來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤異基因造血干細(xì)胞移植后cGVHD 1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

隋偉薇，鄒德慧，徐燕，安剛，鄧書會，趙耀中，邱錄貴

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，天津300020)

來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤異基因造血干細(xì)胞移植后cGVHD 1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

隋偉薇，鄒德慧，徐燕，安剛，鄧書會，趙耀中，邱錄貴

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，天津300020)

目的 探討來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后出現(xiàn)激素耐藥慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的臨床效果。方法 回顧1例接受來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤allo-HSCT后激素耐藥cGVHD患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 患者男，45歲，明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgD-λ ⅢA期(D-S)Ⅲ期(ISS)，給予allo-HSCT治療后出現(xiàn)cGVHD，并反復(fù)加重；給予糖皮質(zhì)激素治療，出現(xiàn)耐藥；allo-HSCT后32個(gè)月復(fù)發(fā)，給予來那度胺及小劑量地塞米松(Rd方案)治療，4個(gè)療程后，cGVHD病情未再加重。患者目前應(yīng)用Rd方案16個(gè)療程，血象無明顯抑制，血清蛋白電泳和免疫固定電泳均陰性，骨髓殘留病監(jiān)測未見異常漿細(xì)胞，STR為供者帶型，疾病處于完全緩解狀態(tài)。結(jié)論 來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤allo-HSCT后激素耐藥cGVHD的效果較好，未見骨髓抑制等毒性作用。

多發(fā)性骨髓瘤；異基因造血干細(xì)胞移植；慢性移植物抗宿主病；來那度胺

來那度胺為新一代免疫調(diào)節(jié)劑，可對免疫系統(tǒng)各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)[1]，其免疫調(diào)節(jié)作用是沙利度胺的50～2 000倍。目前，沙利度胺廣泛應(yīng)用于糖皮質(zhì)激素耐藥的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的治療，但來那度胺對cGVHD的治療效果報(bào)道較少。本研究回顧1例接受來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后出現(xiàn)激素耐藥cGVHD患者的臨床資料，現(xiàn)將治療過程及結(jié)果報(bào)告如下并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例資料

患者男，45歲。2010年10月31日因“乏力、發(fā)熱、咳嗽、咳痰3個(gè)月余”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgD-λ ⅢA期(D-S)Ⅲ期(ISS)，予BD方案治療4個(gè)療程達(dá)部分緩解(PR)。為進(jìn)一步診治遂來我院，入院后確診為多發(fā)性骨髓瘤IgD-λ ⅢA期(D-S)Ⅲ期(ISS)。經(jīng)治療仍PR，預(yù)后高危，適宜行造血干細(xì)胞移植治療。與胞姐HLA配型結(jié)果為8/10位點(diǎn)相合，供者不合位點(diǎn)為純合子。給予BCD+T方案治療2個(gè)療程，評價(jià)療效達(dá)接近完全緩解(nCR)；進(jìn)一步給予VDT-PACE方案動員治療，并采集足夠自體外周血干細(xì)胞備用。自2011年2月24日開始應(yīng)用馬利蘭(Bu)+ 馬法蘭(Mel)預(yù)處理，

3月2、3日回輸同胞供者異基因外周造血干細(xì)胞333 mL、單個(gè)核細(xì)胞8.56×108/L、CD34+細(xì)胞2.06×106/L，輸注過程順利。給予環(huán)孢素A(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、嗎替麥考酚酯(MMF)和萬珂聯(lián)合預(yù)防移植物抗宿主病(GVHD)。allo-HSCT后骨髓抑制期出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉，先后予舒普深、美平、利奈唑胺、卡泊芬凈等對癥治療，發(fā)熱、咽痛、腹痛、腹瀉癥狀消失，體溫恢復(fù)正常。移植12天脫離血小板輸注；27天出現(xiàn)黃疸、表皮松解剝脫，給予加強(qiáng)保肝退黃并聯(lián)合甲強(qiáng)龍減輕急性GVHD反應(yīng)；33天血小板、血紅蛋白明顯下降，黃疸仍持續(xù)升高，表皮剝脫無明顯改善，并開始依賴血小板輸注；45天骨髓涂片示三系增殖骨髓象，VNTR為供者帶型，染色體FISH：XX 100%，給予血小板生成素(TPO)和球蛋白治療，黃疸逐漸消退，復(fù)查肝功能正常，皮膚剝脫緩解，療效達(dá)完全緩解(CR)狀態(tài)；allo-HSCT后3個(gè)月骨髓涂片示三系增殖活躍，VNTR為供者帶型，病情穩(wěn)定，遂出院。院外繼續(xù)服用CsA和強(qiáng)的松預(yù)防cGVHD，每3個(gè)月復(fù)診1次。allo-HSCT后8個(gè)月，患者開始出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍、食欲減低、進(jìn)食量減少，口腔潰瘍拭子培養(yǎng)未見異常菌群，排除真菌感染，考慮為cGVHD，給予大劑量激素聯(lián)合CsA治療，病情好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)；出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，止瀉治療后腹瀉好轉(zhuǎn)，再次加用大劑量激素(甲強(qiáng)龍1 mg/kg)，嘔吐緩解、惡心減輕，查體見口腔大面積潰瘍、舌體表面小水泡，考慮存在局限性cGVHD表現(xiàn)。調(diào)整免疫抑制劑為MMF聯(lián)合甲強(qiáng)龍，口腔潰瘍無好轉(zhuǎn)，雙手指甲出現(xiàn)“灰指甲”樣改變。考慮口腔潰瘍、雙手指甲改變與局限性cGVHD有關(guān)，調(diào)整免疫抑制劑，加服MTX，并放緩甲強(qiáng)龍減量速度；期間多次復(fù)查M蛋白定量未見異常，骨髓活檢及流式殘留病監(jiān)測未見異常漿細(xì)胞，VNTR為供者帶型，仍處于CR狀態(tài)。allo-HSCT后12個(gè)月，患者食欲仍不佳，惡心、進(jìn)食后腹脹，無腹痛、腹瀉，口腔潰瘍自覺減輕，無關(guān)節(jié)疼痛及雙眼不適，雙手食指和中指指甲基本恢復(fù)，雙拇指指甲仍發(fā)育不良；激素停用，繼續(xù)服用MMF和MTX治療cGVHD。allo-HSCT后16個(gè)月，復(fù)診血常規(guī)、電解質(zhì)、血脂和肝、腎、心功能等未見明顯異常，骨髓流式殘留病監(jiān)測未見異常漿細(xì)胞，VNTR為供者帶型，仍處于CR狀態(tài)；口腔反復(fù)潰瘍，程度較前略減輕；給予BD方案治療，MMF緩慢減量。allo-HSCT后24個(gè)月，患者出現(xiàn)雙眼不適、結(jié)膜充血、流淚、分泌物較前減少，視物不清，考慮為白內(nèi)障。allo-HSCT后32、33個(gè)月連續(xù)復(fù)查血清，免疫固定電泳均可見IgD單克隆成分，血清蛋白電泳仍未見M峰，骨髓殘留病監(jiān)測未見異常漿細(xì)胞，VNTR為供者帶型，結(jié)合病史綜合考慮病情有進(jìn)展趨勢，改用來那度胺聯(lián)合小劑量激素方案(Rd方案)治療。具體用法：來那度胺25 mg/d，連續(xù)口服21天、停10天(1個(gè)療程)。4個(gè)療程后復(fù)查免疫固定電泳轉(zhuǎn)為陰性，cGVHD病情未再加重，食欲逐漸恢復(fù)如常，口腔潰瘍漸愈，體質(zhì)量穩(wěn)定回升。患者目前應(yīng)用Rd方案16個(gè)療程，血象無明顯抑制，無其他特殊不適，精神、飲食可，二便正常。復(fù)查血清蛋白電泳和免疫固定電泳均陰性，骨髓殘留病監(jiān)測未見異常漿細(xì)胞，STR為供者帶型，疾病仍處于CR狀態(tài)。

2 討論

allo-HSCT后發(fā)生cGVHD的概率較高，患者通常在移植后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀。高危、激素治療無效的cGVHD患者5年生存率為30%～40%，低危、激素治療有效者5年生存率為70%～80%[2]。藥物干預(yù)可預(yù)防allo-HSCT 后急性GVHD的發(fā)生，但是無法預(yù)防cGVHD的發(fā)生。目前用于防治GVHD的藥物有40余種，包括西羅莫司、MMF、MTX、單克隆抗體、噴司他丁、伊馬替尼、體外光照、低劑量IL-2等，但均缺乏規(guī)范性用藥方案及確切的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；強(qiáng)的松聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是目前cGVHD標(biāo)準(zhǔn)的初始治療方案，但僅對50%的患者有效[3]，且無標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方案。

免疫調(diào)節(jié)劑如沙利度胺、帕馬度胺，主要通過降低TNF-α水平，T細(xì)胞協(xié)同刺激產(chǎn)生IL-2、IFN-γ，抑制其他細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-12)的產(chǎn)生，下調(diào)參與白細(xì)胞遷移的細(xì)胞表面黏附分子，抗血管生成等機(jī)制發(fā)揮作用[4]。Linhares等[5]報(bào)道，沙利度胺治療初始無效(糖皮質(zhì)激素耐藥)cGVHD患者的CR率為19%，PR率為21%，整體反應(yīng)率為40%；但該研究樣本量小，療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。且沙利度胺的毒副作用較大，主要為中性粒細(xì)胞減少癥、鎮(zhèn)靜和周圍神經(jīng)病變。

來那度胺是新一代免疫調(diào)節(jié)劑，除與傳統(tǒng)化療藥物相同的作用機(jī)制外，還具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制：一方面通過腫瘤殺傷作用直接作用于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡；另一方面通過免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。研究顯示，來那度胺可促進(jìn)底物銜接蛋白CRBN介導(dǎo)的IKZF1和IKZF3泛素化和降解，發(fā)揮抗腫瘤作用[6]；抑制炎癥因子分泌，抑制IL-6與骨髓瘤細(xì)胞及IL-6與骨髓間充質(zhì)細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞分泌抗炎因子IL-10，進(jìn)而促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。來那度胺作用于T細(xì)胞上的B7-CD28共刺激信號途徑，促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌IFN-κ和IL-2，增強(qiáng)初始T細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞介導(dǎo)及抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[7]，從而間接殺死多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。因此，來那度胺有可能用于治療GVHD。但來那度胺具有骨髓毒性，可導(dǎo)致骨髓功能障礙，限制了其臨床應(yīng)用。硼替佐米可減輕來那度胺對免疫系統(tǒng)的毒性作用，特別是對于急性GVHD患者[8,9]。目前關(guān)于來那度胺治療或預(yù)防cGVHD的相關(guān)研究較少，關(guān)于低劑量來那度胺治療或預(yù)防cGVHD的有效性尚無相關(guān)研究。兩項(xiàng)全球關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)(MM-009和MM-010)證實(shí)，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤具有療效確切、給藥方式便捷的優(yōu)勢，正逐漸成為這類患者更佳的治療選擇[10,11]。allo-HSCT后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者接受來那度胺單藥或來那度胺聯(lián)合地塞米松作為挽救治療方案，治療有效率為83%、CR率為29%[12]，提示來那度胺治療allo-HSCT后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤有效。復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行allo-HSCT 3年后出現(xiàn)免疫固定電泳陽性提示病情有復(fù)發(fā)趨勢，此時(shí)建議口服來那度胺控制反復(fù)發(fā)生的cGVHD，提高生活質(zhì)量[13～15]。

本例為典型allo-HSCT后發(fā)生激素耐藥cGVHD的多發(fā)性骨髓瘤患者，給予來那度胺聯(lián)合小劑量激素治療后，cGVHD癥狀明顯緩解，未見骨髓毒性作用；提示來那度胺治療allo-HSCT后發(fā)生激素耐藥cGVHD的多發(fā)性骨髓瘤效果較好，但其長期療效及其毒性作用有待進(jìn)一步觀察。

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衛(wèi)生部衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目(201202017)；天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目(12ZCDZSY17600)。

邱錄貴(E-mail: drqiu99@medmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.031

R733.3

B

1002-266X(2016)24-0081-03

2015-11-21)