鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病研究進(jìn)展

鄒健，張藝，李曉苗(第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，西安710032)

?

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病研究進(jìn)展

鄒健，張藝，李曉苗(第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，西安710032)

摘要：糖尿病發(fā)病率逐年升高，在發(fā)展中國(guó)家尤為明顯。傳統(tǒng)的口服降糖藥物(如格列本脲)可引起體質(zhì)量升高、低血糖等不良反應(yīng)，患者依從性較低；而且隨著患者胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性下降，其降血糖效果也隨之下降。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑通過抑制表達(dá)于腎小球近曲小管的SGLT2，抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，減少腎臟的葡萄糖重吸收，從而降低血糖水平，對(duì)減輕體質(zhì)量、降低血壓也有一定作用。SGLT2抑制劑最常見的不良反應(yīng)是泌尿生殖道感染，很少引起低血糖，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。SGLT2抑制劑具有獨(dú)特的非胰島素依賴型降糖機(jī)制，為T2DM的治療提供了新的途徑。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2；達(dá)格列凈；卡格列凈；恩格列凈

糖尿病(DM)是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的綜合征。目前，全世界的糖尿病發(fā)病率迅速升高，在發(fā)展中國(guó)家尤為明顯。2013年，全球20～79歲的糖尿病患者已達(dá)3.82億，發(fā)病率為8.3%[1]；而我國(guó)2013年成人糖尿病發(fā)病率高達(dá)11.6%，約占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3[2]。因此，糖尿病的預(yù)防及控制迫在眉睫。傳統(tǒng)口服降糖藥物可引起體質(zhì)量升高、低血糖等不良反應(yīng)，患者依從性較低；而且隨著胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性下降，傳統(tǒng)口服藥物的降血糖效果也隨之下降。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種作用機(jī)制獨(dú)立于β細(xì)胞之外的非胰島素依賴型口服降糖藥物，現(xiàn)將SGLT2抑制劑治療2型糖尿病(T2DM)的作用機(jī)制、臨床效果及安全性作一綜述。

1SGLTs的作用及其與糖尿病的關(guān)系

腎臟在維持葡萄糖的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用。健康成人的腎小球每天濾過180 g葡萄糖，這些葡萄糖幾乎全部在近曲小管被重吸收至血液循環(huán)。葡萄糖不能自由通過細(xì)胞膜，需要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的協(xié)助完成，其中比較重要的是SGLTs和普通的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs)。SGLTs以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式介導(dǎo)葡萄糖從腎小管管腔濾液轉(zhuǎn)運(yùn)至近曲小管上皮細(xì)胞，而GLUTs以易化擴(kuò)散的方式將上皮細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖穿過基底膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液。目前研究發(fā)現(xiàn)，SGLTs中與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有6個(gè)，即SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5、SGLT6。其中SGLT1和SGLT2已經(jīng)確認(rèn)具有調(diào)節(jié)腎小管葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的功能， SGLT1負(fù)責(zé)D-葡萄糖和D-半乳糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，主要功能是在小腸內(nèi)協(xié)助完成葡萄糖的吸收，其次協(xié)助腎臟近曲小管完成約10%葡萄糖的重吸收，而其余約90%葡萄糖的重吸收則是由SGLT2協(xié)助腎臟近曲小管完成的[3，4]。

當(dāng)人體血糖水平高于180 mg/dL時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)飽和，繼而出現(xiàn)糖尿。這個(gè)血糖閾值在健康人體中幾乎沒有差別，而在T2DM患者中明顯升高。可能與T2DM患者腎小管葡萄糖重吸收增加有關(guān)，也可能與SGLT1和SGLT2表達(dá)增加有關(guān)[4]。研究表明，從T2DM患者尿液中分離培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞SGLT2和GLUT2表達(dá)均升高[5]。家族性糖尿綜合征(FRG)是一種罕見的遺傳性疾病，患者編碼SGLT2的基因發(fā)生突變，最終發(fā)生糖尿[6，7]。研究發(fā)現(xiàn)，即使FRG患者出現(xiàn)明顯的糖尿，但大多數(shù)患者不會(huì)發(fā)生低血糖，也無其他低血容量癥狀[4，6]。上述研究結(jié)果使得針對(duì)SGLT2抑制劑作為T2DM治療靶點(diǎn)的研究更加深入。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT1抑制劑不是理想的治療靶點(diǎn)，抑制 SGLT1表達(dá)后胃腸道中的葡萄糖或半乳糖無法通過腸壁，從而引起葡萄糖-半乳糖消化不良，最終可能導(dǎo)致嚴(yán)重的滲透性腹瀉[8]。

2SGLT2抑制劑在糖尿病治療中的應(yīng)用

根皮甙是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的SGLT抑制劑，對(duì)糖尿病大鼠具有降低血糖、減輕胰島細(xì)胞損傷，以及改善胰島β細(xì)胞功能的作用[9]。根皮甙在阻斷SGLT2的同時(shí)也阻斷SGLT1，所以不適于用于人類，但其極大推動(dòng)了適用于人類的SGLT2高選擇性抑制劑的研發(fā)。近年來已在歐美上市的SGLT2抑制劑類藥物主要有達(dá)格列凈(EMA 2012年批準(zhǔn)，F(xiàn)DA 2014年批準(zhǔn))、卡格列凈(FDA 2013年批準(zhǔn)，EMA 2013年批準(zhǔn)) 和恩格列凈(EMA 2014年批準(zhǔn))。

2.1SGLT2抑制劑的降糖作用達(dá)格列凈是一類高選擇性SGLT2抑制劑。臨床Ⅲ期試驗(yàn)表明，單用達(dá)格列凈[10]、達(dá)格列凈聯(lián)合口服降糖藥物[11]或聯(lián)合胰島素治療[12]均可顯著降低T2DM患者的空腹血糖(FPG)，并在超過100周的治療中持續(xù)具有相同效果[13]。一項(xiàng)T2DM患者(未服用藥物治療)的雙盲試驗(yàn)表明，達(dá)格列凈(10 mg/d)與緩釋二甲雙胍 (2 000 mg/d)降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的效果相當(dāng)，且達(dá)格列凈降低FPG的作用優(yōu)于二甲雙胍[14]?？ǜ窳袃簪笃谂R床試驗(yàn)顯示，單藥治療[15]或結(jié)合口服其他降糖藥物[16]均能顯著降低T2DM患者的FPG。單藥治療的研究還發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可顯著降低T2DM患者的餐后血糖參數(shù)[15]，可能與短暫抑制SGLT1受體使葡萄糖吸收延遲，以及抑制SGLT2而促進(jìn)尿糖排泄有關(guān)[17]。在一項(xiàng)單用二甲雙胍對(duì)T2DM患者血糖控制不佳的臨床研究中，對(duì)患者分別給予卡格列凈、西格列汀及安慰劑治療26周，卡格列凈組降低HbA1c效果優(yōu)于西格列汀組和安慰劑組，該效果持續(xù)至治療第52周[18]。對(duì)于聯(lián)用兩種藥物血糖控制不佳的T2DM患者，給予卡格列凈治療仍然有效[19]。目前關(guān)于恩格列凈的臨床試驗(yàn)較少，單藥治療可顯著降低T2DM患者的血糖，降低HbA1c的效果優(yōu)于安慰劑組[20，21]?？傊?，SGLT2抑制劑單藥治療或與其他藥物聯(lián)合治療T2DM均有效[22]。

2.2SGLT2抑制劑對(duì)體質(zhì)量的影響研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量降低的效果在達(dá)格列凈+二甲雙胍組持續(xù)至治療第102周，在達(dá)格列凈+胰島素組可持續(xù)至治療第104周[23]。與其他藥物或安慰劑比較，SGLT2抑制劑可顯著降低T2DM患者的體質(zhì)量，分析原因可能與滲透性利尿?qū)е碌臒崃苛魇б约绑w脂下降有關(guān)。對(duì)口服達(dá)格列凈或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍的T2DM患者使用雙能量X線吸收儀檢測(cè)體脂，結(jié)果顯示達(dá)格列凈組體脂減少量明顯增多；磁共振成像顯示，患者內(nèi)臟脂肪組織減少多于皮下脂肪組織[24]。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)大多數(shù)腹型肥胖的T2DM患者而言意義重大。

2.3SGLT2抑制劑對(duì)血壓的影響最近的一項(xiàng)薈萃分析試驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比，SGLT2抑制劑可降低T2DM患者的收縮壓(4 mmHg)和舒張壓(1.6 mmHg)[25]；與Vasilakou等[22]的研究結(jié)論一致。SGLT2抑制劑的降血壓機(jī)制尚未完全闡明，可能與滲透利尿效應(yīng)和體質(zhì)量減少有關(guān)。

3SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)

3.1低血糖低血糖是所有降糖藥物的一個(gè)潛在的不良反應(yīng)，而接受達(dá)格列凈或卡格列凈治療的T2DM患者低血糖發(fā)生率極低，與接受安慰劑及非促泌劑類口服藥物治療的患者相當(dāng)，并明顯低于胰島素促泌劑治療者[16～19]。但是，當(dāng)達(dá)格列凈或卡格列凈聯(lián)合胰島素或胰島素促泌劑使用時(shí)，T2DM患者低血糖發(fā)生率明顯升高[12，26]。因此，當(dāng)SGLT2抑制劑與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，需考慮減少胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖的發(fā)生率。

3.2泌尿和生殖系統(tǒng)感染由于糖尿及免疫功能紊亂，T2DM患者發(fā)生尿路感染(UTI)和非性傳播的生殖系統(tǒng)感染(如陰道炎、龜頭炎)的風(fēng)險(xiǎn)增高[27]。SGLT2抑制劑可促進(jìn)糖尿發(fā)生，從而增加泌尿和生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，服用達(dá)格列凈的T2DM患者UTI及生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率明顯高于安慰劑組，且感染大多發(fā)生于治療的初始階段，好發(fā)于女性，多為輕度和中度，對(duì)抗感染治療效果良好，很少有患者因此而中斷治療[28]。

3.3誘發(fā)惡性腫瘤目前SGLT2抑制劑能否誘發(fā)腫瘤尚無定論。在一項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組中有9例患者、安慰劑組1例患者均診斷出膀胱癌，均在治療最初的2年內(nèi)發(fā)生，之后治療的2～4年沒有新增病例，說明達(dá)格列凈組膀胱癌發(fā)生率明顯升高；但是，達(dá)格列凈組中有6例在試驗(yàn)開始已經(jīng)出現(xiàn)血尿，表明患者在入組時(shí)可能已經(jīng)患有膀胱癌，達(dá)格列凈不是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因[29]?；谶@些數(shù)據(jù)，達(dá)格列凈得到FDA的批準(zhǔn)。上述報(bào)告還指出，達(dá)格列凈組有12例女性患者發(fā)生乳腺癌，安慰劑組有3例。但是，正常人群相同年齡組乳腺癌的發(fā)病率為0.25%，而T2DM患者的發(fā)病率高于正常人。達(dá)格列凈組12例乳腺癌患者中有10例在隨機(jī)分組后1年內(nèi)被診斷，因此達(dá)格列凈與患者乳腺癌的發(fā)生無關(guān)。關(guān)于卡格列凈的安全分析提示，其導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生率與安慰劑組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述藥物上市后，其與癌癥的相關(guān)性仍在持續(xù)監(jiān)測(cè)。

3.4腎功能不全管-球反饋是腎血流量和腎小球?yàn)V過率(eGFR)自身調(diào)節(jié)的重要機(jī)制之一。T2DM患者SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)致使葡萄糖和鈉重吸收增加，致密斑部位NaCl水平降低，單個(gè)腎單位eGFR增加，入球小動(dòng)脈舒張，出球小動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致腎小球內(nèi)高灌注，進(jìn)一步促使eGFR增加，這也是糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制之一。SGLT2抑制劑可減少腎小球肥大的發(fā)生，并降低腎臟炎癥標(biāo)志物的表達(dá)。由于急性腎損傷或慢性腎臟疾病患者eGFR下降，SGLT2抑制劑的效應(yīng)也相應(yīng)降低。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)eGFR為30～50 mL/min的患者，卡格列凈降低HbA1c的效果優(yōu)于安慰劑組；對(duì)eGFR為30～60 mL/min的患者，恩格列凈降低HbA1c的效果優(yōu)于安慰劑組[30]。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者治療初期會(huì)出現(xiàn)eGFR下降，之后逐漸回到基線，達(dá)格列凈組患者尿白蛋白/肌酐有降低的趨勢(shì)[29]。以上研究結(jié)果均提示，SGLT2抑制劑具有腎保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)管-球反饋有關(guān)。

盡管SGLT2抑制劑有腎保護(hù)作用，對(duì)于腎功能不全的患者，SGLT2抑制劑的使用仍有較多限制。目前，F(xiàn)DA規(guī)定達(dá)格列凈的應(yīng)用條件之一為eGFR≥60 mL/min，eGFR為45～60 mL/min者建議減少劑量至100 mg，eGFR≤45 mL/min者禁用。EMA規(guī)定eGFR≤60 mL/min者禁止使用卡格列凈，對(duì)于使用該藥后eGFR為45～60 mL/min者建議劑量減少至100 mg。同樣，EMA規(guī)定eGFR≤60 mL/min者禁止使用恩格列凈，對(duì)于使用該藥后eGFR為45～60 mL/min者建議劑量減少至10 mg，用藥后eGFR≤45 mL/min者建議停藥。

綜上所述，SGLT2抑制劑是一類不依賴于胰島素分泌的新型降糖藥物，能有效降低血糖、減輕體質(zhì)量、降低血壓，最常見的不良反應(yīng)是泌尿生殖道感染，很少引起低血糖，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，是治療T2DM的有效藥物。目前，臨床應(yīng)用SGLT2抑制劑仍有一些問題亟需進(jìn)一步研究證實(shí),如癌癥風(fēng)險(xiǎn)、腎功能不全者使用SGLT2抑制劑的安全性、SGLT2抑制劑的腎保護(hù)作用、T1DM患者是否可以使用SGLT2抑制劑等。

參考文獻(xiàn)：

[1] 高蕾莉,紀(jì)立農(nóng),陸菊明,等.2009-2012年我國(guó)2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調(diào)查[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014,7(22)：594-598.

[2] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA, 2013,310(9):948-959.

[3] Wei M, Ellsworth BA. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal sodium-dependent glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J]. J Med Chem, 2008,51(5):1145-1149.

[4] DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycemia[J]. Diabetes Obes Metab, 2012,14(1):5-14.

[5] Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes[J]. Diabetes, 2005,12(54):3427-3434.

[6] Patel AK, Fonseca V. Turning glucosuriain to a therapy: efficacy and safety with SGLT2 inhibitors[J]. Curr Diab Rep, 2010,10(2):101-107.

[7] Chao EC, Henry RR. SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment[J]. Nat Rev Drug Discov, 2010,9(7):551-559．

[8] Goodwin NC, Mabon R, Harrison BA, et al. Novel L-xylose derivatives as selective sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes[J]. J Med Chem, 2009,52(20):6201-6204．

[9] Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity[J]. Diabetes care, 1990,13(6):610-630.

[10] Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Diabetes Care, 2010,33(10):2217-2224.

[11] Rosenstock J, Vico M, Wei L, et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy[J]. Diabetes Care, 2012,35(7):1473-1478.

[12] Wilding JP, Woo V, Soler NG, et al. Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2012,156(6):405-415.

[13] Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, et al. Dapagliflozin 006 Study Group. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16(2):124-136.

[14] Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial[J]. Int J Clin Pract, 2012,66(5):446-456.

[15] Stenl?f K, Cefalu WT, Kim KA, et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J]. Diabetes Obes Metab, 2013,15(4):372-382.

[16] Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial[J]. Diabetes Care, 2013,36(9):2508-2515.

[17] Polidori D, Sha S, Mudaliar S, et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo-controlled study[J]. Diabetes Care, 2013,36(8):2154-2161.

[18] Lavalle-González FJ, Januszewicz A, Davidson J, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial[J]. Diabetologia, 2013,56(12):2582-2592.

[19] Forst T, Guthrie R, Goldenberg R, et al. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16(5):467-477.

[20] Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013,1(13):208-219.

[21] Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16(2):147-158.

[22] Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Intern Med, 2013,159(4):262-274.

[23] Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D, et al. Dapafloflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial[J]. BMC Med, 2013,11(2):43-53.

[24] Bolinder J, Ljunggren ?, Kullberg J, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012,97(3):1021-1031.

[25] Baker W, Smyth LR, Riche DM, et al. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a systematic review and meta-analysis[J]. J Am Soc Hypertens, 2014,8(4):262-275.

[26] Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized,52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial[J]. Diabetes Care, 2011,34(9):2015-2022.

[27] Benfield T, Jensen JS, Nordestgaard B. Influence of diabetes and hyperglycemia on infectious disease hospitalization and outcome[J]. Diabetologia, 2007,50(3):549-554.

[28] Johnsson K, Ptaszynska A, Schmitz B, et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin[J]. J Diabetes Complications, 2013,27(5):473-478.

[29] Kohan DE, Fioretto P, Tang W, et al. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control[J]. Kidney Int, 2014,85(4):962-971.

[30] Yale JF, Bakris G, Cariou B, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease[J]. Diabetes Obes Metab, 2013,15(5):463-473.

(收稿日期：2015-04-28)

中圖分類號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)12-0104-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.040

通信作者：李曉苗(E-mail： xiaomiao@fmmu.edu.cn)