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    環(huán)黃芪醇-單葡萄糖苷固體分散體的制備及溶出特性的研究

    2016-04-06 01:23:40趙娜夏夏廣萍韓英梅天津市新藥設計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室天津藥物研究院有限公司天津300193
    中成藥 2016年3期

    趙娜夏, 夏廣萍, 韓英梅(天津市新藥設計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室,天津藥物研究院有限公司,天津300193)

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    環(huán)黃芪醇-單葡萄糖苷固體分散體的制備及溶出特性的研究

    趙娜夏, 夏廣萍, 韓英梅*
    (天津市新藥設計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室,天津藥物研究院有限公司,天津300193)

    摘要:目的 制備環(huán)黃芪醇-單葡萄糖苷(AMG)固體分散體,并研究其體外溶出度和溶出速率。方法 采用溶劑-熔融法,以聚乙二醇6000(PEG6000)為載體,制備AMG固體分散體。體外溶出實驗評價其溶出速率,紅外光譜、X射線粉末衍射和差示掃描量熱分析法研究其性質(zhì)。結果 在固體分散體中,AMG以無定形的狀態(tài)存在,其與PEG6000的最佳比例為1∶3。結論 固體分散體的制備能有效改善AMG的溶出特性。

    關鍵詞:環(huán)黃芪醇-單葡萄糖苷(AMG);固體分散體;溶出度;溶出速率

    KEY W 0RDS:cyc1oastrageno1-6-O-monog1ucoside(AMG);so1id dispersion;disso1ution;disso1ution rate

    環(huán)黃芪醇-單葡萄糖苷(cyc1oastrageno1-6-O-monog1ucoside,AMG,結構見圖1)是黃芪中皂苷類指標性成分黃芪甲苷的衍生化產(chǎn)物,具有改善心臟功能和緩解心肌肥厚的作用,但其溶解性較差,口服生物利用度低,影響藥效的發(fā)揮。固體分散技術應用于難溶性藥物的固體制劑時,可以增加其溶解度和溶出速率,提高生物利用度和穩(wěn)定性[1],為評價該技術在AMG固體口服制劑開發(fā)中的應用可行性,本實驗制備AMG-PEG6000的固體分散體,并考察了其體外溶出特性。

    1 材料

    515高效液相色譜儀,包括717p1us自動進樣器(美國Waters公司);A11tech 2000蒸發(fā)光散射檢測器(美國A11tech公司);ZIS-8G智能溶出試驗儀(天大天發(fā)科技公司);PTC-10A TG-DTA分析儀、D/max-2500X射線衍射儀(日本理學公司);MAGNA-560傅里葉變換紅外光譜儀(美國Nico1et公司)。

    AMG(自制,純度>99%)。聚乙二醇6000 (PEG6000,天津市光復精細化工研究所,分析純)。乙腈為優(yōu)級純;水為純凈水;其他試劑均為分析純。

    圖1 環(huán)黃芪醇-單葡萄糖苷的結構Fig.1 Structure of cycloastragenol-6-O-monoglucoside

    2 方法

    2.1 樣品的制備

    2.1.1 AMG-PEG6000固體分散體的制備 采用溶劑-熔融法,制備AMG-PEG6000固體分散體。按照質(zhì)量比1∶3、1∶6、1∶9,分別稱取AMG和PEG6000。將后者置于蒸發(fā)皿中,85℃水浴加熱至完全熔融,另取前者溶于適量無水乙醇中,滴入熔融態(tài)的后者,不斷攪拌至乙醇完全揮去,迅速涂布于預冷鋼板上,置冰箱冷凍24 h。取出,過80目篩粉碎,干燥器中常溫保存[2]。

    2.1.2 AMG物理混合物的制備 按照處方配比,稱取AMG和PEG6000,于乳缽中研磨均勻,過80目篩,干燥器中常溫保存。

    2.2 AMG的測定

    2.2.1 HPLC色譜條件[3]Phenomenex Luna C18色譜柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相為乙腈-水(4∶6);體積流量1.0 mL/min;柱溫25℃;漂移管溫度105℃;氣體體積流量2.6 L/min。

    2.2.2 標準曲線及線性范圍 精密稱取AMG對照品適量,加甲醇制成0.2 mg/mL的對照品溶液。分別精密吸取上述溶液2、5、10、15、20 μL,注入液相色譜儀,測定峰面積,以峰面積的對數(shù)值為縱坐標(Y),進樣量的對數(shù)值為橫坐標(X)進行線性回歸,得回歸方程Y=5.801 1+1.337 64X,r=0.999 9。結果表明,AMG在0.4~4.0 μg范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關系。

    2.2.3 精密度試驗 取AMG對照品溶液10 μL,注入液相色譜儀,連續(xù)進樣5次,測定峰面積。結果,峰面積ISD為0.46%,表明儀器精密度良好。2.2.4 AMG樣品含有量的測定 精密稱取AMG理論含有量約為5.0 mg的固體分散體及物理混合物,置于25 mL量瓶中,甲醇溶解并稀釋至刻度,混勻,濾過。分別吸取10 μL,注入液相色譜儀,測定峰面積,標準曲線法計算AMG含有量。

    2.2.5 AMG樣品的體外溶出試驗[4-5]參照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XC溶出度測定法第二法(槳法)[6],以水為溶出介質(zhì),介質(zhì)溫度37℃,介質(zhì)體積500 mL,轉速75 r/min。精密稱取AMG原料、固體分散體及物理混合物(含AMG約30.0 mg),均勻散布于介質(zhì)液面,從樣品粉末開始接觸液面時開始記時攪拌,分別于5、10、20、40、60、90及120 min取樣2 mL,補加同體積溶出介質(zhì),溶液用0.8 μm濾膜濾過。取續(xù)濾液50 μL,注入液相色譜儀,測定峰面積,標準曲線法計算出AMG含有量,進而計算出累積溶出率,并對時間作圖。

    2.3 AMG樣品的DSC分析 以A12O3為參比物;升溫速度10℃/min;溫度范圍為室溫~250℃;保護氣為空氣。分別對AMG原料、PEG6000及比例為1∶3的AMG-PEG6000物理混合物和固體分散體進行DSC分析。

    2.4 AMG樣品的X-射線粉末衍射分析 工作條件為Cu靶;管電壓40 kV;管電流100 mA。分別對AMG原料、PEG6000及比例為1∶3的AMGPEG6000物理混合物和固體分散體進行分析。

    2.5 AMG樣品的紅外光譜分析 KBr壓片制備樣品,分辨率4 cm-1,掃描次數(shù)20,掃描范圍400~4 000 cm-1。分別對AMG原料、PEG6000及原-輔料比為1∶3的AMG-PEG6000物理混合物和固體分散體進行分析。

    3 結果

    3.1 體外累積溶出曲線(圖2) 由圖可知,各比例固體分散體在各時間點的溶出度均高于AMG原料,而由于PEG6000本身具有助溶作用,故物理混合物的溶出度也高于原料藥。在溶出5 min時,各分散體間的溶出差異不大;隨著溶出時間的延長,比例為1∶3的固體分散體顯示出明顯的優(yōu)勢,在40 min時已達到91.95%的溶出度,而1∶6和1∶9的在120 min時,溶出度只有80%左右。

    圖2 AMG及其物理混合物和固體分散體的體外累積溶出曲線(n=3)Fig.2 In vitro accumulation dissolution curves of AMG,AMG physical m ixture and AMG solid dispersion (n=3)

    3.2 差示掃描量熱分析圖(圖3) 由圖可知,AMG無明顯的熔融峰,PEG6000及AMG-PEG6000物理混合物在70℃附近有一尖銳的熔融峰,而固體分散體的熔融峰呈現(xiàn)一寬峰,并且位移至56℃,說明在分散體中,藥物與載體形成了低共熔物[7]。

    圖3 AMG固體分散體的差示掃描量熱分析圖Fig.3 Differential scanning calorimetric curves of AMG solid dispersion

    3.3 紅外光譜圖(圖4) 比較AMG和AMGPEG6000物理混合物的紅外圖譜發(fā)現(xiàn),羥基峰(3 481 cm-1左右)基本未產(chǎn)生位移,而AMGPEG6000固體分散體的紅外圖譜中,其產(chǎn)生了明顯的低頻位移,位移至3 417 cm-1,說明AMG與輔料間形成了分子間氫鍵。也正是由于氫鍵的形成,提高了AMG在PEG6000中的分散度,從而改善其溶解度,并提高了溶出度[8]。

    圖4 AMG固體分散體中各物質(zhì)的紅外光譜圖Fig.4 Infrared spectrum of various substances in AMG solid dispersion

    3.4 X-射線衍射圖(圖5) 在物理混合物中,可見AMG晶體和PEG6000的特征衍射峰,而固體分散體中僅可見后者,并且未見新晶體的衍射峰出現(xiàn),說明沒有新物質(zhì)產(chǎn)生。另外,在固體分散體中,AMG以無定形狀態(tài)分散于輔料中[9]。

    圖5 AMG固體分散體中各物質(zhì)的X射線衍射圖Fig.5 X-ray diffraction images of various substances in AMG solid dispersion

    4 討論

    在體外溶出實驗中,考察了不同pH值水溶液和低體積分數(shù)乙醇對溶解度的影響。結果,pH值對溶解度無明顯改善,而水比低體積分數(shù)乙醇更接近體內(nèi)環(huán)境??紤]到調(diào)整原料藥和水的比例后,可使藥物滿足漏槽條件,故選用水作為溶出介質(zhì)。

    從AMG-PEG6000的溶出曲線可以看出,溶出度并不與載體所占比例成正相關。實驗中觀察到,分散體粉末進入溶出介質(zhì)后,1∶6和1∶9的固體分散體更易聚集成團,從而影響樣品的釋放,這可能與載體本身的性質(zhì)有關。

    DSC及粉末衍射實驗表明,在原-輔料比1∶3的固體分散體中,樣品以極細微的無定形狀態(tài)均勻分散,當遇到溶出介質(zhì)時可以實現(xiàn)快速釋放,故累積溶出度要高于同比例的物理混合物。

    AMG溶解性差,極大地限制了其作為口服制劑的應用。本研究結果提示,固體分散技術可大幅提高該化合物溶出速率和溶出度,為其口服固體制劑開發(fā)的新嘗試。另外,固體分散技術對AMG口服吸收的改善情況正在進一步評價中。

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    Preparation and characteristics of dissolving of cycloastragenol-6-O-monoglucoside solid dispersion

    ZHAO Na-xia, XIA Guang-ping, HAN Ying-mei*

    (TianJin Municipal Key Laboratory for Drug Design &Discovery;TianJin Instituteof Pharmaceutical Research Pharmaceutical Co.,Ltd.,TianJin 3OOI93,China)

    ABSTRACT:AIM To prepare cyc1oastrageno1-6-O-monog1ucoside(AMG)so1id dispersion and to study its disso1ution and disso1ution rate in vitro.METH 0 DS The AMG so1id dispersion was prepared by so1vent-me1ting method with PEG6000 as the carrier.Then its re1ease rate was determined by disso1ution experiment in vitro,and the propertieswere investigated by infrared spectra,powder X-ray diffraction and differentia1 scanning ca1orimetry (DSC).RESULTS Existing in an amorphous form in the so1id dispersion,AMG he1d the best ratio of 1∶3 to PEG6000.C0 NCLUSI0N The preparation of so1id dispersion can significant1y improve the disso1ving characteristics of AMG.

    *通信作者:韓英梅(1970—),女,研究員,研究方向為天然產(chǎn)物活性成分及新藥開發(fā)。Te1:(022)23006959,E-mai1:hanyingmei @163.com

    作者簡介:趙娜夏(1979—),女(滿族),碩士,研究方向為天然產(chǎn)物活性成分及新藥開發(fā)。Te1:(022)23006959,E-mai1:farfarns @163.com

    收稿日期:2015-10-12

    doi:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.013

    中圖分類號:I 944

    文獻標志碼:A

    文章編號:1001-1528(2016)03-0539-04

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