靜脈溶栓在臨床應(yīng)用越來越廣泛，但是靜脈溶栓也有其局限性。靜脈溶栓的時(shí)間窗較窄，大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者難以在時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，從而應(yīng)用受到限制。另外靜脈溶栓的再通率較低，特別對(duì)于大動(dòng)脈閉塞的患者，通過靜脈溶栓后早期再通的幾率只有8%～12%[9]。于是研究者們開始尋求更多的措施，來提高血管再通率，從而提高臨床預(yù)后。

2 動(dòng)脈溶栓治療

早在1988年，就有動(dòng)脈灌注溶栓藥物來治療急性動(dòng)脈閉賽的急性缺血性腦卒中患者的報(bào)道[10，11]。在1998年發(fā)表的動(dòng)脈內(nèi)治療急性腦栓塞溶栓試驗(yàn)(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROACT)共納入發(fā)病時(shí)間窗在6 h的大腦中動(dòng)脈閉賽的急性缺血性腦卒中患者46例[12]，其中尿激酶原動(dòng)脈溶栓組26例，安慰劑組20例。結(jié)果顯示尿激酶原動(dòng)脈溶栓組血管再通率高于安慰劑組(57.5% vs. 14.3%，P=0.02)，但癥狀性顱內(nèi)出血也更常見(15.4% vs 7.1%，P=0.64)，初步顯示了動(dòng)脈溶栓有可能提高血管再通率，改善患者預(yù)后。隨后在1999年發(fā)表了進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果(Prolyse in Acute Cerebral?Thromboembolism Ⅱ，PROA CT-Ⅱ)[13]。該試驗(yàn)共納入發(fā)病時(shí)間窗在6 h內(nèi)并且有血管造影證實(shí)了有大腦中動(dòng)脈閉塞的急性缺血性腦卒中患者共180名，比較重組尿激酶原動(dòng)脈溶栓聯(lián)合靜脈注射肝素(試驗(yàn)組)與單純肝素靜脈注射(對(duì)照組)的安全及有效性。試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)于此試驗(yàn)的主要終點(diǎn)90 d MRS 0～2分的發(fā)生率，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(39.7% vs 25.4%，P=0 .04)，但是癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)組較對(duì)照組也有明顯升高(10.2% vs 1.9%，P=0 .06)。盡管證據(jù)顯示重組尿激酶原動(dòng)脈溶栓可以獲益，但獲益部分被增加的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消。后在2007年公布了大腦中動(dòng)脈栓塞局部纖溶干預(yù)試驗(yàn)(Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial，MELT)[14]。其結(jié)果顯示主要終點(diǎn)-90 dMRS 0～2分的發(fā)生率，尿激酶動(dòng)脈溶栓組較對(duì)照組有升高(49.1% vs 38.6%)，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異水平(P=0.345)。迄今為止，PROA CT-Ⅱ試驗(yàn)是唯一一個(gè)能夠證實(shí)動(dòng)脈溶栓臨床獲益有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。其他的試驗(yàn)都說明了動(dòng)脈溶栓有獲益的趨勢(shì)，但都沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。Meng Lee等[15]對(duì)有關(guān)動(dòng)脈溶栓的5項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，提示動(dòng)脈溶栓可以改善臨床預(yù)后，減少神經(jīng)功能缺損，提高再通率，AHA/ASA急性缺血性腦卒中的早期治療指南(2013)[16]推薦發(fā)病6 h以內(nèi)的不適合靜脈溶栓的大腦中動(dòng)脈大面積AIS患者進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)溶栓可能有益(Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。但動(dòng)脈溶栓患者的選擇，動(dòng)脈溶栓時(shí)間窗的界定，動(dòng)脈溶栓藥物等一系列問題和動(dòng)脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性還需樣本量更多的試驗(yàn)進(jìn)一步闡明。

3 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療

靜脈溶栓的優(yōu)勢(shì)在于簡(jiǎn)便、快速，但血管再通率較低。動(dòng)脈溶栓血管再通率高，但操作復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，容易造成血管再通的延遲。研究者們開始討論動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療，是否能夠各取所長(zhǎng)各避其短從而取得更好的療效。

1999年首先發(fā)表了卒中急診管理(Emergency Management of Stroke，EMS)試驗(yàn)[17]。此試驗(yàn)共納入35例急性缺血性腦卒中患者，比較靜脈小劑量rt-PA溶栓聯(lián)合動(dòng)脈溶栓和直接給予rt-PA動(dòng)脈溶栓的療效，結(jié)果顯示相比較單純動(dòng)脈溶栓，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓有更好的血管再通率，但最終的臨床預(yù)后兩組無明顯差別。隨后在2004年發(fā)表了卒中介入治療(Interventional Management Study Ⅰ，IM S-Ⅰ)試驗(yàn)結(jié)果[18]。此研究共納入發(fā)病時(shí)間窗在3 h內(nèi)，年齡在18～80歲，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分大于10分的80名急性缺血性腦卒中患者，先給予靜脈小劑量rt-PA溶栓(0.6 mg/kg)，后給予rt-PA動(dòng)脈溶栓(22 mg)，對(duì)照組設(shè)定為NINDS研究中的靜脈溶栓組和安慰劑組的歷史對(duì)照。試驗(yàn)結(jié)果表明，好的臨床終點(diǎn)，包括90 d MRS 0～2分的發(fā)生率，90 dMRS 0～1分的發(fā)生率，試驗(yàn)組均好于NINDS研究中的安慰劑對(duì)照(30% vs 18%, 43% vs 28%)，但和靜脈溶栓組相比較，無明顯差異。在2007年又發(fā)表了IM S-Ⅱ研究結(jié)果[19]，進(jìn)一步評(píng)價(jià)動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療的有效性和安全性。結(jié)果也與IM S-Ⅰ研究類似。

以上多個(gè)研究表明了動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療相比較安慰劑組可以改善臨床預(yù)后。但與單獨(dú)靜脈溶栓或單獨(dú)動(dòng)脈溶栓相比較，臨床預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓沒有體現(xiàn)明顯的優(yōu)勢(shì)，特別是與單獨(dú)靜脈溶栓相比較。

4 非支架機(jī)械取栓治療

隨著介入技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，逐漸出現(xiàn)機(jī)械取栓治療。在美國(guó)，目前有3類機(jī)械取栓裝置[20]，分別是a)第一代取栓裝置-螺旋線圈取栓裝置，以Merci取栓器為代表。b)第二代取栓裝置-吸引取栓裝置，以Penumbra系統(tǒng)為代表。c)新一代取栓裝置-支架取栓裝置，以Solitaire支架，Trevo取栓器為代表。

自第一二代取栓裝置問世，研究者做個(gè)很多相應(yīng)的研究，相對(duì)于安慰劑組，顯示有較好的血管再通率，有較好的臨床預(yù)后[21-25]。然而，2013年3項(xiàng)大型研究結(jié)果相繼發(fā)表，包括卒中血管內(nèi)治療Ⅲ期試驗(yàn)( Interventional Management of Stroke，IMSⅢ)，SYNTHESIS Expansion試驗(yàn)，MR RESCUE研究，比較血管內(nèi)治療，包括機(jī)械取栓和動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效，令人遺憾的是均得到了陰性結(jié)果[26-28]。

3項(xiàng)大型試驗(yàn)均沒有顯示血管內(nèi)治療的優(yōu)越性，使血管內(nèi)治療發(fā)展經(jīng)歷了曲折。然而回首這3項(xiàng)試驗(yàn)，看到這3項(xiàng)試驗(yàn)的存在諸多缺陷，也給血管內(nèi)治療帶來了光明。首先，這3項(xiàng)試驗(yàn)中，患者多數(shù)接受了動(dòng)脈溶栓治療，或主要都是應(yīng)用了Merci取栓裝置或Penumbra系統(tǒng)，而支架取栓裝置這新一代取栓裝置應(yīng)用嚴(yán)重不足。綜合這3項(xiàng)試驗(yàn)，接受多種方式的血管內(nèi)治療有579例患者，其中只有28名患者接受了支架取栓裝置，僅占5%。其次，在患者的選擇上不嚴(yán)格，未能明確嚴(yán)格限定只納入大動(dòng)脈閉塞的患者，從而使的許多無動(dòng)脈閉塞的患者納入研究，未經(jīng)過血管內(nèi)治療，卻包含在統(tǒng)計(jì)分析的人群中，從而影響結(jié)果分析。如IMS III和SYNTHESIS Expansion試驗(yàn)在納入患者時(shí)沒有提前以影像篩選出大動(dòng)脈閉塞的患者，模糊了血管內(nèi)治療的收益人群。再者血管再通的時(shí)間較晚。即使有很高的再通率，但血管再通的時(shí)間晚，缺血半暗帶已進(jìn)展成為梗死核心，患者也不能得到更好的臨床預(yù)后。如IMSIII試驗(yàn)從發(fā)病到血管再通的平均時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5.4 h[29]。支架取栓裝置的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)就是相較于第一二代取栓裝置，可以減少再通時(shí)間。盡管這3個(gè)試驗(yàn)沒有顯示血管內(nèi)治療的優(yōu)越性，但由于其存在著試驗(yàn)設(shè)計(jì)及取栓設(shè)備陳舊等諸多問題，也給血管內(nèi)治療帶來了光明，期待設(shè)計(jì)更嚴(yán)密，設(shè)備更先進(jìn)的臨床試驗(yàn)的問世。

5 急性缺血性腦卒中的支架機(jī)械取栓治療：新證據(jù)，新時(shí)代，新問題，新挑戰(zhàn)

2015年有幾項(xiàng)大型的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果相繼發(fā)表。首先荷蘭研究者發(fā)表了血管內(nèi)治療A IS的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MRCLEAN)[30]。在MR CLEAN試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表之后，隨后又相繼發(fā)表了EXTEND-IA試驗(yàn)[31]，ESCAPE試驗(yàn)[32]，SWIFT PRIME試驗(yàn)[33]和REVASCAT試驗(yàn)[34]結(jié)果，并在會(huì)議上公布了THER-APY試驗(yàn)和THRACE試驗(yàn)結(jié)果[35]。這幾項(xiàng)試驗(yàn)中血管內(nèi)治療大多采用了新一代的支架取栓裝置，結(jié)果都顯示了血管內(nèi)治療可使患者獲益，都證實(shí)了機(jī)械取栓治療的有效性和安全性，這幾項(xiàng)試驗(yàn)都依托于有經(jīng)驗(yàn)的卒中介入中心，都納入合并有大動(dòng)脈的閉塞的急性腦卒中患者，總體有82%～100%的患者使用支架取栓裝置，在6h發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)實(shí)現(xiàn)血管再通。納入的患者也基本相似，中位NIHSS評(píng)分在17分(四分位數(shù)間距13～21)，中位ASPECTS評(píng)分在9分(四分位數(shù)間距6～10)，73%～100%的患者接受了靜脈溶栓治療，82%～96%的患者經(jīng)影像證實(shí)有頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段的閉塞。盡管血管再通的時(shí)間和程度不同，但均提示在臨床預(yù)后上血管內(nèi)治療比單純藥物治療更能獲得好的預(yù)后。同時(shí)這幾項(xiàng)研究顯示，相比較單純靜脈溶栓，血管內(nèi)治療不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

Elgendy IY等[37]對(duì)2015年公布的這7項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果合并IMS Ⅲ，MR RESCUE研究共9項(xiàng)研究作meta分析，這9項(xiàng)研究共納入患者2410名，共有7項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)用了支架取栓裝置。在IMSⅢ，MR RESCUE和MR CLEAN研究中，單獨(dú)或者聯(lián)合機(jī)械取栓應(yīng)用了動(dòng)脈溶栓治療。大多數(shù)病例都采用了靜脈溶栓治療。結(jié)果分析顯示：機(jī)械取栓組90天mRS評(píng)分0～2分率高于對(duì)照組(43.7% vs.30.9%；相對(duì)危險(xiǎn)度(RR): 1.45； 95%可信區(qū)間(95% CI): 1.22～1.72；P< 0.0001)。并且相對(duì)于對(duì)照組，機(jī)械取栓組有降低死亡率的趨勢(shì)(15.9% vs 17.9%；RR: 0.86； 95% CI: 0.72～1.02；P= 0.09)。顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)兩組相當(dāng)(5.1% vs 5.0%; RR:1.06; 95% CI: 0.73～1.55;P= 0.76)。從這9項(xiàng)試驗(yàn)的meta分析結(jié)果表明，機(jī)械取栓治療可提高血管再通率，改善患者臨床預(yù)后，不增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，并且有降低死亡率的趨勢(shì)。機(jī)械取栓新證據(jù)的不斷出現(xiàn)，開辟了急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的新時(shí)代。

與此同時(shí)，這幾項(xiàng)研究帶來了新問題[35]。首先，進(jìn)行血管內(nèi)治療之前如何進(jìn)行影像選擇；是否正?；蚋逜SPECTS評(píng)分的CT影像一定意味著小的梗死核心；是否需要選擇更精細(xì)，復(fù)雜的影像；如果選擇了精細(xì)、復(fù)雜的影像，是否會(huì)排除了一部分本應(yīng)獲益的患者？在進(jìn)行血管內(nèi)治療之前，是否都需要影像證實(shí)有大動(dòng)脈閉塞；其次，如何進(jìn)行患者的篩選；這幾項(xiàng)試驗(yàn)中，納入的患者不包括那些在發(fā)病6 h時(shí)間窗之外不能進(jìn)行靜脈溶栓或血管造影的患者，由于這些患者群體占急性缺血性腦卒中患者的大多數(shù)，需要更多的研究來證實(shí)這些患者進(jìn)行血管內(nèi)治療的有效性和安全性；再者，是否在進(jìn)行血管內(nèi)治療前必須給予靜脈溶栓治療。這幾項(xiàng)研究中，血管內(nèi)治療組和靜脈溶栓組的癥狀性顱內(nèi)出血率相差不多，在血管內(nèi)治療組顱內(nèi)出血的患者大部分術(shù)前都接受了靜脈溶栓治療，這就表明靜脈溶栓是癥狀性顱內(nèi)出血的主要原因。然而，術(shù)前靜脈溶栓可以部分溶解大動(dòng)脈閉塞的血栓，為血管內(nèi)治療提供便利。這幾項(xiàng)研究結(jié)果都支持在血管內(nèi)治療前給予靜脈溶栓治療，但是靜脈溶栓是否會(huì)延誤患者進(jìn)行血管內(nèi)治療，并導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)提高還需要進(jìn)一步探討。最后，這幾項(xiàng)研究納入的患者大多數(shù)NIHSS評(píng)分大于12，對(duì)于那些NIHSS評(píng)分小于12并合并大動(dòng)脈閉塞的患者，低的NIHSS評(píng)分預(yù)示著患者有好的側(cè)支循環(huán)。對(duì)于側(cè)支循環(huán)較好的患者，是否需要血管內(nèi)治療還需進(jìn)一步研究。這些問題，帶給新的挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步深入研究，改進(jìn)流程，提高技術(shù)，爭(zhēng)取讓更多的患者獲益。

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本文編輯：王知平

柳 青，男，神經(jīng)內(nèi)科研究生在讀

胡風(fēng)云，女，主任醫(yī)師，E-mail:fengyun71@163.com

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