AMPAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

楊雅婷，王媛，徐瑩，潘峰，趙平

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110004)

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AMPAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

楊雅婷，王媛，徐瑩，潘峰，趙平

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110004)

α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)為離子型谷氨酸受體，介導(dǎo)大多數(shù)中樞神經(jīng)元興奮性突觸傳遞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。缺血缺氧性腦病發(fā)生時(shí)，AMPAR過(guò)度激活可以產(chǎn)生興奮毒性，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，造成神經(jīng)細(xì)胞死亡，而AMPAR拮抗劑可以減輕腦組織損傷。癲癇狀態(tài)下，AMPAR過(guò)度激活使突觸自發(fā)興奮性突觸后電流與微小興奮性突觸后電流均增強(qiáng)，檢測(cè)細(xì)胞膜上AMPAR的GluR2亞單位數(shù)量減少。阿爾茨海默病主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降，AMPAR參與的突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的生理基礎(chǔ)，AMPAR的異?？捎绊懲挥|可塑性的發(fā)生，引起認(rèn)知功能障礙。抑郁癥時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮遞質(zhì)減少，AMPAR激動(dòng)劑可以表現(xiàn)抗抑郁作用，緩解抑郁癥的情緒反應(yīng)。帕金森病左旋多巴的長(zhǎng)期波動(dòng)性刺激會(huì)改變AMPAR的特性，易化AMPAR的突觸傳遞產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)。

α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體；缺血缺氧性腦??；癲癇；阿爾茨海默?。灰钟舭Y；帕金森病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受致病因素的影響，表現(xiàn)為以精神活動(dòng)障礙為主的疾病，往往遷延不愈，且致殘率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量；其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前主要以興奮性氨基酸學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、細(xì)胞能量代謝障礙、免疫炎癥等學(xué)說(shuō)為主。谷氨酸(Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性遞質(zhì)，其過(guò)度釋放和受體激活可能與神經(jīng)細(xì)胞損傷、海馬神經(jīng)元重塑有密切聯(lián)系[1,2]。α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)是離子型谷氨酸受體的亞型，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性遞質(zhì)傳遞，病理狀態(tài)下過(guò)度活化，對(duì)Ca2+通透性增加介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致興奮性中毒，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載引起細(xì)胞能量代謝紊亂以及一系列蛋白酶的激活，從而引起神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，此過(guò)程與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系?，F(xiàn)將AMPAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展情況綜述如下。

1　AMPAR在缺血缺氧性腦病發(fā)生發(fā)展中的作用

隨著社會(huì)人口老齡化的發(fā)展，各種心血管疾病高發(fā)，缺血缺氧性腦病發(fā)生率也逐步增高，其嚴(yán)重的后遺癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元之間主要通過(guò)興奮性突觸傳遞完成信息傳遞，并參與學(xué)習(xí)、記憶、感覺(jué)等多種生理過(guò)程[3]，因此N-甲基-D-門(mén)冬氨酸受體(NMDAR)、AMPAR也成為相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

大量研究顯示，Glu與受體結(jié)合后，AMPAR激活先于NMDAR，AMPAR活動(dòng)比NMDAR活躍。AMPAR過(guò)度激活可以產(chǎn)生興奮毒性，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，使細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞，造成神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，在新生鼠缺血缺氧性腦病模型中應(yīng)用AMPAR拮抗劑，可以減輕患側(cè)腦組織的損傷程度，在成年大鼠局部腦缺血模型中給予AMPAR拮抗劑，也可以減輕大鼠海馬CA1區(qū)、紋狀體神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷[4]。目前普遍認(rèn)為，在缺血缺氧性損傷后，AMPAR過(guò)度激活，GluR2發(fā)生磷酸化并轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，導(dǎo)致突觸后膜GluR2發(fā)生內(nèi)化，缺少GluR2的亞基表現(xiàn)對(duì)Ca+高通透性，Ca+的持續(xù)內(nèi)流激活胞質(zhì)內(nèi)蛋白酶、磷脂酶、ATP酶等，使神經(jīng)細(xì)胞腫脹、凋亡，加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。文獻(xiàn)[5～8]證實(shí)，在大鼠短暫性前腦缺血模型中，海馬CA1區(qū)GluR2亞單位mRNA表達(dá)減少，缺血高度敏感期對(duì)Ca2+通透性增高。更有深入研究采用RNA干擾的方法，急性下調(diào)GluR2亞基的表達(dá)，結(jié)果顯示即使之前未發(fā)生腦缺血缺氧性損傷，GluR2的表達(dá)減少也會(huì)造成神經(jīng)元損傷，說(shuō)明缺少GluR2亞單位的AMPAR表現(xiàn)對(duì)Ca2+高通透性，與缺血缺氧性腦病有相關(guān)性。GluR2的轉(zhuǎn)運(yùn)受多個(gè)因素影響，有關(guān)神經(jīng)突觸重塑的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶C作用蛋白1可與蛋白激酶C相互作用，進(jìn)而與GluR2亞單位C末端PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使GluR2亞基Ser880位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致含有GluR2亞基的AMPAR內(nèi)吞，進(jìn)而影響突觸傳遞效能。目前研究證明，AMPAR在缺血缺氧性腦病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其過(guò)度激活對(duì)神經(jīng)元具有損傷作用，也是多種藥物治療缺血缺氧性腦病的重要靶點(diǎn)。

2　AMPAR在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用

癲癇的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，由多種原因引起，涉及離子通道異常、興奮性和抑制性遞質(zhì)失衡、突觸重塑、受體功能損傷等，表現(xiàn)為癲癇灶內(nèi)神經(jīng)元興奮性增高，神經(jīng)元異常同步放電。Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸受體在癲癇發(fā)病機(jī)制中的研究也成為關(guān)注熱點(diǎn)。Dev等[9]發(fā)現(xiàn)，mGluR7-/-小鼠會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)用低劑量荷包牡丹堿或戊四氮能引起mGluR7-/-小鼠出現(xiàn)癲癇大發(fā)作甚至死亡。

近年有學(xué)者對(duì)癲癇模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AMPAR結(jié)構(gòu)、功能出現(xiàn)變化與癲癇灶異常放電有關(guān)。AMPAR激活時(shí)，細(xì)胞外Na+內(nèi)流誘發(fā)快速的興奮性突觸后電位，介導(dǎo)興奮性突觸傳遞，而病理狀態(tài)下，AMPAR過(guò)度激活，對(duì)Ca2+通透性的增加使突觸電流發(fā)生改變。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)原代培養(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)元癲癇樣活動(dòng)，測(cè)得GluR1亞基突觸后膜表達(dá)增加，而GluR2亞基在突觸后膜表達(dá)減少。對(duì)新生鼠癲癇模型的研究也顯示，新生大鼠海馬腦片記錄的AMPAR突觸自發(fā)興奮性突觸后電流與微小興奮性突觸后電流均增強(qiáng)，與GluR1亞基S645/S831位點(diǎn)和GluR2亞基S880位點(diǎn)的磷酸化有密切聯(lián)系，檢測(cè)細(xì)胞膜上AMPAR GluR2亞單位數(shù)量減少，且這一過(guò)程可被特異性AMPAR拮抗劑阻斷。Borbely等發(fā)現(xiàn)，在4-氨基吡啶大鼠癲癇模型中，GluR1、NR2B在海馬區(qū)表達(dá)增加，而GluR2在CA1區(qū)、DG區(qū)表達(dá)降低，且Ca2+通透性增高，AMPAR拮抗劑可以降低群峰電位。以上研究提示，AMPAR GluR2表達(dá)減少在癲癇的發(fā)病機(jī)制中占重要地位。GluR2假說(shuō)認(rèn)為，神經(jīng)元GluR2表達(dá)減少或內(nèi)化，使AMPAR結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，Ca2+通透性增高，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性毒性損傷。

3　AMPAR在阿爾茨海默病(AD)發(fā)生發(fā)展中的作用

AD是中樞性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)定論。突觸可塑性即長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(LTP)、長(zhǎng)時(shí)程突觸抑制(LTD)是學(xué)習(xí)和記憶的生理基礎(chǔ)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及學(xué)習(xí)記憶中起重要作用[11]。AMPAR與突觸可塑性的誘導(dǎo)和維持有密切聯(lián)系，參與學(xué)習(xí)與記憶活動(dòng)。AMPAR異常可影響突觸可塑性的發(fā)生，引起認(rèn)知功能障礙。

有研究[12,13]認(rèn)為，海馬AMPAR功能受損介導(dǎo)突觸可塑性障礙在AD認(rèn)知功能下降中有重要作用，針刺可以上調(diào)缺血再關(guān)注模型AMPAR GluR2的表達(dá)，降低突觸后膜Ca2+通透性，從而促進(jìn)突觸可塑性發(fā)揮，保護(hù)神經(jīng)元，改善AD學(xué)習(xí)記憶能力。AMPAR的不同亞單位在突觸可塑性中發(fā)揮的作用不一樣，其中在海馬區(qū)占70%的GluR1/GluR2異聚體是最關(guān)鍵的亞基。在強(qiáng)直刺激下，海馬區(qū)含有GluR1的AMPAR首先上膜，突觸強(qiáng)度增加，誘導(dǎo)LTP產(chǎn)生，之后含有GluR2的AMPAR不依賴突觸活動(dòng)上膜，置換膜上GluR1亞基，從而維持LTP產(chǎn)生，AMPAR GluR1、GluR2亞單位的減少可導(dǎo)致突觸可塑性的障礙。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，AD患者海馬區(qū)GluR1、GluR2表達(dá)下降，并有細(xì)胞丟失，神經(jīng)纖維變性等病理變化。此外，AMPAR亞基組成的修飾調(diào)節(jié)會(huì)引起受體動(dòng)力學(xué)改變，介導(dǎo)興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，致使AD患者認(rèn)知功能障礙，增加GluR2的表達(dá)可使突觸樹(shù)突的長(zhǎng)度、寬度、密度增加，功能性突觸數(shù)量增加，在AD患者記憶的改善和維持中起重要作用。以上研究均顯示在AD模型中，GluR2亞單位的表達(dá)下降，Ca2+通透性增高，突觸LTP功能障礙，導(dǎo)致記憶和認(rèn)知能力下降，而上調(diào)GluR2亞單位的表達(dá)可以改善其認(rèn)知功能，因此可以認(rèn)為AMPAR GluR2亞基在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

4　AMPAR在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的作用

抑郁癥是情感障礙性精神疾病，患者自殺率高。已有研究證明，5-羥色胺(5-HT)在抑郁癥的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但不能完全解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)理。近年對(duì)AMPAR的研究發(fā)現(xiàn)，AMPAR與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)偶聯(lián)，推測(cè)AMPAR的調(diào)節(jié)可使神經(jīng)受到保護(hù)作用，并改善抑郁癥。

抑郁癥主要以情緒低落、興趣減退為主要癥狀，而海馬是控制情感和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的重要區(qū)域。研究[15,16]發(fā)現(xiàn)，海馬和抑郁癥有密切關(guān)系，抑郁模型大鼠海馬區(qū)錐體細(xì)胞的頂樹(shù)突、分支數(shù)目、總長(zhǎng)度、突觸數(shù)量等明顯減少，慢性應(yīng)激也會(huì)引起海馬5-HT、Glu等神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變，受體失調(diào)，導(dǎo)致海馬突觸結(jié)構(gòu)和功能改變，海馬神經(jīng)元損傷。5-HT能神經(jīng)傳遞減弱會(huì)導(dǎo)致抑郁，而通過(guò)對(duì)抑郁癥大鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織5-HT分泌減少，通過(guò)藥物下調(diào)5-HT3B受體表達(dá)、上調(diào)5-HT水平可起到治療作用[17,18]。Glu遞質(zhì)的失調(diào)也是抑郁癥發(fā)病的重要原因之一。研究[19]顯示，抑郁癥模型大鼠海馬中NMDAR過(guò)度激活，應(yīng)用NMDAR拮抗劑能明顯緩解大鼠抑郁行為。AMPAR是谷氨酸受體的另一個(gè)重要亞型，可增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，應(yīng)用特異性AMPAR激動(dòng)劑可以表現(xiàn)抗抑郁作用，而應(yīng)用AMPAR拮抗劑可以阻止其他藥物的抗抑郁作用[20]。Svenningsson等[21]證明，長(zhǎng)期應(yīng)用氟西汀(抗抑郁藥)可增加海馬區(qū)AMPAR的表達(dá)和磷酸化，進(jìn)而增強(qiáng)突觸傳遞功能，緩解抑郁癥的情緒反應(yīng)。最新分子機(jī)制研究表明，AMPAR激活可活化有絲分裂原活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路，增加細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的含量及磷酸化，最終導(dǎo)致酪氨酸受體激酶的表達(dá)增加，從而增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性，改善抑郁癥狀。

5　AMPAR在帕金森病(PD)發(fā)生發(fā)展中的作用

PD是老年人常見(jiàn)的以黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元功能喪失為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。多年研究表明，多巴胺能神經(jīng)元的損傷在PD的發(fā)病中起主要作用，但具體發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，通過(guò)應(yīng)用谷氨酸受體拮抗劑可以改善PD癥狀，PD動(dòng)物模型紋狀體AMPAR表達(dá)改變等研究，提示Glu的興奮性神經(jīng)毒性作用可能在PD的發(fā)病過(guò)程中起到一定作用。

多項(xiàng)研究表明，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元中廣泛存在GluR2，尤其集中于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中，在大鼠致密部中主要存在GluR1、GluR2/3的受體亞型，而無(wú)GluR4亞型。在PD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，Glu通路處于過(guò)分活化狀態(tài)[22]，在PD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究認(rèn)為，AMPAR與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生存在密切聯(lián)系，左旋多巴的長(zhǎng)期波動(dòng)性刺激會(huì)改變AMPAR特性。GluR1是AMPAR的重要亞單位之一，通過(guò)對(duì)其C-末端的Ser845位點(diǎn)的磷酸化修飾，改變AMPAR的開(kāi)放幾率，是AMPAR的重要調(diào)節(jié)機(jī)制，長(zhǎng)期左旋多巴處理時(shí)PD模型大鼠紋狀體細(xì)胞膜Ser845位點(diǎn)磷酸化水平明顯升高，促進(jìn)AMPAR轉(zhuǎn)運(yùn)和上膜，易化AMPAR的突觸傳遞產(chǎn)生LTP，在神經(jīng)元重塑中發(fā)揮重要作用。巴茂文等在PD大鼠模型中長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴治療，發(fā)現(xiàn)GluR1及GluR1 Ser845磷酸化水平升高，且這一通路通過(guò)PKA介導(dǎo)，揭示了左旋多巴誘發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制之一。

綜上所述，本文總結(jié)了AMPAR在幾種典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，除此之外，AMPAR與藥物成癮、精神分裂癥、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種疾病相關(guān)。目前普遍認(rèn)為，AMPAR的上膜與內(nèi)化在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了重要作用，含有GluR2亞基的AMPAR在突觸后膜的高表達(dá)表現(xiàn)對(duì)Ca2+的低通透性，對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用，而病理情況下AMPAR GluR2亞基內(nèi)化，其他亞基的表達(dá)使Ca2+通透性增高，表現(xiàn)神經(jīng)毒性作用。但是，有關(guān)AMPAR的轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)后去向、對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控機(jī)制以及調(diào)控靶點(diǎn)并不完全明確。對(duì)AMPAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制的研究還需進(jìn)行深入的研究和探討，對(duì)AMPAR拮抗劑的應(yīng)用也需詳細(xì)研究，以期對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療起到理論指導(dǎo)作用。

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