尿路上皮癌組織中胸苷激酶1表達變化及意義

劉京生，劉桂華，孫東紅，杜昆，趙倩，于陽陽，崔幸琨，郝彤

(華北石油管理局總醫(yī)院，河北任丘062552)

?

尿路上皮癌組織中胸苷激酶1表達變化及意義

劉京生，劉桂華，孫東紅，杜昆，趙倩，于陽陽，崔幸琨，郝彤

(華北石油管理局總醫(yī)院，河北任丘062552)

摘要：目的探討胸苷激酶1(TK1)在尿路上皮癌診斷及預(yù)后評估中的作用。方法選取76例尿路上皮癌患者的腫瘤組織為觀察組，其中15例患者的正常膀胱組織為對照組。采用免疫組化SP法檢測兩組TK1蛋白表達情況，并分析TK1蛋白表達與尿路上皮癌病理分級、臨床分期及術(shù)后無瘤生存率的關(guān)系。結(jié)果觀察組TK1陽性表達率為68.4%(52/76)，對照組無表達；觀察組TK1陽性表達率高于對照組(P<0.05)。觀察組TK1蛋白表達與病理分級、臨床分期及術(shù)后無瘤生存率均有關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論尿路上皮癌組織TK1表達上調(diào)，其表達變化有助于判斷尿路上皮癌的病理分級、臨床分期和預(yù)后。

關(guān)鍵詞：尿路上皮癌；胸苷激酶1

尿路上皮癌是一種起源于尿路上皮的多起源性惡性腫瘤，包括腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌及尿道上皮癌。其在國內(nèi)男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中占首位，顯著特點為多發(fā)性，復(fù)發(fā)率高。尿路上皮癌主要采用影像學(xué)聯(lián)合病理學(xué)檢查的方法進行診斷，檢查過程比較繁瑣。由于臨床上缺乏特異性檢測指標，尿路上皮癌患者的早期確診率并不高[1，2]。臨床上迫切需要找到一種細胞增殖標志物用于輔助診斷尿路上皮癌和評估預(yù)后。胸苷激酶1(TK1)是一種與細胞增殖關(guān)系緊密的細胞質(zhì)激酶，血液中TK1水平可反映多種惡性腫瘤細胞的增殖程度[3]，但其在尿路上皮癌癌組織中表達的報道較少。2011年6月～2014年10月，我們觀察了76例尿路上皮癌患者癌組織中TK1表達變化，探討其與尿路上皮癌病理分級、臨床分期、預(yù)后的關(guān)系。

1資料與方法

1.1臨床資料研究對象為華北石油管理局總醫(yī)院2011年6月～2014年10月收治的76例尿路上皮癌患者，其中男42例、女34例，年齡27～79(58.6±6.9)歲。患者均行手術(shù)治療。其中48例膀胱癌患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，15例膀胱癌

患者行膀胱癌根治術(shù)；5例輸尿管癌患者行輸尿管部分切除術(shù)；8例腎盂癌患者行腎及輸尿管全切術(shù)。病理診斷為膀胱癌63例，輸尿管癌5例，腎盂癌8例。病理診斷腫瘤為浸潤性33例，非浸潤性43例；臨床分期Ta～T1期43例，T2～T4期33例；病理分級G1級10例，G2級40例，G3級26例。選取其中15例膀胱癌根治術(shù)后正常膀胱黏膜組織為對照組。

1.2TK1表達檢測及結(jié)果判定采用免疫組化SP法檢測兩組標本TK1表達，按試劑盒說明書操作。由專業(yè)的病理醫(yī)師在高倍鏡下觀察結(jié)果。TK1陽性表達于細胞質(zhì)中，為棕黃色顆粒狀物。每個標本在10個視野內(nèi)選取100個細胞觀察著色程度并計算陽性表達細胞數(shù)。著色程度評分：細胞未顯色計0分，黃色計1分，棕黃色計2分，棕褐色計3分。陽性細胞比例評分：<5%計0分，5%～<25%計1分，25%～<50%計2分，50%～<75%計3分，≥75%計4分。兩項評分的乘積0分為-，1～4分為+，5～8分為++，9～12分為+++。+、++、+++判為TK1陽性表達。分析TK1陽性表達與尿路上皮癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。兩組TK1陽性表達率比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法計算觀察組TK1陽性、TK1陰性表達者術(shù)后無瘤生存率(采用影像學(xué)初步判定，膀胱鏡或輸尿管鏡取病變活檢最終病理證實腫瘤復(fù)發(fā)的方法判定)，繪制生存率曲線，并用Log-rank方法進行檢驗。采用Spearman法分析觀察組TK1表達與臨床分期、病理分級、術(shù)后無瘤生存率的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

觀察組、對照組TK1陽性表達者分別為52、0例，觀察組TK1陽性表達率為68.4%，明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組臨床分期Ta～T1期、T2～T4者TK1陽性表達率分別為67.4%(29/43)、78.8%(26/33)，P<0.05；病理分級G1、G2、G3級者TK1陽性表達率分別為40%(4/10)、70%(28/40)、84.6%(22/26)，P<0.05；術(shù)后隨訪6～40個月。TK1陽性、陰性表達者術(shù)后無瘤生存率分別為24.1%、71.4%，P<0.05。

3討論

TK1是胸苷激酶在細胞質(zhì)內(nèi)存在的形式之一，其作為關(guān)鍵酶參與胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成過程，在細胞中DNA的合成以及細胞的增殖過程中起關(guān)鍵作用[4，5]。組織細胞出現(xiàn)大量迅速繁殖時，細胞中的DNA合成劇增，TK1也隨之明顯增加，G1期細胞開始出現(xiàn)分裂時TK1水平即隨之升高，在S期以及G2期其升高的趨勢不會停止，并達到最大值，這一過程與細胞內(nèi)DNA的合成情況一致[6]。研究證實，健康人體內(nèi)的TK1表達極少，只有細胞過度繁殖時TK1表達才會升高[7]。

本研究結(jié)果顯示，尿路上皮癌組織TK1陽性表達率高于癌旁正常組織，提示TK1在尿路上皮癌的診斷中有一定價值。研究發(fā)現(xiàn)，TK1在乳腺癌、消化系統(tǒng)癌、肺癌等多種惡性腫瘤組織中表達升高，可以作為惡性腫瘤篩查及診斷的標志物[9]。本研究結(jié)果顯示，TK1表達與尿路上皮癌的病理分級以及臨床分期有密切關(guān)系。國內(nèi)有研究顯示，TK1表達與乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌等惡性腫瘤的臨床分期相關(guān)[10~16]。本研究結(jié)果與其相符，提示TK1在尿路上皮癌臨床分期及病理分級判斷中有一定價值。本研究結(jié)果顯示，TK1陽性表達者術(shù)后無瘤生存率低于陰性表達者，提示TK1表達有助于判斷尿路上皮癌患者的預(yù)后。

總之，尿路上皮癌組織中TK1表達上調(diào)，檢測尿路上皮癌組織中TK1表達有助于判斷腫瘤病理分級、臨床分期和患者預(yù)后。但本研究納入的病例數(shù)較少，隨訪時間較短，還需要多中心、大樣本、長期隨訪資料加以證實。

參考文獻：

[1] 胡桂明，任景麗，王憲遠，等.熒光原位雜交技術(shù)在尿路上皮癌篩查中價值[J].中華實用診斷與治療雜志，2013,27(10):951-952

[2] 單正飛，鄭少斌，吳艽，等.熒光原位雜交技術(shù)在膀胱癌診斷中的應(yīng)用價值[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010,30(7):1597-1600

[3] 李蜀婧,吳剛,葉錦,等.血清胸苷激酶1在泌尿系統(tǒng)腫瘤早期篩查中的意義[J].免疫學(xué)雜志,2011,27(5):459-460.

[4] 韓亮,劉勇.血清胸苷激酶1表達水平在對惡性腫瘤患者診斷及療效評價中的臨床價值[J].實用癌癥雜志,2013,28(2):147-149.

[5] Xu Y, Shi QL, Ma H, et al. High thymidine kinase 1 (TK1)expression is a predictor of poor survival in patients with pT1of lung adenocarcinoma[J]. Tumour Biol, 2012,33(2):475-483.

[6] Prochazka V, Faber E, Raid AL, et al. High baseline serum thymidine kinase 1 level predicts unfavorable outcome in patients with follicular lymphoma[J]. Leuk Lymphoma, 2012,53(7):1306-1310.

[7] 李斌,曹劍霞,成紅霞.血清TKI合量在乳腺癌患者中的變化及臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志,2012,25(5):587-588.

[8] Wu BJ, Li WP, Qian C, et al. Increased serum levelof thymidine kinase 1 correlates with metastatic site in patients with malignant melanoma[J]. Tumour Biol, 2013,34(2):643-648.

[9] 孫啟強,蘭斌,陳彥超.Ki-67和TK1在胃癌組織中的表達[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2012,25(2):105-107.

[10] Xu Y, Shi QL, Ma HH, et al. High thymidine kinase 1 (TK1) expression is a predictor of poor survival inpatients with pT1 of lung adenocarcinoma[J]. Tumor Biol, 2012,33(2):475.

[11] 段倞彥,孫志剛,李先乘,等.腎透明細胞癌中microRNA21和PDCD4的表達和生物學(xué)意義[J].臨床軍醫(yī)雜志,2015,43(11):1143-1146.

[12] 付大鵬,李磊,韓大躍.DC-CIK聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胃癌的臨床觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志,2015,43(2):132-135.

[13] 張靜,王海屹,葉慧義,等.肝膽特異性對比劑Gd-EOB-DTPA對正常肝臟及其腫瘤ADC值的影響[J].武警醫(yī)學(xué),2013,24(8):699-702.

[14] 王超,姜行康,李慧,等.上尿路尿路上皮癌根治術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素分析[J].山東醫(yī)藥,2015,55(18):18-20.

[15] 張哲,劉國斌,孔垂?jié)?膀胱尿路上皮癌組織中CDC25B、14-3-3σ蛋白的表達變化及意義[J].山東醫(yī)藥, 2011,51(14):23-24.

[16] 董義臣.乳腺癌前哨淋巴結(jié)不同檢測方法效果研究[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014(3):8-10.

(收稿日期：2015-08-15)

中圖分類號：R737.1

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)04-0038-02

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.013