肥胖與良性前列腺增生發(fā)生的關(guān)系及其機(jī)制研究進(jìn)展

張杰，潘永軍，黃捷，陳雄，張雄

(重慶市第九人民醫(yī)院，重慶400700)

肥胖與良性前列腺增生發(fā)生的關(guān)系及其機(jī)制研究進(jìn)展

張杰，潘永軍，黃捷，陳雄，張雄

(重慶市第九人民醫(yī)院，重慶400700)

近年來，肥胖和良性前列腺增生(BPH)發(fā)病率不斷升高。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖在BPH發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。目前關(guān)于肥胖與BPH發(fā)生關(guān)系的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，氧化應(yīng)激及炎癥、性激素平衡失調(diào)、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活等可能參與其中。

良性前列腺增生；肥胖；氧化應(yīng)激；胰島素抵抗；交感神經(jīng)系統(tǒng)

良性前列腺增生(BPH)是引起中老年男性排尿功能障礙最為常見的良性疾病之一，隨著年齡的增長其發(fā)病率逐漸升高，預(yù)測2018年全球?qū)⒂蠦PH患者6.12億[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BPH的發(fā)生、發(fā)展除性激素、家族史及年齡因素外，還與肥胖、高血糖、高血壓等代謝因素有關(guān)。隨著人民生活水平不斷提高，肥胖的發(fā)生率明顯升高，是當(dāng)今社會面臨的一個嚴(yán)重的公共健康問題。研究顯示，各種原因?qū)е碌姆逝?，特別是中心性肥胖在BPH的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色[2]。本研究就肥胖與BPH發(fā)生關(guān)系及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)概念

根據(jù)中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南，BMI、腰圍(WC)、腰臀比(WHR)、體脂肪率、肥胖度均可作為肥胖的判斷指標(biāo)。根據(jù)國際肥胖特別工作組提出的亞洲成人體質(zhì)量分級標(biāo)準(zhǔn)，BMI 18.5～22.9為正常、23～24.9為超重、>25為肥胖。WC、WHR是衡量中心性肥胖最簡單的指標(biāo)，目前認(rèn)為中國男性WC≥90 cm、女性WC≥80 cm即為中心性肥胖；中國男性WHR≥0.85、女性WHR≥0.8即為異常，提示其為中心性肥胖體型。體脂肪率是指人體脂肪與體質(zhì)量之比，≤25%為正常、>25%為超標(biāo)。肥胖度=(實際體質(zhì)量-標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量)/標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量×100%。肥胖度>10%為超重，20%～30%為輕度肥胖，>30%～50%為中度肥胖，>50%～100%為重度肥胖。

2 肥胖與BPH的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量、WC和BMI增加與前列腺體積增大關(guān)系密切。Parsons等[2]采用縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，BMI>35的肥胖患者前列腺體積增大的風(fēng)險是BMI<25者的3.5倍。肥胖與BPH、下尿路癥狀的進(jìn)展關(guān)系緊密[3,4]。Giovannucci等[5]及Dahle等[3]研究發(fā)現(xiàn)，高WHR的BPH患者與低WHR的患者相比，更需要接受手術(shù)治療。Kristal等[6]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，WHR每增加0.05，BPH的患病風(fēng)險將增大10%。高脂肪飲食及運動量減少均是導(dǎo)致肥胖的主要原因，二者亦與BPH的發(fā)生相關(guān)。

2.1 高脂飲食與BPH的關(guān)系 研究顯示，高脂飲食與BPH發(fā)病率呈正相關(guān)[7]。Vignozzi等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇、高脂肪酸的大量攝入會加重BPH癥狀。DiBello等[9]報道，高能量、高脂肪飲食的攝入和BPH癥狀緊密相關(guān)。劉妍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，動物蛋白攝入量高、LDL高可能是BPH的危險因素。王國增等[11]認(rèn)為，我國維吾爾族男性BPH發(fā)病率高于漢族男性，可能與維吾爾族進(jìn)食肉類和攝入脂肪量比漢族高有關(guān)。盧智泉等[12]報道，總脂肪、總熱量及總蛋白質(zhì)的攝入量與BPH危險性增加有關(guān)，是BPH的危險因素。近20年來我國BPH的發(fā)病率增長迅速，這可能與居民生活水平不斷提高、攝入脂肪量增加有關(guān)。

2.2 運動鍛煉與BPH的關(guān)系 增加機(jī)體運動鍛煉可以減輕BPH的臨床癥狀和手術(shù)風(fēng)險。Meta分析指出，中到高強(qiáng)度的運動鍛煉可以減少BPH的發(fā)生或下尿路癥狀的出現(xiàn)[13]。意大利的一項調(diào)查結(jié)果顯示，每周運動鍛煉>5 h者其前列腺增生風(fēng)險小于每周運動鍛煉<2 h者[14]。Platz等[15]研究表明，每周走路2～3 h，BPH發(fā)生風(fēng)險可減少25%。跑步速度更快和平均每周跑步距離更長的男性患BPH的風(fēng)險明顯降低[16]。

3 肥胖與BPH發(fā)生相關(guān)的病理生理機(jī)制

目前，關(guān)于肥胖與BPH發(fā)生關(guān)系的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，氧化應(yīng)激及炎癥、性激素平衡失調(diào)、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活等可能參與其中。

3.1 氧化應(yīng)激及炎癥 脂肪組織可分泌多種脂肪因子。瘦素(Leptin)是由脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BPH患者血清Leptin水平升高，Leptin激活JAK-STAT信號通路從而誘發(fā)前列腺組織增生[17,18]；高Leptin可導(dǎo)致前列腺組織纖維化，促進(jìn)炎癥因子分泌產(chǎn)生致炎作用。抵抗素(Resistin)亦是脂肪組織分泌的一種脂肪因子，其可通過PI3K/Akt信號通路上調(diào) IL-6、TNF-α、脂多糖等多種炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞移行至前列腺組織，殺死周圍正常前列腺細(xì)胞，導(dǎo)致前列腺組織代償性增生纖維化[19]。脂肪因子可介導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，使組織細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。炎癥反應(yīng)可能與BPH之間存在關(guān)聯(lián)。血清CRP水平升高可能增加下尿路癥狀的發(fā)生風(fēng)險[4]。Disilerio等[20]觀察前列腺手術(shù)患者術(shù)后病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，前列腺組織炎癥的嚴(yán)重程度、范圍與前列腺增生顯著相關(guān)。St Sauver等[21]報道，口服非甾體類抗炎藥物可使下尿路癥狀、尿流率降低、前列腺體積增大等事件發(fā)生的風(fēng)險分別降低27%、49%、47%。

3.2 性激素平衡失調(diào) BPH的發(fā)生、發(fā)展與性激素水平之間聯(lián)系密切。雌激素受體僅存在于前列腺間質(zhì)組織中，但雄激素受體在前列腺上皮和間質(zhì)組織中均存在。人體腹部脂肪含有芳香化酶，是雄激素轉(zhuǎn)換為雌激素的主要部位。肥胖者體內(nèi)脂肪聚集，芳香化酶的含量亦隨之增加，破壞體內(nèi)雌、雄激素代謝平衡，進(jìn)一步刺激前列腺間質(zhì)組織與上皮細(xì)胞增殖[2]，促使BPH發(fā)生。Gat等[22]提出，肥胖患者腹內(nèi)壓增加可導(dǎo)致前列腺與睪丸靜脈回流受阻，前列腺組織靜水壓增高，進(jìn)而使睪酮水平增加，這可能也是導(dǎo)致BPH的重要原因。

3.3 胰島素抵抗及高胰島素血癥 肥胖往往伴隨著胰島素抵抗及高胰島素血癥，而后兩者可以通過生長激素/胰島素樣生長因子1(IGF-1)軸促進(jìn)前列腺組織增生。生長激素/IGF-1軸是機(jī)體重要的合成代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)，與胰島素-營養(yǎng)軸一起在調(diào)節(jié)人類營養(yǎng)代謝平衡、生長發(fā)育等方面發(fā)揮重要作用。研究表明，IGF-1為一類結(jié)構(gòu)、功能均與胰島素類似的促細(xì)胞生長多肽，其可以通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制介導(dǎo)前列腺細(xì)胞有絲分裂，協(xié)同雙氫睪酮、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等共同促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞增殖。Ozden等[23]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺總體積及移行帶體積年增長率均與血清胰島素水平呈正相關(guān)，提示高胰島素血癥可能是BPH的全身性致病因素之一。Vikram等[24]在高脂肪飲食所致的高胰島素血癥大鼠模型中觀察到前列腺細(xì)胞增生、α腎上腺受體介導(dǎo)的腺體收縮及前列腺體積增大，給予吡格列酮治療后胰島素水平和前列腺質(zhì)量降低，提示胰島素抵抗和高胰島素血癥在BPH發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

3.4 交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)與前列腺增生關(guān)系密切。McVary等[25]于1994年在大鼠動物模型實驗中首次觀察到，大鼠前列腺的生長速度能夠通過切除其交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)來進(jìn)行調(diào)控。此后，McVary等[26]通過對38例BPH患者收縮壓、舒張壓和血漿去甲腎上腺素水平等指標(biāo)的分析發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍將顯著影響前列腺國際癥狀評分、前列腺患者生活質(zhì)量評分和前列腺體積，但具體機(jī)制仍不明確。Alvarez等[27]研究認(rèn)為，腹部脂肪可通過多種途徑增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，導(dǎo)致肥胖者交感神經(jīng)緊張度增加，進(jìn)而加重BPH的臨床癥狀。

總之，肥胖是BPH發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素，其可能通過脂肪的氧化應(yīng)激及炎癥、性激素平衡失調(diào)、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活等多種途徑增加BPH的發(fā)生風(fēng)險。

[1] Irwin DE, Kopp ZS, Agatep B, et al. Worldwide prevalence estimates of lower urinary tract symptoms, overactive bladder, urinary incontinence and bladder outlet obstruction[J]. BJU Int, 2011,108(7):1132-1138.

[2] Parsons JK, Carter HB, Partin AW, et al. Metabolic factors associated with benign prostatic hyperplasia[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(7):2562-2568.

[3] Dahle SE, Chokkalingam AP, Gao YT, et al. Body size and serum levels of insulin and leptin in relation to the risk of benign prostatic hyperplasia[J]. J Urol, 2002,168(2):599-604.

[4] Zhao S, Tang J, Shao S, et al. The relationship between benign prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms and mean platelet volume: the role of metabolic syndrome[J]. Urol Int, 2016,96(4):449-458.

[5] Giovannucci E, Rimm EB, Chute CG, et al. Obesity and benign prostatic hyperplasia[J]. Am J Epidemiol, 1994,140(11):989-1002.

[6] Kristal AR, Arnold KB, Schenk JM, et al. Race/ethnicity, obesity, health related behaviors and the risk of symptomatic benign prostatic hyperplasia: results from the Prostate Cancer Prevention Trial[J]. J Urol, 2007,177(4):1395-1400.

[7] 曾格瓦,周興,潘建剛.廣州地區(qū)60歲以下前列腺增生癥患者代謝綜合征參數(shù)與前列腺體積和年增長率的相關(guān)性[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志,2015,21(6):557-561.

[8] Vignozzi L, Gacci M, Maggi M. Lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia and metabolic syndrome[J]. Nat Rev Urol, 2016,13(2):108-119.

[9] DiBello JR, Ioannou C, Rees J, et al. Prevalence of metabolic syndrome and its components among men with and without clinical benign prostatic hyperplasia: a large, cross-sectional, UK epidemiological study[J]. BJU Int, 2016,117(5):801-808.

[10] 劉妍,田心,徐勇,等.天津市農(nóng)村地區(qū)良性前列腺增生癥危險因素分析[J].山東醫(yī)藥,2010,50(22):4-5.

[11] 王國增,楊望萍,張愛華.烏魯木齊地區(qū)漢族和維吾爾族人群中前列腺增生患病情況比較[J].實用老年醫(yī)學(xué),2000,15(3):160.

[12] 盧智泉,張黎月,文娟,等.攝入熱能及宏量營養(yǎng)素與良性前列腺增生[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(8):1327-1329.

[13] Parsons JK, Kashefi C. Physical activity, benign prostatic hyperplasia, and lower urinary tract symptoms[J]. Eur Urol, 2008,53(6):1228-1235.

[14] Dal Maso L, Zucchetto A, Tavani A, et al. Lifetime occupational and recreational physical activity and risk of benign prostatic hyperplasia[J]. Int J Cancer, 2006,118(10):2632-2635.

[15] Platz EA, Kawachi I, Rimm EB, et al.Physical activity and benign prostatic hyperplasia[J]. Arch Intern Med, 1998,158(21):2349-2356.

[16] Williams PT. Effects of running distance and performance on incident benign prostatic hyperplasia[J]. Med Sci Sports Exerc, 2008,40(10):1733-1739.

[17] Singh P, Peterson TE, Sert-Kuniyoshi FH, et al. Leptin signaling in adipose tissue: role in lipid accumulation and weight gain[J]. Circ Res, 2012,111(5):599-603.

[18] 付德明,王衛(wèi)淑,楊國聞.糖調(diào)節(jié)受損合并良性前列腺增生癥患者血清瘦素和胰島素抵抗與前列腺體積的相關(guān)性研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2014,8(1):58-63.

[19] McDowell KL, Begley LA, Mor-Vaknin N, et al. Leukocytic promotion of prostate cellular proliferation[J]. The Prostate, 2010,70(4):377-389.

[20] Disilverio F, Gentile V, De Matteis A, et al. Distribution of inflammation, premalignant lesions, incidental carcinoma in histologically confirmed benign prostatic hyperplasia: a retrospective analysis[J]. Eur Urol, 2003,43(2):164-175.

[21] St Sauver JL, Jacobson DJ, Mc Gree ME, et al.Protective association between nonsteroidal antiinflammatory drug use and measures of benign prostatic hyperplasia[J]. Am J Epidemiol, 2006,164(8):760-768.

[22] Gat Y, Gornish M, Heiblum M, et al. Reversal of benign prostatic hyperplasia by selective occlusion of impaired venous drainage in the male reproductive system: novel mechanism,new treatment[J]. Andrologia, 2008,40(5):273-281.

[23] Ozden C, Ozdal OL, Urgancioglu G, et al. The correlation between metabolic syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia[J]. European Urology, 2007,51(1):199-206.

[24] Vikram A, Jena GB, Ramarao P. Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistant rats: linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia[J]. Prostate, 2010,70(1):79-89.

[25] McVary KT, Razzaq A, Lee C, et al. Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system[J]. Biol Reprod, 1994,51(1):99-107.

[26] McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia[J]. J Urol, 2005,174(4):1327-1433.

[27] Alvarez GE, Beske SD, Ballard TP, et al. Sympathetic neural activation in visceral obesity[J]. Circulation, 2002,106(20):2533-2536.

重慶市衛(wèi)生計生委醫(yī)學(xué)科研項目(20142177)。

潘永軍(E-mail: 843573785@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.040

R697.32

A

1002-266X(2016)28-0108-03

2015-12-14)