代謝綜合征及其相關因素與膀胱癌關系的研究進展

王一，韓婧，邢慶菲

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津300211)

代謝綜合征及其相關因素與膀胱癌關系的研究進展

王一，韓婧，邢慶菲

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津300211)

代謝綜合征是心血管疾病和2型糖尿病等一系列危險因素的綜合，包括中心性肥胖、糖耐量異常、高血壓等。大量流行病學調查顯示，代謝綜合征及代謝相關因素與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。本文分析了代謝綜合征及其相關因素與膀胱癌的關系。

膀胱癌；代謝綜合征；糖尿病；肥胖

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，基因突變、環(huán)境因素及飲食等在其發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[1，2]。代謝綜合征是指人體蛋白質、脂肪、碳水化合物等發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復雜的代謝紊亂癥候群，近年來其發(fā)病率逐年升高，而其代謝相關因素(肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓等)已成為當前威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題之一[3]。流行病學調查顯示，代謝綜合征及其相關因素與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，如前列腺癌、肝癌、直腸癌等[4～6]。研究發(fā)現，上述因素亦可增加膀胱癌的發(fā)病風險[7]，近年來受到廣泛關注。本文結合文獻就代謝綜合征及其相關因素與膀胱癌關系的研究進展作一綜述。

1 代謝綜合征的定義及診斷標準

代謝綜合征是以中心性肥胖、糖尿病或糖調節(jié)受損、高血壓、血脂異常為主要臨床表現，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎，以多種代謝性疾病合并出現為臨床特征的一組臨床癥候群。代謝綜合征最早在1988年被Reaven等描述為“X綜合征”，其最基本的特征是胰島素抵抗。近年來隨著對代謝綜合征研究的深入，發(fā)現其發(fā)病涉及多種機制，如胰島素及胰島素受體信號通路、胰島素樣生長因子-1及其受體與胰島素樣生長因子-1結合蛋白相互作用、胰高血糖素介導的激素樣作用等，但中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗所致的高胰島素血癥。由于胰島素抵抗臨床不易被監(jiān)測，故腹部肥胖、血脂異常、高血壓以及葡萄糖調節(jié)異常等都被納入其診斷標準中[8]。1998年WHO對其診斷標準進行修訂：葡萄糖調節(jié)異常和(或)超高胰島素血癥(空腹血糖≥110 mg/dL；餐后血糖>140 mg/dL)，合并以下兩項及以上即可診斷為代謝綜合征：①血壓≥140/90 mmHg；②TG≥150 mg/dL，HDL-C男性<35 mg/dL、女性<39 mg/dL；③腹部肥胖，腰臀比男性>0.90、女性>0.85和(或)BMI≥30；④尿微量蛋白≥20 μg/min。

2 代謝綜合征與膀胱癌的關系

越來越多的研究表明，代謝綜合征與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，如肝癌、胰腺癌、胃癌等。有研究發(fā)現，異常代謝狀態(tài)及其產生的一系列細胞因子，在腫瘤細胞的形成及惡性轉換過程中發(fā)揮重要作用[6～8]。但目前關于代謝綜合征與膀胱癌關系的研究較少。Haggstrom等[9]研究表明，代謝綜合征能夠增加男性罹患膀胱癌的風險，但并不增加女性的患病風險。邢慶菲等[10]研究證實，膀胱癌組織病理分級和分期與代謝綜合征有關，而糖尿病、肥胖亦與膀胱癌組織病理分級、分期有關。目前關于代謝綜合征相關因素與膀胱癌關系的研究較少，其具體作用機制尚未闡明或存在爭議。

2.1 肥胖與膀胱癌的關系 BMI是衡量肥胖等級的常用指標，WHO分級標準認為，BMI≥30即為肥胖。流行病學調查顯示，肥胖與心血管疾病、糖尿病和其他疾病密切相關。近年研究還發(fā)現，肥胖與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后有關。目前，肥胖相關腫瘤的生物學機制并不十分明確。脂肪組織增多可導致血漿VEGF、FGF2水平升高，刺激上皮細胞增殖；脂肪組織還可分泌瘦素，促進血管生成，亦能促進腫瘤的發(fā)展[11]。肥胖促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能與胰島素抵抗、胰島素樣生長因子1上調有關。胰島素樣生長因子1能夠刺激細胞增殖、抑制細胞凋亡，繼而形成惡性腫瘤[12]。Kluth等[13]報道，肥胖的膀胱癌患者腫瘤復發(fā)、進展及病死率均高于體型正?；颊?。Wyszynski等[14]研究發(fā)現，肥胖的膀胱癌患者復發(fā)率是體型正?；颊叩?倍。一項涉及38 072例膀胱癌患者的Meta分析顯示，肥胖與膀胱癌的發(fā)生呈線性相關，但肥胖與膀胱癌臨床分期及預后的確切關系尚不清楚，需進一步或更大樣本量研究證實[15]。目前的研究表明，肥胖與膀胱癌的復發(fā)存在一定聯系，但其在膀胱癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及機制尚不十分明確。

2.2 糖尿病與膀胱癌的關系 糖尿病是世界范圍內的健康問題，可引起許多嚴重的急慢性并發(fā)癥。許多研究證實，2型糖尿病可增加各種癌癥的發(fā)病風險[16]；2型糖尿病與腫瘤的關系可能與高血糖相關的高胰島素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥和氧化應激等有關。但目前血糖控制不佳及糖尿病相關性異常(如高胰島素血癥引起的胰島素抵抗等)能否導致腫瘤發(fā)生尚不清楚。腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)是卡介苗抑制膀胱腫瘤的直接效應分子，能夠選擇性地誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，而對正常細胞無毒副作用。張濤等[17]研究證實，二甲雙胍可增強膀胱癌5637細胞對TRAIL誘導凋亡的敏感性，其機制可能與二甲雙胍下調c-FLIPL的表達有關。有學者報道，2型糖尿病與膀胱癌的發(fā)生密切相關，是膀胱癌進展的獨立危險因素，且與腫瘤組織病理分期及患者預后相關[18]。有研究還發(fā)現，合并糖尿病的男性膀胱癌患者病死率明顯升高[19]。最近的一項Meta分析顯示，糖尿病與膀胱癌的病死率相關[20]?？傊?，糖尿病與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展有關，但其如何參與膀胱癌的病理生理過程目前尚不完全清楚。

2.3 高血壓與膀胱癌的關系 有研究表明，高血壓和腫瘤存在一定聯系。ROS系統引起的DNA損傷被認為是引起腫瘤的主要因素。高血壓可通過氧化應激介導的凋亡通路引起DNA損傷，繼而導致腫瘤的發(fā)生，但其具體機制尚不完全清楚或存在爭議。Stocks等[21]研究發(fā)現，血壓升高可增加腫瘤的發(fā)生風險，這種關系在男性中更明顯。多種降壓藥的應用亦可增加癌癥的發(fā)病風險，但這些研究樣本量小、隨訪時間短或存在病例選擇偏倚，結論不一定可信。Bangalore等[22]通過Meta分析發(fā)現，不同降壓藥物對癌癥發(fā)生或死亡風險的影響并無不同。Deckers等[23]研究亦發(fā)現，高血壓并不增加患者罹患癌癥的風險，二者無相關性。高血壓或降壓藥物對膀胱癌的發(fā)生和死亡的影響目前亦不明確且存在爭議?？傊?，二者的關系尚需進一步研究闡明。

2.4 血脂異常與膀胱癌的關系 血脂異常是脂質代謝障礙的主要表現，可導致冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。近年研究發(fā)現，膽固醇水平與癌癥相關。Strohmaier等[24]研究證實，總膽固醇水平與某些腫瘤的發(fā)生風險降低有關，如肝癌、胰腺癌等。目前，血脂異常與膀胱癌關系的報道較少。Zhang等[25]研究表明，長期使用他汀類藥物與膀胱癌的發(fā)病風險增加有關。也有研究認為，他汀類藥物并不增加膀胱癌的發(fā)生風險。肌層浸潤性膀胱癌根治性切除后，應用他汀類藥物并未增加疾病復發(fā)率及病死率。因此，血脂異常是否與膀胱癌有關尚需進一步研究。

總之，我們認為代謝綜合征可能與膀胱癌的發(fā)生有關，但二者的關系尚需進一步研究證實。目前對代謝相關因素與膀胱癌的關系往往是單獨評估，結論存在爭議，有待于進一步研究論證。

[1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87-108.

[2] Giessing M. Preface. European association of urology (EAU)[J]. Transplant Proc, 2013,45(3):1219.

[3] Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas G, et al. Metabolic syndrome: definitions and controversies[J]. BMC Med, 2011(9):48.

[4] Stocks T, Bjorge T, Ulmer H, et al. Metabolic risk score and cancer risk: pooled analysis of seven cohorts[J]. Int J Epidemiol, 2015,44(4):1353-1363.

[5] De Nunzio C, Aronson W, Freedland SJ, et al. The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases[J]. Eur Urol, 2012,61(3):560-570.

[6] Berrino F, Villarini A, Traina A, et al. Metabolic syndrome and breast cancer prognosis[J]. Breast Cancer Res Treat, 2014,147(1):159-165.

[7] Cantiello F, Cicione A, Salonia A, et al. Association between metabolic syndrome, obesity, diabetes mellitus and oncological outcomes of bladder cancer: a systematic review[J]. Int J Urol, 2015,22(1):22-32.

[8] Gallagher EJ, Leroith D. Epidemiology and molecular mechanisms tying obesity, diabetes, and the metabolic syndrome with cancer[J]. Diabetes Care, 2013,36(Suppl 2):S233-S239.

[9] Haggstrom C, Stocks T, Rapp K, et al. Metabolic syndrome and risk of bladder cancer: prospective cohort study in the metabolic syndrome and cancer project (Me-Can)[J]. Int J Cancer, 2011,128(8):1890-1898.

[10] 邢慶菲，郭戰(zhàn)軍，李常穎，等.代謝綜合征與膀胱癌分級和分期相關性的研究[J].中華泌尿外科雜志,2015，36(10)：761-764.

[11] Szarvas T, Jager T, Droste F, et al. Serum levels of angiogenic factors and their prognostic relevance in bladder cancer[J]. Pathol Oncol Res, 2009,15(2):193-201.

[12] Ozbek E, Otunctemur A, Dursun M, et al. Association between the metabolic syndrome and high tumor grade and stage of primary urothelial cell carcinoma of the bladder[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014,15(3):1447-1451.

[13] Kluth LA, Xylinas E, Crivelli JJ, et al. Obesity is associated with worse outcomes in patients with T1 high grade urothelial carcinoma of the bladder[J]. J Urol, 2013,190(2):480-486.

[14] Wyszynski A, Tanyos SA, Rees JR, et al. Body mass and smoking are modifiable risk factors for recurrent bladder cancer[J]. Cancer, 2014,120(3):408-414.

[15] Sun JW, Zhao LG, Yang Y, et al. Obesity and risk of bladder cancer: a dose-response meta-analysis of 15 cohort studies[J]. PLoS One, 2015,10(3):e119313.

[16] Renehan A, Smith U, Kirkman MS. Linking diabetes and cancer: a consensuson complexity[J]. Lancet, 2010,375(9733):2201-2202.

[17] 張濤，石琦，金訊波.二甲雙胍增強膀胱癌5637細胞對TRAIL 的敏感性及其機制研究[J].泌尿外科雜志(電子版)，2014，6(1):21-26.

[18] Xu X, Wu J, Mao Y, et al. Diabetes mellitus and risk of bladder cancer: a meta-analysis of cohort studies[J]. PLoS One, 2013,8(3):e58079.

[19] Campbell PT, Newton CC, Patel AV, et al. Diabetes and cause-specific mortality in a prospective cohort of one million U.S. adults[J]. Diabetes Care, 2012,35(9):1835-1844.

[20] Zhu Z, Zhang X, Shen Z, et al. Diabetes mellitus and risk of bladder cancer: a meta-analysis of cohort studies[J]. PLoS One, 2013,8(2):e56662.

[21] Stocks T, Van Hemelrijck M, Manjer J, et al. Blood pressure and risk of cancer incidence and mortality in the Metabolic Syndrome and Cancer Project[J]. Hypertension, 2012,59(4):802-810.

[22] Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials[J]. Lancet Oncol, 2011,12(1):65-82.

[23] Deckers IA, van den Brandt PA, van Engeland M, et al. Polymorphisms in genes of the renin-angiotensin-aldosterone system and renal cell cancer risk: interplay with hypertension and intakes of sodium, potassium and fluid[J]. Int J Cancer, 2015,136(5):1104-1116.

[24] Strohmaier S, Edlinger M, Manjer J, et al. Total serum cholesterol and cancer incidence in the Metabolic syndrome and Cancer Project (Me-Can)[J]. PLoS One, 2013,8(1):e54242.

[25] Zhang XL, Geng J, Zhang XP, et al. Statin use and risk of bladder cancer: a meta-analysis[J]. Cancer Causes Control, 2013,24(4):769-776.

天津市應用基礎與前沿技術研究計劃(14JCQNJC12700)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.041

R737.14

A

1002-266X(2016)24-0106-03

2016-02-28)