血清成纖維細胞生長因子23在維持性血液透析患者血管鈣化中作用的研究進展

趙文靜，褚以德,王寧寧，劉文花

(1青海大學研究生院，西寧810016；2青海省人民醫(yī)院)

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血清成纖維細胞生長因子23在維持性血液透析患者血管鈣化中作用的研究進展

趙文靜1，褚以德2,王寧寧2，劉文花2

(1青海大學研究生院，西寧810016；2青海省人民醫(yī)院)

成纖維細胞生長因子23(FGF-23)是具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì)，其主要作用為調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，從而穩(wěn)定維持性血液透析(MHD)患者血液中鈣、磷水平。MHD患者血管鈣化是動脈血管內(nèi)壁的血管平滑肌細胞化生為成骨細胞類型的過程，其機制包括高磷血癥、高鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等。血清FGF-23水平升高導致高磷血癥、高鈣血癥,促進甲狀旁腺激素分泌,抑制維生素D合成，最終促使MHD患者發(fā)生血管鈣化。

血管鈣化;成纖維細胞生長因子23；維持性血液透析

成纖維細胞生長因子23(FGF-23)是一種新型的具有內(nèi)分泌功能的骨源性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用。隨腎小球濾過率的降低其血清水平逐漸升高，致使血磷代謝紊亂而最終導致血管鈣化，是維持性血液透析(MHD)患者血管鈣化形成的一個獨立危險因素。血管鈣化是動脈血管內(nèi)壁的血管平滑肌細胞(VSMC)化生為成骨細胞的過程，包括兩種類型：血管內(nèi)膜鈣化和血管中膜鈣化。血管內(nèi)膜鈣化目前被公認為是動脈粥樣硬化的標志；而MHD患者的血管鈣化是獨立于動脈粥樣硬化以外的血管中膜鈣化，是影響MHD患者生活質(zhì)量和預后的重要的心血管事件之一。有研究表明，MHD患者心血管疾病的發(fā)病率顯著升高，且與血管功能的改變有關(guān)[1]。在慢性腎臟病發(fā)展的早期，血清FGF-23水平就已開始升高，當進展至慢性腎臟病5期MHD階段時其水平已經(jīng)很高，而此變化往往發(fā)生在高磷血癥發(fā)生之前，是MHD患者體內(nèi)最早檢測到的礦物質(zhì)代謝異常的指標[2]，可作為MHD患者體內(nèi)血磷無序代謝的早期標志物。本文就血清FGF-23在MHD患者血管鈣化中的作用作一綜述。

1 FGF-23的結(jié)構(gòu)及生物學效應

FGF-23是由251個氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，其基因定位于人類常染色體12p13，主要由骨細胞和成骨細胞合成和分泌，屬成纖維細胞生長因子家族中的一員[3]。FGF-23是一種骨源性蛋白，促進腎臟對磷的排泄,并且抑制25-羥基維生素D轉(zhuǎn)換成有活性的1,25-二羥基D3[1,25-(OH)2D3]即骨化三醇的形式[4]。FGF-23由成骨細胞和骨細胞分泌到血液中，能抑制骨化三醇合成并升高血磷，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)磷平衡[5]。FGF-23作為一種調(diào)節(jié)血磷和維生素D的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑，其在骨中產(chǎn)生且在血液中循環(huán)，在腎臟中參與調(diào)節(jié)血磷的平衡和維生素D的合成。與血磷相比，F(xiàn)GF-23與腎臟疾病的進展、左心室肥厚、血管疾病和死亡有更強的相關(guān)性[6]。FGF-23的主要生理性刺激因素是飲食中磷和活化維生素D攝入的增加。Burnett等[7]研究表明，增加飲食中磷的含量可以導致血液循環(huán)中FGF-23水平升高，而血磷水平并無明顯變化；相反，限制飲食中磷的攝入則可以導致血液循環(huán)中磷和FGF-23水平降低。為了維持正常血磷水平，F(xiàn)GF-23在功能逐漸下降的腎單位中呈指數(shù)性升高而促使腎功能進一步惡化；直至進展到MHD階段，F(xiàn)GF-23水平往往高出正常范圍100～1 000倍，而血磷水平僅略有增加，甚至正常。FGF-23水平升高似乎是為了維持血磷水平正常范圍的一種代償機制，而事實上，在MHD患者中，F(xiàn)GF-23水平顯著升高，但超過50%的患者血磷水平仍保持在正常范圍內(nèi)[8]。FGF-23還抑制1,25-(OH)2D3在腎近端小管的產(chǎn)生，從而導致腸黏膜對磷的吸收和甲狀旁腺激素(PTH)分泌的減少[9]。

2 MHD患者血管鈣化的機制

MHD患者體內(nèi)的血管鈣化方式是一個主動過程，并非傳統(tǒng)意義上礦物質(zhì)的被動沉淀，這種血管細胞表達出骨細胞表型的現(xiàn)象至關(guān)重要；其標志是磷酸鈣的沉積，可發(fā)生在血管、心肌和心瓣膜。血管鈣化是一個高度可調(diào)控的、活性細胞介導的過程，其中涉及VSMC向成骨細胞表型的轉(zhuǎn)變、胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生和基質(zhì)囊泡、凋亡小體的釋放，導致具有羥磷灰石晶體的基質(zhì)礦化[10]。血管鈣化傳統(tǒng)風險因素包括年齡、男性、吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常和其他動脈粥樣硬化的危險因素[11]。在MHD患者中，血管鈣化的發(fā)生是由于鈣磷代謝紊亂，其特征是VSMC的損傷；而與血管鈣化關(guān)系最密切的是鈣、磷誘導的細胞凋亡導致的VSMC死亡。在高磷環(huán)境中，血鈣可以增強細胞凋亡和透析血管的鈣化。有研究表明，在電子顯微鏡下可觀察到VSMC內(nèi)出現(xiàn)廣泛的線粒體損傷，而長時間暴露于不斷惡化的礦物質(zhì)失調(diào)和透析的環(huán)境中，可加速VSMC損傷而促進血管鈣化[12]。透析血管在高鈣、高磷環(huán)境中表現(xiàn)為細胞數(shù)量顯著減少，這表明透析VSMC的死亡易感性有所增強，VSMC發(fā)生了適應性改變，其中包括囊泡釋放，這些都是由礦物質(zhì)代謝失調(diào)所致。

2.1 高磷血癥 升高的血磷水平是腎病患者血管鈣化和心血管事件發(fā)生的危險因素[13]。血磷水平升高是導致MHD血管鈣化的重要機制之一。其主要由于MHD患者腎小球濾過率的降低使血磷排泄減少導致血磷水平升高。主要機制有：①高磷環(huán)境誘導VSMC凋亡，以此刺激MHD患者的血管鈣化；②高血磷水平抑制單核-巨噬細胞分化成破骨細胞，從而推進血管鈣化的進程；③高血磷水平可刺激VSMC通過磷酸鈉依賴性轉(zhuǎn)運蛋白向具有骨軟骨表型和礦化的VSMC的轉(zhuǎn)變，從而加速血管鈣化的速度。高磷血癥作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素誘發(fā)或促進了MHD患者血管鈣化的進展[14]。

2.2 高鈣血癥 高血鈣水平是MHD患者血管鈣化的另一個重要機制，也是比較常見的機制。其發(fā)病原因可能與長期服用含鈣的磷結(jié)合劑、不合理使用活性維生素D及血透透析液中的鈣離子水平有關(guān)[15]。當VSMC長期處于高鈣環(huán)境中，其Pit-1的mRNA合成會增多，堿性磷酸酶的表達也會相應增加，基質(zhì)Gla蛋白表達下調(diào)，進而促進血管鈣化。而MHD患者血管對由于血鈣升高而產(chǎn)生的細胞凋亡的易感性增加。高磷環(huán)境中血鈣升高是VSMC凋亡的主要誘導因素，這表明高鈣血癥短時間內(nèi)發(fā)作，尤其是在MHD患者中，可以促進血管鈣化[16]。

2.3 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT) SHPT是MHD患者常見并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為PTH升高和甲狀旁腺組織增生。PTH具有升血鈣、降血磷的作用，當?shù)脱}和(或)高血磷時，可繼發(fā)性刺激PTH的分泌和甲狀旁腺組織增生。若PTH分泌過盛，骨形成平衡則會遭到破壞，破骨細胞活性增強，骨質(zhì)逐漸流失,同時導致異位鈣化如血管鈣化的形成。長期以來發(fā)現(xiàn)，MHD患者中高PTH患者的心血管事件病死率較PTH正常或偏低者明顯升高。

除上述因素外，促進MHD患者血管鈣化的因素還有慢性炎癥、氧化應激、脂質(zhì)代謝異常等；當然人體內(nèi)還存在骨保護蛋白、胎球蛋白A、基質(zhì)Gla蛋白、骨橋蛋白等抑制血管鈣化的因素。正是這些促進血管鈣化因素和抑制血管鈣化因素構(gòu)成了一個復雜的整體，二者之間的不平衡加速了血管鈣化的進程[16]。

3 血清FGF-23在MHD患者血管鈣化中的作用

血清FGF-23的主要作用有調(diào)節(jié)鈣、磷和維生素D代謝以及參與PTH的合成和分泌，同時還是MHD患者死亡的一個強有力的預測指標。因為，升高的血清FGF-23水平與MHD患者的死亡、心血管事件和初始血液透析有關(guān)，更是腎臟疾病進展、礦物質(zhì)與骨異常、血管鈣化嚴重程度的分子標志物。從以下四個方面詳細闡述血清FGF-23在MHD患者血管鈣化中的作用。

3.1 血清FGF-23水平升高導致高磷血癥 磷酸鹽參與骨形成、細胞的信號轉(zhuǎn)導、能量代謝、核酸合成和酸堿平衡；當血磷水平升高時，F(xiàn)GF-23由骨組織分泌入血，通過增加尿磷排泄和抑制維生素D的合成，實現(xiàn)對血磷的負向調(diào)控[3]。FGF-23通過減少鈉依賴性磷轉(zhuǎn)運體的表達和直接作用在甲狀旁腺上的Klotho/FGF-23受體而抑制PTH分泌，從而降低腎小管對磷的重吸收[5]。因此，MHD患者腎小球濾過率的下降，血清FGF-23水平升高，導致血磷平衡被打破，發(fā)生高磷血癥。高磷血癥作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素誘發(fā)或促進了MHD患者血管鈣化的進展[15]。

3.2 血清FGF-23水平升高導致高鈣血癥 當環(huán)境中的鈣離子水平>2.6 mmol/L時，可加速血管壁鈣結(jié)晶和VSMC表型的轉(zhuǎn)變，此時體內(nèi)的堿性磷酸酶活性增加，從而促進VSMC向成骨細胞轉(zhuǎn)化[17]。MHD患者中高鈣血癥的主要形成機制可能有：①長期服用含鈣的磷結(jié)合劑、活性維生素D的不合理使用及血透透析液中的鈣離子水平；②MHD患者體內(nèi)FGF-23水平升高，繼而導致高磷血癥和SHPT，PTH的合成和分泌增加，因而促使MHD患者體內(nèi)的血鈣水平升高，最終導致異位鈣化尤其是血管鈣化的發(fā)生。在細胞外血磷水平保持恒定的情況下，血鈣水平的升高可以加劇VSMC細胞內(nèi)礦物質(zhì)的沉積，即血管鈣化。

3.3 血清FGF-23水平升高促進PTH分泌 血清FGF-23與PTH之間存在一個經(jīng)典的反饋循環(huán)通路：體內(nèi)PTH升高誘導FGF-23水平升高；與此同時，水平升高的FGF-23反過來抑制PTH的合成與分泌[18]。FGF-23可通過減少mRNA的表達從而抑制PTH的合成和分泌，并且上調(diào)甲狀旁腺細胞內(nèi)1α羥化酶的表達而增加局部1，25(OH)2D3的合成，最終起到抑制PTH分泌的作用。但MHD患者常發(fā)生SHPT，可能不僅與甲狀旁腺內(nèi)在變化而導致對FGF-23抵抗或無應答有關(guān)，還可能是因為MHD患者體內(nèi)FGF-23水平升高，導致高磷血癥，繼而引起SHPT，刺激PTH分泌增多從而加劇MHD患者的血管鈣化。

3.4 血清FGF-23水平升高抑制維生素D合成 FGF-23與FGFRs-Klotho結(jié)合后，通過下調(diào)1α-羥化酶的編碼基因Cyp27b1，抑制維生素D的合成；與此同時，通過上調(diào)24-羥化酶的編碼基因Cyp24a1，促進活性維生素D的分解[19]。由此看出，F(xiàn)GF-23通過抑制腎1α-羥化酶和刺激24-羥化酶從而抑制腎近端小管產(chǎn)生骨化三醇，導致1,25-(OH)2D3水平下降[5]。此作用通過減少25-羥基維生素D轉(zhuǎn)換成有活性的1,25-(OH)2D3形式，從而導致1,25-(OH)2D3的水平下降。低水平的1,25-(OH)2D3不僅可引起SHPT，而且減少了Klotho的表達[20]。而1,25-(OH)2D3已被證實有誘導VSMC鈣化的作用[6]。

在MHD患者中，血管鈣化是心血管疾病和死亡的獨立危險因素之一；而血清FGF-23作為MHD患者血管鈣化及其他心血管事件的獨立相關(guān)因素，不僅是正常人群更是MHD患者用于預測血管鈣化的具有重要意義的指標。目前，血管鈣化在MHD患者中發(fā)病率比較高，因此，如何運用血清FGF-23對MHD患者血管鈣化的作用機制來有效預防和控制血管鈣化是未來研究的方向。

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青海省科技廳應用基礎(chǔ)研究計劃項目(2015-ZJ-748)。

王寧寧(E-mail：qhwnn@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.37.036

R459.5

A

1002-266X(2016)37-0104-03

2016-05-12)