基于細(xì)胞凋亡探討針刺作用機(jī)理的研究述評(píng)

陳琳,吳巧鳳,楊明曉,鄧淑芳,柏琳,陳亮,梁繁榮

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基于細(xì)胞凋亡探討針刺作用機(jī)理的研究述評(píng)

陳琳,吳巧鳳,楊明曉,鄧淑芳,柏琳,陳亮,梁繁榮

(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,成都 610075)

細(xì)胞凋亡是指由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡過程,它們?cè)诖龠M(jìn)生物體的進(jìn)化、調(diào)控多個(gè)系統(tǒng)的發(fā)育以及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定中起著重要的作用。其中線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路是細(xì)胞凋亡的主要通路。隨著針刺基礎(chǔ)科研的迅猛發(fā)展,各項(xiàng)成果顯示針刺發(fā)揮療效的重要機(jī)制之一與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)與針刺凋亡作用相關(guān)的凋亡分子研究主要集中在P53、Bcl-2家族、Cyt-C、Caspase、死亡受體Fas/Fasl和TNFR1/TNF-a、FADD-Caspase8、PERK等,通過對(duì)這些凋亡分子或基因產(chǎn)生影響,針刺發(fā)揮了改善組織缺血狀態(tài)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、減輕炎癥、改善內(nèi)分泌紊亂等眾多作用。該文對(duì)與針刺作用密切相關(guān)的細(xì)胞凋亡途徑及重要分子進(jìn)行了總結(jié)與述評(píng),為今后的相關(guān)研究提供一些有益參考。

針刺;細(xì)胞凋亡;作用機(jī)理;綜述文獻(xiàn)

細(xì)胞凋亡(apoptpsis)是多細(xì)胞有機(jī)體為促進(jìn)生物體的進(jìn)化、調(diào)控機(jī)體發(fā)育和維護(hù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定而由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程[1]。細(xì)胞凋亡過程的發(fā)生、發(fā)展都受到精確的調(diào)控,具有獨(dú)特的信號(hào)通路。目前研究表明,細(xì)胞凋亡通路主要有3條,即線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路。線粒體通路又稱為內(nèi)源性凋亡途徑,由于線粒體被認(rèn)為處于哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡調(diào)控的中心位置,因此對(duì)該通路的研究一直占有重要地位。線粒體凋亡通路的主要過程是,當(dāng)細(xì)胞受損后,細(xì)胞色素C(Cyt-C)從線粒體釋放,與細(xì)胞凋亡激活因子1(Apaf-1)結(jié)合活化Caspase-9前體,從而激活Caspase-3,引發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生[2]。死亡受體通路又稱為外源性凋亡途徑,該途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括Fas、TNFR1、DR4/DR5和DR3,雖然這4條通路的啟動(dòng)、傳導(dǎo)與調(diào)控各不相同,但也并非完全獨(dú)立,交匯點(diǎn)表現(xiàn)在其都是通過各自渠道激活Caspase后引發(fā)細(xì)胞凋亡[3]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路是不同于線粒體和死亡受體通路,且能獨(dú)立誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一條新通路。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)時(shí),UPR可促進(jìn)細(xì)胞生存和凋亡的雙向調(diào)節(jié),該作用與UPR對(duì)Ca2﹢的濃度、mRNA表達(dá)以及JNK通路等的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系[4]。凋亡刺激信號(hào)可以激活線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路中的一種,3條通路間也存在相互影響,從而協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

雖然細(xì)胞凋亡是一個(gè)全新的現(xiàn)代生命科學(xué)概念,但傳統(tǒng)中醫(yī)理論中不乏有與之類似的論述。例如,《內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于“陰陽(yáng)生殺之本始”的記載描述了機(jī)體的生發(fā)(細(xì)胞增殖)與衰減(細(xì)胞凋亡)的根本態(tài)勢(shì)始終處于陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡中[5]。這與細(xì)胞凋亡理論的內(nèi)涵就有契合之處,細(xì)胞在增殖與凋亡過程中,機(jī)體可同時(shí)消除損傷、衰老與突變的細(xì)胞來維持自身的動(dòng)態(tài)平衡,此功能一旦失常,則易于導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生[6]。目前的研究顯示,腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、心血管疾病、神經(jīng)元退行性疾病、病毒感染等疾病都與細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)[7-9]。針刺療法作為中醫(yī)學(xué)的獨(dú)特分支,秉承了中醫(yī)理論的精髓,能發(fā)揮“調(diào)和陰陽(yáng)”作用使機(jī)體恢復(fù)“陰平陽(yáng)秘”的健康狀態(tài)。現(xiàn)有的科研成果表明針刺療法可參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控,其機(jī)制則主要是通過調(diào)節(jié)誘導(dǎo)基因、細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)小分子等方法實(shí)現(xiàn)的[10]。通過大量的文獻(xiàn)復(fù)習(xí),我們發(fā)現(xiàn)針刺作用與線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路均有關(guān)系,現(xiàn)總結(jié)如下。

1 針刺與線粒體凋亡通路

1.1 P53

P53蛋白在細(xì)胞凋亡過程中起著相當(dāng)重要的作用,它參與細(xì)胞應(yīng)激信息與相關(guān)基因之間的傳導(dǎo),誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。劉丹等[11]用電針刺激慢性腦缺血大鼠督脈腧穴神庭、百會(huì)、風(fēng)府和大椎,運(yùn)用免疫組化法發(fā)現(xiàn)針刺后患鼠腦組織中P53表達(dá)降低,且立即針刺組效果明顯優(yōu)于他組。此結(jié)果表明電針督脈能積極改善P53的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞的存活。Liu JF等[12]運(yùn)用針刺療法對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠進(jìn)行干預(yù),前后對(duì)比發(fā)現(xiàn),針刺可顯著下調(diào)P53,有效地抑制細(xì)胞凋亡,改善患鼠的記憶和認(rèn)知功能。

1.2 Bcl-2家族

Bcl-2家族是線粒體凋亡途徑中關(guān)鍵的凋亡調(diào)控因子,根據(jù)其生物學(xué)效應(yīng)的不同,一般可將其歸為3類,即Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等抗細(xì)胞凋亡類蛋白;Bax、Bak等促細(xì)胞凋亡類蛋白以及Bad、Bid、Bim等促凋亡蛋白中的特殊成員[13]。劉勇等[14]對(duì)缺血性中風(fēng)大鼠模型在不同時(shí)間點(diǎn)施以針刺雙側(cè)風(fēng)池,患側(cè)百會(huì)透曲鬢、內(nèi)關(guān)以及足三里,發(fā)現(xiàn)針刺后患鼠的Bcl-2蛋白表達(dá)均提高,Bax蛋白表達(dá)均降低。從而實(shí)現(xiàn)了通過升高Bcl-2水平抑制Bax表達(dá)來控制缺血性中風(fēng)大鼠神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,降低該病的致殘率。孫河等[15]對(duì)針刺球后、風(fēng)池和行間干預(yù)青光眼兔模型的機(jī)理進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)針刺參與視神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制與視網(wǎng)膜Bcl-xl和BDNF的表達(dá)有關(guān),針刺可有效上調(diào)Bcl-xl,抑制促凋亡蛋白,發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。

1.3 細(xì)胞色素C(Cyt-C)

Cyt-C作為首個(gè)被證實(shí)在凋亡細(xì)胞線粒體中釋放的蛋白,其參與誘導(dǎo)多種細(xì)胞的凋亡且具有不可逆性[16]。陳榮良等[17]使用加長(zhǎng)的毫針針刺脊髓損傷家兔模型的秩邊、水道、氣海和中極穴,觀察到患兔在針刺治療后其脊髓損傷和細(xì)胞凋亡情況明顯好轉(zhuǎn),推測(cè)該效應(yīng)與針刺上調(diào)p-Akt、p-ERK1/2,下調(diào)Cyt-C和Caspase-3的表達(dá)密切相關(guān)。龐曉英[18]對(duì)2型糖尿病的胰島b細(xì)胞凋亡情況展開研究,運(yùn)用皮內(nèi)針淺刺內(nèi)庭、足三里、胰俞3穴可使胞漿中Cyt-C量減少,抑制胰島b細(xì)胞凋亡,維持胰島素分泌功能正常。

1.4 Caspase-9和Caspase-3

Caspase即含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶,其參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化與凋亡調(diào)節(jié)。Caspase家族可引發(fā)一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng),該反應(yīng)過程為細(xì)胞凋亡的中心環(huán)節(jié),可激活細(xì)胞凋亡的線粒體通路和死亡信號(hào)通路,處于下游的Caspase一旦被激活,將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Caspase-9處于細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游,其可在線粒體釋放Cyt-C后被激活,從而活化細(xì)胞凋亡中最關(guān)鍵的酶Caspase-3。范春玲等[19]關(guān)注腦出血大鼠腦組織Caspase-3的表達(dá)情況,經(jīng)頭針透刺干預(yù),腦部血腫周圍的Caspase-3活化得到有效的抑制,從而使Caspase-3參與誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡減輕,神經(jīng)細(xì)胞得到保護(hù)。鄭婉群等[20]觀察針灸通督法、常規(guī)針刺法和藥物法對(duì)缺血性腦卒中患者細(xì)胞凋亡相關(guān)指標(biāo)Caspase-9和Caspase-3水平的影響,發(fā)現(xiàn)針灸通督法也能顯著抑制Caspase-9和Caspase-3的表達(dá),阻斷凋亡信號(hào)的傳導(dǎo),發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。

2 針刺與死亡受體凋亡通路

2.1 Fas/Fasl

死亡受體通路作為細(xì)胞凋亡的外在途徑,胞外的死亡信號(hào)與細(xì)胞表面的死亡受體相結(jié)合激活細(xì)胞凋亡機(jī)制,引發(fā)細(xì)胞凋亡[21]。Fas是最典型的死亡受體,可由其配體Fasl激活,引發(fā)下游Caspase相關(guān)反應(yīng)。哮喘呼吸道炎性反應(yīng)以嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)為典型的病理特征,吳兆利等[22]以此為突破口選取針刺足三里對(duì)哮喘大鼠模型進(jìn)行治療,原位雜交法檢測(cè)模型大鼠肺組織中的Fas mRNA和Bcl-2 mRNA的表達(dá),研究發(fā)現(xiàn)針刺足三里能有效上調(diào)Fas mRNA和下調(diào)Bcl-2 mRNA,扭轉(zhuǎn)其失衡狀態(tài),從而促進(jìn)嗜酸細(xì)胞凋亡,抑制炎癥反應(yīng)。張?jiān)旅返萚23]對(duì)去勢(shì)雄兔干眼模型施以針刺治療,應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)淚腺上皮細(xì)胞相關(guān)蛋白Fas/Fasl的表達(dá)情況,結(jié)果顯示在針刺治療7星期后Fas/Fasl的表達(dá)下降,且與正常組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05),該實(shí)驗(yàn)說明針刺能通過下調(diào)Fas/Fasl達(dá)到對(duì)淚腺上皮細(xì)胞凋亡的抑制作用。

2.2 TNFR1/TNF-a

TNFR1與TNF-a相結(jié)合可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,特殊的是TNFR只有在蛋白合成被阻斷的情況下才可誘導(dǎo)凋亡。TNFR也是典型的死亡受體之一。Wang ZK等[24]對(duì)針刺干預(yù)的時(shí)間與缺血再灌注損傷之間的關(guān)系進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)患鼠的IL-1和TNFR1 mRNA表達(dá)明顯升高,針刺能有效地扭轉(zhuǎn)其過分表達(dá),阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)并參與大腦的保護(hù)。隨著對(duì)克羅恩病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探討,人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在克羅恩病的免疫應(yīng)答中TNF-a起著關(guān)鍵性作用[25]。施茵等[26]對(duì)克羅恩病患者隔藥灸配合針刺治療前后腸黏膜TNF-a、TNFR1、TNFR2的表達(dá)和細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)該方法對(duì)患者異常增高的TNF-a、TNFR1、TNFR2能起到良性調(diào)節(jié)作用,從而推斷針灸的作用與抑制腸上皮細(xì)胞異常凋亡,減輕腸炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.3 FADD-Caspase8

在Fas-FADD-Caspase8介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中,FADD與Fas之間的相互作用扮演著重要角色。而無(wú)論是在線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡通路還是死亡受體介導(dǎo)的外源性通路,Caspase8蛋白都是關(guān)鍵的調(diào)控蛋白[27]。羅文舒等[28]對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠督脈穴位百會(huì)、大椎、氣海、關(guān)元進(jìn)行針刺,Western blot法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),針刺治療在24 h和72 h即可下調(diào)FADD和Caspase8蛋白的表達(dá),阻斷Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)和多種死亡底物的產(chǎn)生,減少腦細(xì)胞的凋亡,改善腦缺血再灌注損傷。Cheng CY等[29]在對(duì)亞急性期的缺血再灌注損傷大鼠的針刺治療研究中也得出了類似的結(jié)論,針刺可使患鼠FADD、Caspase8以及TNF-a/TRADD等表達(dá)下降,促使細(xì)胞凋亡通路被阻斷,發(fā)揮大腦保護(hù)作用。

3 針刺與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路

據(jù)研究證實(shí),持續(xù)或者強(qiáng)烈的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30-31],其中的未折疊蛋白反應(yīng)是目前研究最充分的一類。未折疊蛋白反應(yīng)的主要通路有3條,包括PERK信號(hào)通路、IRE信號(hào)通路和ATF-6信號(hào)通路。現(xiàn)有的針刺文獻(xiàn)顯示,針刺能有效地參與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),從而發(fā)揮機(jī)體細(xì)胞的保護(hù)作用。郜婕等[32]進(jìn)行了關(guān)于電針對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的影響的研究,觀察電針治療前后肥胖大鼠附睪脂肪組織中的p-PERK和CHOP/ GADD153表達(dá)情況,二者在電針干預(yù)后都得到了不同程度的下調(diào),雖然此時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依然存在,但由于其程度較弱,細(xì)胞仍可維持正常的功能狀態(tài)。郁潔等[33]的研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血再灌注損傷的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸都與PERK與elF2a參與抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成密切相關(guān),針刺可以靶向性地抑制elF2a的表達(dá),這可能是針刺抑制細(xì)胞凋亡,參與腦保護(hù)的內(nèi)在機(jī)制之一。

4 針刺干預(yù)細(xì)胞凋亡的現(xiàn)狀及展望

細(xì)胞凋亡是生物體內(nèi)一個(gè)非常復(fù)雜的過程,其3條信號(hào)通路呈現(xiàn)出復(fù)雜的網(wǎng)狀調(diào)控結(jié)構(gòu),既相互獨(dú)立又相互聯(lián)系,細(xì)胞凋亡是這些通路平衡協(xié)調(diào)的共同結(jié)果。關(guān)于藥物誘導(dǎo)或者抑制細(xì)胞凋亡的研究已較為成熟,但其多為多肽大分子,難以通過血腦屏障并且毒副反應(yīng)大,特異性差。與外源性藥物干預(yù)的機(jī)制不同,針刺主要是通過激發(fā)內(nèi)源性系統(tǒng)發(fā)揮作用,同時(shí)針刺還具備雙向調(diào)節(jié)作用,因此,對(duì)針刺與細(xì)胞凋亡的相關(guān)性進(jìn)行研究意義非凡。目前來看,針刺干預(yù)細(xì)胞凋亡的基礎(chǔ)研究尚處于起步階段,但該領(lǐng)域的研究已經(jīng)逐漸受到重視,從最初僅局限于心腦血管疾病相關(guān)組織細(xì)胞凋亡情況研究,現(xiàn)已擴(kuò)展到針刺作用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)疾病領(lǐng)域。

現(xiàn)有研究表明,針刺參與改善組織缺血、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、炎癥抑制、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的機(jī)制與針刺對(duì)P53、Bcl-2家族、Cyt-C、Caspase、死亡受體Fas/Fasl和TNFR1/TNF-a、FADD-Caspase8、PERK的靶點(diǎn)調(diào)控作用密切相關(guān)。

但隨著研究的深入,我們也從中發(fā)現(xiàn)了一些問題。①在凋亡過程中,細(xì)胞的形態(tài)、細(xì)胞膜的通透性以及跨膜電位等都呈現(xiàn)出一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化過程,因此關(guān)于針刺對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控和影響的研究也不應(yīng)該僅僅針對(duì)某一節(jié)點(diǎn),而應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)的觀察過程。②現(xiàn)有的研究多集中在個(gè)別基因、蛋白和小分子,還不完善。對(duì)Bcl-2家族、Caspase、TNFR1/TNF-a等相關(guān)基因蛋白的研究存在重復(fù),而關(guān)于針刺調(diào)控細(xì)胞凋亡是否與NF-kB通路、死亡受體DR3、DR5、DR4通路,IRE和ATF-6通路等多條通路有關(guān),現(xiàn)有的文獻(xiàn)多未涉及。雖注重了細(xì)胞凋亡過程中各作用靶點(diǎn)的精確性,卻忽視了各條凋亡通路間的相互影響作用。③在選穴、配穴方面,雖有極少部分學(xué)者將針刺穴位與非穴位對(duì)Bcl-2和Bax等細(xì)胞凋亡蛋白的影響異同納入研究,但鮮有提及循經(jīng)、非循經(jīng)在調(diào)控細(xì)胞凋亡方面是否存在差異進(jìn)行探討,經(jīng)穴效應(yīng)的特異性在此處是否同樣適用尚存疑惑。而對(duì)于單個(gè)穴位是否僅參與單個(gè)凋亡相關(guān)基因調(diào)控,配穴是否能發(fā)揮聯(lián)合調(diào)控效應(yīng)等內(nèi)容也有待證實(shí)。④除此之外,需引起我們注意的是目前仍然缺乏對(duì)針刺時(shí)效以及量效的系統(tǒng)研究,針刺的介入時(shí)間、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)、針刺的深度、捻轉(zhuǎn)手法以及電針的波形與頻率,這些參數(shù)都是為臨床服務(wù)的保證。

因此,今后可通過運(yùn)用形態(tài)學(xué)檢測(cè)法、免疫組化法、蛋白質(zhì)印記法、線粒體膜電位檢測(cè)法、基因芯片、PCR-ARRAY等多種現(xiàn)代研究技術(shù)與方法對(duì)針刺前后的細(xì)胞、分子等進(jìn)行檢測(cè),將極大地促進(jìn)相關(guān)研究的發(fā)展。此外,應(yīng)考慮到針刺效應(yīng)本就是一個(gè)多因素作用的共同結(jié)果,現(xiàn)已有少數(shù)學(xué)者不再是單純地觀察針刺是否具有細(xì)胞凋亡調(diào)控效應(yīng),而是將針刺相關(guān)因素,例如針刺時(shí)間、針刺手法納入細(xì)胞凋亡的研究,此舉將進(jìn)一步推動(dòng)針灸科研進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化,為臨床醫(yī)生的實(shí)踐提供更充分的指導(dǎo)。

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Research Review of the Action Mechanism of Acupuncture Based on Cell Apoptosis

CHEN Lin, WU Qiao-feng, YANG Ming-xiao, DENG Shu-fang, BAI Lin, CHEN Liang, LIANG Fan-rong.

School of Acupuncture and Tuina, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610075,China

Apoptosis refers to the programmed death process of cells modulated by genes. It plays an important role in promoting the evolution of organisms, regulating the development of multiple systems, and maintaining the stability of internal environment. The major apoptosis pathways include mitochondrial pathways, death receptor pathways, and endoplasmic reticulum pathways. With the rapid development of the scientific research on acupuncture, it’s revealed that cell apoptosis should be closely related to the action of acupuncture. So far, the major apoptosis factors involved in relevant researches are P53, Bcl-2 family, Cyt-C, Caspase, Fas/Fasl, TNFR1/TNF-a, and FADD-Caspase8, and PERK, etc. Via influencing these apoptosis factors or genes, acupuncture can produce various effects in improving tissue ischemia, protecting neural cells, reducing inflammation, and correcting endocrine disorders. This article summarized and reviewed the apoptosis pathways and key factors related to the action of acupuncture, to provide some beneficial references for future studies.

Acupuncture; Cell apoptosis; Action mechanism; Literature review

1005-0957(2016)10-1143-04

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2016.10.1143

2015-12-30

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2012CB518501);教育部霍英東基礎(chǔ)研究基金(141041);四川省科技廳項(xiàng)目(2015JQO058)

陳琳(1989 - ),女,2014級(jí)碩士生,Emil:151442861@qq.com

梁繁榮(1956 - ),教授,博士生導(dǎo)師,研究方向?yàn)榻?jīng)穴效應(yīng)特異性基礎(chǔ)與臨床研究,Email:acuresearch@126.com