細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性與宮頸癌易感性關(guān)系的研究進(jìn)展

梁寶權(quán)，金蘊(yùn)潔

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州 215000)

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細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性與宮頸癌易感性關(guān)系的研究進(jìn)展

梁寶權(quán)，金蘊(yùn)潔

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州 215000)

摘要：在宮頸癌的發(fā)生過程中，人乳頭瘤病毒感染宮頸是必要的條件。對(duì)腫瘤的易感性則影響最終的疾病結(jié)局。細(xì)胞色素P450(CYP450)是體內(nèi)重要的代謝酶，與許多前致癌物和致癌物的活化有關(guān)，是目前腫瘤研究的熱點(diǎn)之一?；蚨鄳B(tài)性是遺傳易感性的物質(zhì)基礎(chǔ)，深入研究CYP450在宮頸癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及遺傳多態(tài)性與腫瘤易感性的關(guān)系，使易感患者脫離不良環(huán)境因素，可將宮頸癌控制在預(yù)防階段。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；細(xì)胞色素P450；基因多態(tài)性

宮頸癌是全世界范圍內(nèi)女性第二常見的腫瘤，宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌發(fā)生的必要因素，但僅有一小部分HPV感染者最終發(fā)生宮頸癌，提示宿主的易感性也將影響HPV感染的結(jié)局[1~3]。細(xì)胞色素P450(CYP450)又稱混合功能氧化酶和單加氧酶，是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼同工酶。CYP450不僅可以催化眾多內(nèi)源性物質(zhì)(如脂肪酸、類固醇激素)和外源性物質(zhì)(如藥物、毒物、前致癌物、致畸物質(zhì))在體內(nèi)的Ⅰ相代謝反應(yīng)，而且與疾病、腫瘤易感性及機(jī)體耐藥性的產(chǎn)生有密切關(guān)系[4]。研究表明，CYP450基因多態(tài)性與宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等多種腫瘤的易感性密切相關(guān)[5,6]?，F(xiàn)將近年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于CYP450基因多態(tài)性與宮頸癌易感性關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1CYP450的結(jié)構(gòu)及作用

CYP450是廣泛在于動(dòng)物、植物和微生物等不同生物體內(nèi)的代謝酶系，其主要成分可在還原狀態(tài)下與CO結(jié)合并在450 mm有特殊吸收光譜而命名。該酶具有廣泛的底物特異性和多樣性，可催化體內(nèi)各種藥物?；瘜W(xué)毒物以及具有重要生理功能的內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。CYP450主要是以膜蛋白的形式存在于生物體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶，影響內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝[7]。目前，約有300余種同工酶cDNA被克隆和測(cè)序，并廣泛表達(dá)。CYP450由多個(gè)成分組成，包括CYP450蛋白、細(xì)胞色素b5、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5還原酶以及磷脂。其中CYP450蛋白是底物和分子氧結(jié)合的部位，決定底物和產(chǎn)物的特異性。后者成分主要參與催化反應(yīng)中的電子傳遞，磷脂則加速電子傳遞，提高CYP450的氧化作用。CYP450的三維結(jié)構(gòu)通常包括13個(gè)α螺旋和4個(gè)β折疊。根據(jù)氨基酸序列同源相似性的程度，CYP450分為多個(gè)基因家族和亞家族，包括CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。同一家族成員在蛋白序列上有40%同源性，亞家族至少有55%的同源性[8]。1993年Nelson等制定了根據(jù)P450基因超家族內(nèi)的進(jìn)化關(guān)系的統(tǒng)一命名法：凡P450基因表達(dá)P450酶系氨基酸同源性>40%的視為同一家族，以CYP后標(biāo)一阿拉拍數(shù)字表示，如CYP2。氨基酸同源性>55%者為同一亞族，在家族的表達(dá)后面加一大寫字母，如CYP2D。每一亞族中的單個(gè)P450酶，則是在表達(dá)式后再加上一個(gè)阿拉拍數(shù)字，如CYP2D6。P450酶系組成復(fù)雜，由基因多樣性控制，稱為P450基因超家族。目前已知至少有12個(gè)亞族。許多P450具有遺傳多態(tài)性，這是引起個(gè)體間及種族間對(duì)同底物代謝能力不同的原因之一。CYP450酶系統(tǒng)廣泛分布于動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)，是自然界中含量最豐富、分布最廣泛、底物譜最廣的Ⅰ相代謝酶系。在動(dòng)物體內(nèi)主要存在于肝臟、腸道中，多位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，便于催化多種內(nèi)、外源物質(zhì)的(包括大多數(shù)臨床藥物)代謝。人體內(nèi)CYP450主要存在于肝臟和小腸中，此外腎、腦、肺、皮膚、腎上腺、胃腸等臟器組織也有CYP450存在，不僅存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在線粒體或核膜內(nèi)均有CYP450的存在，腫瘤組織中亦有CYP450存在[9,10]。

2CYP450與腫瘤易感性

惡性腫瘤的發(fā)生是由多種因素共同作用的結(jié)果，不同個(gè)體在相同的致癌環(huán)境作用下并非都患腫瘤，這種差異性被稱為腫瘤易感性，不同人群對(duì)外源性致癌物代謝能力的差異性也造成了腫瘤易感性的不同。CPY450基因多態(tài)性的表象差異與基因缺失、單核苷酸多態(tài)性、基因重復(fù)等導(dǎo)致酶活性的個(gè)體差異，使得個(gè)體在腫瘤易感性的藥物毒性反應(yīng)上有不同的結(jié)局?，F(xiàn)已證實(shí)，CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19等基因存在多態(tài)性，并且特定代謝酶的表型在不同地區(qū)、不同種族、不同人群中分布不同[4]。其中CYP1A1基因多態(tài)性目前研究較多，CYP1A1的主要特征是能催化多環(huán)芳香烴類物質(zhì)活化，形成親電子的致癌分子[11]。目前研究發(fā)現(xiàn)的CYP1A1等位基因超過11個(gè)，因其催化多環(huán)芳香烴類，其基因多肽性與吸煙相關(guān)性腫瘤的關(guān)系受到高度重視。Shi等[12]對(duì)46篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群CYP1A1*2C多態(tài)性與肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。Shah等[13]報(bào)道了CYP1A1*2A與谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶基因(GSTM1基因)缺失存在協(xié)同作用，使患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高2~4倍。

3CYP450與宮頸癌

研究表明，CYP450與宮頸癌易感性具有相關(guān)性[14~16]。在宮頸癌中研究較多的是CYP450的亞型，即CYP1A1、CYP2E1。Goodman等[17]在研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A1-3801CC基因型個(gè)體較TT基因型個(gè)體患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)高(OR=3.4)，若同時(shí)具有CYP1A1-3801CC基因型和GSTM1空白基因型，患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=5.1)。說明CYP4501A1基因的純合子比雜合子可以顯著增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，CYP1A1的多態(tài)性是宮頸癌高危因素[18~20]。Yang等[21]通過CYP1A1和宮頸癌關(guān)鍵詞在國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫篩選相關(guān)文章并予以Meta分析，CYP1A1 Ile462 Val與宮頸癌高危因素有相關(guān)性，基于2 423例患者資料的分析得出CYP1A1的多態(tài)性可以增加宮頸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。更深入的研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A1基因MspI位點(diǎn)多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病易感性無關(guān)，CYP1A1基因Ile/Val多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病易感性有關(guān)[18]。目前掌握的CYP450基因多態(tài)性與宮頸癌易感性的具體機(jī)制還不清楚，更深入地研究每一個(gè)基因及相關(guān)表達(dá)是今后研制基因探針，進(jìn)行疾病易感性基因篩查的前提。

總之，深入研究CYP450在宮頸癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及遺傳多態(tài)性和腫瘤易感性之間的關(guān)系，使易感性患者脫離不良環(huán)境因素，可將宮頸癌控制在預(yù)防階段。

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(收稿日期：2015-09-28)

中圖分類號(hào)：R739.63

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)04-0098-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.038

通信作者：金蘊(yùn)潔(E-mail: JYJ0106@sina.com)

基金項(xiàng)目：蘇州市科教興衛(wèi)青年科技資助項(xiàng)目(SWKQ1024)。