參烏顆粒治療遺忘型輕度認(rèn)知損害患者隨機(jī)雙盲對照臨床研究?

李樂軍，李玉梅，楊崇河

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院腦病科，江蘇無錫214071; 2.江蘇省沛縣中醫(yī)院腦病科，江蘇沛縣221600)

參烏顆粒治療遺忘型輕度認(rèn)知損害患者隨機(jī)雙盲對照臨床研究?

李樂軍1，李玉梅1，楊崇河2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院腦病科，江蘇無錫214071; 2.江蘇省沛縣中醫(yī)院腦病科，江蘇沛縣221600)

目的:觀察參烏顆粒對遺忘型輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment amnestic，aMCI)患者的臨床療效。方法:對各組試驗(yàn)藥進(jìn)行盲法要求包裝，采用隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照法共觀察60例aMCI患者。治療組30例服用參烏顆粒每次1包，每日3次，同時(shí)服腦復(fù)康片安慰劑每次0.8 g，每日3次;對照組30例服用腦復(fù)康片每次0.8 g，每日3次，同時(shí)服參烏顆粒安慰劑每次1包，每日3次，連續(xù)治療2組總療程均為3個(gè)月。于服藥前、服藥3個(gè)月后分別進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表評價(jià)和血脂檢測分析。結(jié)果:治療組總有效率76.7%，對照組總有效率36.7%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對照組比較，治療組用藥后詞語即刻回憶、簡易精神狀態(tài)檢查的成績顯著提高，對患者血脂的改善作用與腦復(fù)康比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:參烏顆粒治療遺忘型輕度認(rèn)知損害有較好的臨床療效，效果優(yōu)于陽性對照藥腦復(fù)康片。

中草藥制劑;遺忘型輕度認(rèn)知損害;隨機(jī)對照試驗(yàn);雙盲法;中醫(yī)藥療法

輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment，MCI)系老年人出現(xiàn)了輕度認(rèn)知方面損害，以記憶減退為主，但還不足以診斷為癡呆的臨床綜合征。其中有較突出記憶損害的一個(gè)亞型被稱為遺忘型MCI (mild cognitive mpairment-amnestic，aMCI)。通過開展對aMCI廣泛深入的研究，可改善或延緩認(rèn)知功能損害的發(fā)展，對提高老年群體的生活質(zhì)量有積極意義，同時(shí)可為部分阿爾茨海默病(alzheimerdisease，AD)的早期預(yù)防和干預(yù)提供較好的切入點(diǎn)［1］。迄今為止，針對國內(nèi)有關(guān)aMCI的中醫(yī)藥研究報(bào)道相對較少，我們在既往研究基礎(chǔ)上，采用中藥制劑參烏顆粒隨機(jī)雙盲陽性對照治療aMCI，取得了較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

120例病例均為2009年1月至2013年12月本院和沛縣中醫(yī)院腦病科收治的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各60例。治療組30例，男16例，女14例，年齡60～78歲，平均年齡(64.80±6.02)歲;初中文化1例，高中文化3例，大專以上文化26例，平均受教育程度(12.65±2.12)年。對照組30例，男17例，女13例，年齡61～79歲，平均年齡(64.91±5.78)歲;初中文化2例，高中文化3例，大專以上文化25例，平均受教育程度(12.31± 2.87)年。各組間一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照Petersen等［2］制定的aMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

自訴有記憶力減退或知情者報(bào)告有記憶力減退表現(xiàn);起病隱匿，緩慢進(jìn)展，記憶減退持續(xù)6個(gè)月以上;經(jīng)檢查存在記憶力減退的客觀證據(jù)，臨床記憶量表的記憶商(MQ)比年齡、文化程度匹配者低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(即MQ≤85);總體認(rèn)知功能正常;總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，即總體衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)［3］2～3級(jí)或臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)［4］0.5分;日常生活功能正常(activity of daily living，ADL)14項(xiàng)ADL≤18;無癡呆。簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)［5］評分24～27分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

由抑郁、甲狀腺疾病、腦外傷、藥物或酒精中毒引起的認(rèn)知損害;兼有腦血管病史者;合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能損害所致的認(rèn)知減退;服用可影響認(rèn)知功能的藥物者等。

1.5 治療方法

治療組和對照組藥品所用包裝完全相同，每個(gè)包裝設(shè)1個(gè)隨機(jī)編號(hào)，入選病例按照隨機(jī)表分發(fā)藥物。治療組服用參烏顆粒(由江陰天江藥業(yè)有限公司提供，由人參10 g、何首烏15 g、丹參10 g、川芎10 g、紅花10 g、石菖蒲15 g、遠(yuǎn)志15 g、山萸肉10 g、山藥10 g、益智仁15 g、陳皮10 g組成，批號(hào)31246)，每次1包，每日3次，溫開水沖服，同時(shí)服用腦復(fù)康片安慰劑每次0.8 g，每日3次(其安慰劑形狀、包裝、顏色及劑量均與腦復(fù)康片完全相同);對照組服用腦復(fù)康片(由沈陽第一制藥廠生產(chǎn)，每粒含乙酰胺吡咯烷酮0.4 g，批號(hào)130604)每次0.8 g，每日3次，同時(shí)服用參烏顆粒安慰劑每次1包，每日3次(其安慰劑形狀、包裝、顏色及劑量均與參烏顆粒完全相同)連續(xù)治療，2組總療程均為3個(gè)月。治療過程中禁止服用其他促智藥以及中藥滋補(bǔ)劑和活血?jiǎng)?/p>

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效觀察2組治療前后臨床療效。

1.6.2 2組認(rèn)知、記憶功能和行為能力測驗(yàn)認(rèn)知功能:用簡易精神狀態(tài)檢查表評價(jià)患者治療前后的定向力、計(jì)算力和注意力、即刻記憶和延遲記憶、語言等變化;記憶水平:用臨床記憶量表(CMS) (甲套、乙套交替使用)評價(jià)治療前后患者記憶商的變化;行為能力:用日常生活能力量表(ADL)評價(jià)治療前后患者行為能力的變化。3個(gè)月后對所有aMCI患者重復(fù)進(jìn)行上述認(rèn)知測驗(yàn)。

1.6.3 血脂測定取受試者清晨空腹靜脈血3 ml，分別測定甘油三酯(t riglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDLC)、載脂蛋白A-1(apolipoprotein A-1，ApoA-1)、載脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100，ApoB-100)，均采用日本進(jìn)口7600型(日立)全自動(dòng)生化分析儀檢測，試劑為日本第一化學(xué)株式會(huì)社原裝進(jìn)口試劑盒(批號(hào)011RKZ)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)參照1995年國家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》［6］。以MMSE-R得分為主要參考指標(biāo)，采用尼莫地平法公式:〔(治療后積分－治療前)÷治療前積分× 100%，以百分?jǐn)?shù)表示。評定標(biāo)準(zhǔn):基本控制接近滿分(≥28分);顯效≥20%;有效≥12%;無效＜12%;惡化≥－20%。

1.8 安全性觀察

治療前后檢測血、尿常規(guī)及肝、腎功能，治療過程中觀察記錄不良反應(yīng)事件發(fā)生情況。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件的方差分析及t檢驗(yàn)、配對t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間百分率比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

表1顯示，參烏顆粒對照組顯效5例，有效6例，無效19例，總有效率36.7%。治療組顯效10例，有效13例，無效7例，總有效率76.7%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.37，P＜0.01)。

表1 2組臨床療效比較［例(%)］

2.2 2組用藥前后各項(xiàng)認(rèn)知測驗(yàn)評分比較

表2顯示，在單項(xiàng)認(rèn)知功能測驗(yàn)中，與對照組比較，治療組用藥后詞語即刻回憶成績有明顯提高(P＜0.05);簡易精神狀態(tài)檢查結(jié)果顯示，治療組用藥后成績有明顯提高(P＜0.05)，而治療組的其余單項(xiàng)認(rèn)知測驗(yàn)成績與對照組用藥前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 2組治療前后記憶商MQ、行為能力ADL評分比較

表3顯示，治療后治療組MQ與對照組MQ比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療組治療前后MQ比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。2組治療后，老年輕度認(rèn)知損害患者的行為能力沒有明顯變化(P＞0.05)。

表2 2組用藥前后認(rèn)知功能測驗(yàn)評分比較(±s)

表2 2組用藥前后認(rèn)知功能測驗(yàn)評分比較(±s)

注:與對照組比較:△P＜0.05

組別例數(shù)時(shí)間詞語即刻回憶詞語延遲回憶詞語流暢性數(shù)字順背數(shù)字倒背畫鐘表簡易精神狀態(tài)治療組30治療前4.11±1.02 0.77±0.21 31.02±4.71 5.91±1.03 3.19±0.53 2.65±0.87 24.41±1.01治療后4.90±1.13△0.73±0.05 35.24±4.43 5.99±1.14 3.17±0.69 2.67±1.03 25.61±1.02△對照組30治療前4.53±1.17 0.77±0.20 32.49±3.12 5.13±0.76 3.29±0.51 2.39±0.91 24.97±0.81治療后4.31±0.82 0.76±0.19 32.51±2.33 5.67±1.29 3.28±0.53 2.64±0.93 24.71±1.03

表3 2組治療前后記憶商MQ、行為能力ADL評分比較(±s)

表3 2組治療前后記憶商MQ、行為能力ADL評分比較(±s)

注:與治療前比較:＊＊P＜0.01;與對照組比較:△△P＜0.01

組別例數(shù)時(shí)間記憶商MQ行為能力ADL治療組30治療前69.83±18.79 14.37±0.67 67.13±13.01 14.61±0.69治療后84.76±23.09△△＊＊14.47±0.87對照組30治療前68.37±13.17 14.41±0.62治療后

2.4 2組治療前后血脂比較

表4顯示，治療組治療后血TC水平無明顯變化，血TG、LDL-C、HDL-C、ApoA-1及ApoB-100水平明顯改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01);對照組患者除血ApoB-100水平較治療前有改善外(P＜0.05)，其他各項(xiàng)均無明顯變化(P＞0.05);參烏顆粒治療后除血TC水平外，對其他各血脂指標(biāo)的改善作用均優(yōu)于腦復(fù)康片，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。

表4 2組治療前后血脂比較(±s)

表4 2組治療前后血脂比較(±s)

注:與治療前比較:＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組比較:△P＜0.05，△△P＜0.01

組別例數(shù)TG (mmol/L) TC (mmol/L) LDL-C (mmol/L) HDL-C (mmol/L) ApoA-1 (g/L) ApoB-100 (g/L)治療組30治療前1.75±0.69 5.37±0.67 2.73±0.57 1.09±0.17 1.3 6±0.18 0.80±0.19 1±0.32 0.97±0.19治療后1.38±0.63＊△△5.21±0.65 1.91±0.68＊＊△△1.22±0.17＊1.49±0.17＊0.75±0.20＊＊△對照組30治療前1.71±0.68 5.22±0.71 2.65±0.58 1.21±0.15 1.33±0.17 0.93±0.18治療后1.69±0.70 5.22±0.69 2.58±0.48 1.10±0.13 1.4

2.4 不良反應(yīng)及安全性檢測

治療過程中，治療組有1例服藥后3 d稍有惡心、口干，繼續(xù)服藥1周后癥狀消失。2組治療后血、尿常規(guī)及肝腎功能、心電圖檢測均無異常。

3 討論

對aMCI患者進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)治療，符合中醫(yī)藥學(xué)“未病先防”的理念。既往對該病的中醫(yī)辨證比較單一，且不能概括其發(fā)病機(jī)理。因此，根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論我們提出遺忘型輕度認(rèn)知損害的發(fā)生是以肝腎氣血不足、瘀血痰濁蒙竅為發(fā)病機(jī)制的理論，并研制出中藥制劑參烏顆粒。方中何首烏補(bǔ)肝腎、填精髓為君藥，人參補(bǔ)臟腑之虛損，石菖蒲、遠(yuǎn)志化濁開竅，丹參活血通脈，川芎活血祛瘀并載藥上行于腦為使藥，諸藥相配有益氣生髓、活血化痰開竅之功，可達(dá)標(biāo)本兼治之效?，F(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)，人參對學(xué)習(xí)記憶的獲得、記憶的保留和再現(xiàn)都有不同程度的易化作用;石菖蒲能促進(jìn)記憶的獲得和改善乙醇造成的記憶獲得、鞏固和再現(xiàn)障礙。在本研究中，治療組在用藥后詞語即刻回憶成績有明顯提高，簡易精神狀態(tài)檢查結(jié)果也顯示治療組在用藥后的成績有明顯提高。

有研究提示，aMCI患者的血清脂質(zhì)含量水平較正常健康者有顯著提高，腦動(dòng)脈硬化是造成老年認(rèn)知功能減退的重要因素［6］。本研究也顯示，治療組治療后血TG、LDL-C、HDL-C、ApoA-1及ApoB-100水平明顯改善;對照組患者除血ApoB-100水平較治療前有所改善外，其他各項(xiàng)均無明顯變化，表明血脂異?？赡軈⑴caMCI的發(fā)病發(fā)病機(jī)制，但還有待進(jìn)一步的深入研究。

本研究結(jié)果提示，參烏顆粒對aMCI患者的記憶力、注意力在用藥后有所改善，進(jìn)而提高患者總體認(rèn)知功能。但因樣本量有限，有關(guān)aMCI的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥的作用機(jī)理尚需進(jìn)一步的深入研究。

［1］聞紅斌，周宏斌.輕度認(rèn)知障礙患者的腦血流變化［J］.中國臨床康復(fù)，2005，9(37):627.

［2］Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment:Clinical characterization and outcome［J］.Arch Neurol，1999，56:303-308.

［3］Reisberg B，F(xiàn)erris SH，de Leon MJ，et al.The Global Deterioration Scale for the assessment of primary degenerative dementia［J］.Am J Psychiatry，1982，139(9):1136-1139.

［4］Hughes CP，Berg L，Danziger WL，et al.A new clinical scale for the staging of dementia［J］.Br J Psychiatry，1982，140:566-572.

［5］YAFFE K，BARRETT-CONNOR E，L N F，et al.Serumlipoprotein levels，statin use and cognitive function in older women［J］.Arch Neurol，2002，59(3):378-384.

［6］朱愛華，田金洲，鐘劍，等.天智顆粒治療老年人血管性癡呆的隨機(jī)雙盲臨床對照研究［J］.中國老年學(xué)雜志，2005，25 (12):1435-1438.

Treatment of Patients with Mild Cognitive Impairment by Shenwu Granules———A Randomized Double Blind Controlled Clinical Study

LI Le-jun1，LI Yu-mei1，YANG Chong-he2
(1.Department of cerebrovascular，Wuxi Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Wuxi，Jiangsu 214071，China;2.Department of cerebrovascular，Peixian Hospital of Chinese Medicine，Peixian，Jiangsu 221600，China)

Objective: To evaluate the effectiveness of Shenwu granules in patients with mild cognitive impairmentamnestic(aMCI) ．Methods: The drugs were packed by blind method．A randomized，double-blind and controlled trial was conducted on sixty patients with aMCI．The sixty patients were randomly divided into treatment group (n = 30) ，orally Shenwu granules，and control group (n = 30) ，orally Piracetam table，for 90 days．All subjects’cognitive function and behavior ability were assessed by Memory ，Blood lipids ，including triglyceride (TG) ，total cholesterol (TC) ，low density lip oprotein cholesterol (LDL-C) ，high density lip oprotein cholesterol (HDL-C) ，apolip oprotein A-1 (ApoA-1) and apolip oprotein B-100 (ApoB-100) ．Detected before and after the treatment．Results : The total effective rate of treatment group was 76. 7% ．While the total efficiency of control group was 36. 7% ，the total efficiency of two groups had significant difference．Score of clinical memory scale in group- patients was significantly higher than aMCI patients before treatment，Shenwu granules can significantly improve the blood lipid ，such as the level of TG ，LDL-C ，HDL-C ，ApoA-1 and ApoB-100，which was better than aniracetam．Conclusion: Shenwu granules has better therapeutic effect than Piracetam table in mild cognitive impairment-amnestic．

Herbal preparations;Mild cognitive impairment-amnestic;Randomized controlled trial;Double-blinded method;Traditional Chinese medicine therapy

R289.5

:B

:1006-3250(2016)05-0655-03

2015-10-07

江蘇省中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才資助項(xiàng)目(LJ200930)

李樂軍，男，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事中西醫(yī)結(jié)合防治腦血管病及其并發(fā)癥的臨床與研究。