血管外膜在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

張薪茹，丁英鵬，陳瑤，李光宇，張勁松，杜榮增

(江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江212001)

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血管外膜在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

張薪茹，丁英鵬，陳瑤，李光宇，張勁松，杜榮增

(江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江212001)

動脈粥樣硬化(AS)是由脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥介質(zhì)、細胞因子等諸多遺傳或環(huán)境因素相互作用所致的血管系統(tǒng)多病灶慢性免疫炎性疾病。AS的發(fā)病機制十分復雜，長期以來人們一直認為內(nèi)膜和中膜在AS形成中發(fā)揮了主要作用；然而，目前越來越多的研究提示，血管外膜是作為反應的先導者從外向內(nèi)參與了AS的發(fā)生發(fā)展。在炎癥反應、氧化應激等作用下，激活血管外膜，并在AS的形成中起了至關重要的作用。

動脈粥樣硬化；血管外膜；成纖維細胞；還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶；舒血管活性肽

動脈粥樣硬化(AS)是一種嚴重危害人類健康的常見心血管疾病，是基因與環(huán)境多因素綜合作用的結(jié)果。在血管相關性疾病的研究中，人們一度忽略了外膜的作用。長期以來，血管疾病的研究主要集中在中膜的平滑肌細胞和內(nèi)膜的內(nèi)皮細胞；直到90年代開始，研究者才逐漸發(fā)現(xiàn)，血管外膜具有神經(jīng)與內(nèi)分泌功能，可調(diào)節(jié)血管壁的結(jié)構(gòu)與生物學效應，通過參與炎癥、免疫與代謝過程，在AS中發(fā)揮了重要作用?，F(xiàn)就血管外膜在AS中的作用研究進展綜述如下。

1 血管外膜的結(jié)構(gòu)和功能

血管壁是一個有序的層狀結(jié)構(gòu)，體內(nèi)的大中動脈(包括冠狀動脈、主動脈等)由內(nèi)膜、中膜以及外膜三層結(jié)構(gòu)構(gòu)成；與單純由內(nèi)皮細胞組成的內(nèi)膜和以平滑肌細胞為主的中膜相比較，血管外膜的成分相對復雜，主要包括成纖維細胞(AF)、肥大細胞、脂肪細胞、巨噬細胞、神經(jīng)節(jié)細胞和諸多細胞外基質(zhì)(ECM)成分等。其中AF作為血管外膜最主要的細胞成分，它能夠被多種因素激活，釋放炎癥因子。長期以來，人們認為外膜的主要作用是為血管或ECM提供支持，為交感神經(jīng)末端和滋養(yǎng)血管提供支架，但其在維持血管正常生理功能以及參與血管病變過程方面的作用很大程度上都被忽略。近年來越來越多的證據(jù)表明，動脈外膜的損害會影響血管的病理生理學狀態(tài)，與AS、糖尿病、高血壓及各種血管成形術后病變等多種血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[1]。

2 血管外膜與AS的關系

AS是由脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥介質(zhì)、細胞因子等諸多遺傳或環(huán)境因素相互作用所致的血管系統(tǒng)多病灶慢性免疫炎性疾病，主要累及大、中動脈。AS發(fā)病機制十分復雜，長期以來，AS被認為是一個由內(nèi)向外發(fā)展的過程，內(nèi)皮功能障礙是始發(fā)因素，因而研究重點主要集中在內(nèi)膜和中膜的結(jié)構(gòu)和功能改變，外膜僅僅作為“旁觀者”。

新近觀點認為，AS的本質(zhì)是血管壁的炎癥反應[2]，而外膜炎癥是AS的始發(fā)環(huán)節(jié)，是引起AS的始動因素[3]。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠股動脈套管3 d后，血管外膜已有炎性細胞聚集，而在術后第7天才觀察到輕微的內(nèi)膜新生；這表明外膜中的炎癥浸潤要早于內(nèi)膜增生性改變，提示外膜炎癥是AS的始動因素。早在1915年Allbutt等研究結(jié)果證實，在AS的血管外膜中發(fā)現(xiàn)了炎性細胞浸潤；隨后，Schwartz和Mitchell觀察到血管外膜炎癥與AS嚴重程度正相關；此外，體外實驗也證實，用多種活性物質(zhì)刺激大鼠腹主動脈可誘導外膜中的AF表達各種炎癥介質(zhì)，而這些炎癥介質(zhì)又可進一步增強外膜AF的增殖、遷移能力，并促進炎癥反應[4]；這些實驗表明，外膜炎癥推動了AS的進展。因此，外膜并非傳統(tǒng)中認為的“旁觀者”，而是“積極的參與者”，與內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞共同參與AS的發(fā)生和發(fā)展[3, 5, 6]。

2.1 血管外膜AF與AS AF作為血管外膜最主要的細胞成分，具有重要的免疫調(diào)節(jié)能力和生物合成能力，其主要功能是通過分泌膠原合成ECM[7]，維持血管的正常結(jié)構(gòu)與功能；AF也是一種免疫細胞，能分泌和釋放多種細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等[8]。這些細胞因子在血管損傷后的炎癥反應及組織修復中起了重要作用[9]。

AF被多種因素激活后，可發(fā)生AF向肌成纖維細胞(MF)表型轉(zhuǎn)化，進而增殖、遷移，并合成和釋放多種生物活性物質(zhì)，參與血管修復、影響AS的發(fā)生發(fā)展。Siow等[10]采用表達B2半乳糖苷酶(Lac2Z)的腺病毒載體在大鼠頸動脈內(nèi)皮拉傷模型上標記AF，發(fā)現(xiàn)動脈損傷后AF由外膜遷移到內(nèi)膜，這直接證明了AF參與了AS的發(fā)生和發(fā)展。其遷移的主要機制可能是在局部TGF-β和血小板源性生長因子等細胞因子的誘導下，AF通過損傷的中層向新生內(nèi)膜遷移。有研究表明，AS能夠激活AF，其活化后能夠合成、釋放活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)及炎性因子等多種活性因子，并且在內(nèi)膜損傷前通過作用于平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞啟動AS的發(fā)生發(fā)展[11]。Xu等[12]采用高脂飲食喂養(yǎng)Apo E基因敲除小鼠2、4、8周后，發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維表達增高，在AF中最早檢測到細胞增殖。這表明AF的激活早于內(nèi)膜的內(nèi)皮細胞和中膜的平滑肌細胞，可最先作出響應并發(fā)生活化，是血管壁的哨兵細胞[13]，同時也證明了AF活化是AS的始發(fā)因素。

2.2 血管外膜還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶與AS NADPH氧化酶由p22、p47、p67、nox1、nox2等多個亞基片段組成，是血管壁中調(diào)控ROS形成的主要物質(zhì)，可催化形成一系列ROS，啟動氧化應激，導致細胞增殖、遷移，最終造成血管功能改變。在高血壓動物模型中發(fā)現(xiàn)，血管外膜中的NADPH氧化酶的亞基nox4明顯表達，并參與了AF的增殖、遷移；在使用nox4阻斷劑后，外膜的ROS明顯減少，改善了損傷后的血管功能。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在AS病變中NADPH氧化酶可被大量激活，且血管外膜的NADPH氧化酶活性明顯高于血管其他部位[14]。一項關于NADPH氧化酶亞基nox1的研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥、高血壓、吸煙等冠心病危險因素導致nox1亞基遷移至細胞質(zhì)膜微囊，內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯(lián)，這一過程與AS的形成有關[15]。在細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦通過下調(diào)NADPH氧化酶p22 phox的表達，發(fā)現(xiàn)外膜AF的ROS產(chǎn)生減少。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，p47 phox的缺失會延緩Apo E基因敲除小鼠主動脈區(qū)中AS病灶形成的進展。綜上所述，血管外膜NADPH氧化酶直接參與或間接參與AS病灶的發(fā)展過程。

2.3 血管外膜神經(jīng)系統(tǒng)與AS 人類尸檢發(fā)現(xiàn)，外膜周圍組織分布著大量的兒茶酚胺神經(jīng)纖維，這提示神經(jīng)纖維主要分布在外膜。AS病變好發(fā)于大中動脈，而在靜脈血管中鮮見。對其機制研究的免疫組織化學染色發(fā)現(xiàn)，大、中動脈周圍的神經(jīng)纖維主要是以去甲腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)纖維為主，而靜脈、小動脈及毛細血管的神經(jīng)纖維支配很少，這些證據(jù)都表明外膜與自主神經(jīng)系統(tǒng)是密切相關的[16]。

血管外膜分布的神經(jīng)纖維主要是交感和副交感神經(jīng)，釋放的神經(jīng)遞質(zhì)分別主要是去甲腎上腺素(NA)和乙酰膽堿(ACh)。其中，NA與血管平滑肌細胞膜上的α1受體結(jié)合，激活磷酸脂酶C，使胞內(nèi)肌醇三磷酸增多，導致血管收縮，能夠促進中膜平滑肌細胞增殖、遷移；也可以誘導主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ型在內(nèi)皮細胞表面的表達，從而為T細胞呈遞抗原[17]。一方面,ACh與單核細胞、淋巴細胞等免疫細胞表面的α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChR)結(jié)合，阻斷NF-κB信號通路，抑制炎癥因子的產(chǎn)生[18, 19]；另一方面，ACh通過M3膽堿能受體作用于血管平滑肌細胞，促進引起血管舒張的NO產(chǎn)生[20]。

血管周圍神經(jīng)釋放的遞質(zhì)活性物質(zhì)可直接激活外膜上的炎癥細胞，釋放炎性介質(zhì)，引起神經(jīng)源性炎性反應；或通過直接彌散作用于血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞，從而引起血管功能受損[21]。目前研究認為，交感神經(jīng)過度興奮，可以造成低密度脂蛋白(LDL)及內(nèi)皮細胞修飾的LDL的攝入增加，而LDL是致AS的主要危險因素之一；在人類和Apo E基因敲除的小鼠中，激活交感神經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)可以促進AS的形成[22]。在病理條件下，比如AS中，交感神經(jīng)活性過度活化可通過增加血管收縮、血管壁中變性脂蛋白的積累、血管內(nèi)皮功能紊亂以及氧化應激與血管重塑的刺激作用，進而加速AS進展[23]。目前，大多觀點認為膽堿能系統(tǒng)的激活是抑制炎癥反應的過程[24]，Tracey等[25]迷走神經(jīng)和其遞質(zhì)ACh所構(gòu)成的抗炎通路命名為膽堿能抗炎通路(CAP)。有研究發(fā)現(xiàn)，ACh能夠明顯抑制經(jīng)脂多糖刺激的巨噬細胞釋放炎癥因子。這說明機體處于炎癥反應時，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)對炎癥因子的釋放起到重要調(diào)節(jié)作用。因此，激活CAP以及恢復正常的交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)可能在AS的治療有潛在的應用價值。

已有研究證明，外膜損傷可導致局部神經(jīng)遞質(zhì)釋放不平衡，促進外膜AF及中膜平滑肌細胞增殖遷移，最終破壞血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂與血管功能受損經(jīng)常共存，這就反映了這兩個組織之間復雜的關系。由此可見，神經(jīng)系統(tǒng)在外膜炎癥反應及AS的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，為AS的研究機制提供了新的思路。

2.4 血管外膜釋放的血管活性肽與AS 血管外膜可釋放多種血管活性多肽，主要包括縮血管活性肽和舒血管活性肽，它們有分子量小、分布廣泛、種類繁多、調(diào)節(jié)靈活等特點，并以內(nèi)分泌和旁分泌/自分泌的方式，在血管局部發(fā)揮其調(diào)節(jié)血管舒縮、細胞增殖、遷移和分泌等復雜的生物學作用，對循環(huán)系統(tǒng)功能進行調(diào)節(jié)，以維持心血管穩(wěn)態(tài)。其中，縮血管活性肽如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)有促AS作用，而舒血管活性肽如腎上腺髓質(zhì)素(ADM)則有抗AS作用。

2.4.1 AngⅡ AngⅡ主要在血管壁中生產(chǎn)，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中最為重要的生物活性物質(zhì)，是一種強烈的縮血管活性肽，除維持血容量和調(diào)節(jié)血壓外，還能促進炎癥活性和氧化活性，參與炎癥反應。眾所周知，AngⅡ可通過刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，進而產(chǎn)生高血壓。然而，越來越多的證據(jù)表明AngⅡ也與AS的形成關系密切。Weiss等[26]用Apo E基因敲除小鼠構(gòu)建低腎素高血壓模型，發(fā)現(xiàn)AngⅡ刺激能加重AS的病變程度，證明了在RAS依賴的高血壓中，動脈壁內(nèi)產(chǎn)生的AngⅡ可能與AS發(fā)生有關聯(lián)。Suganuma等[27]研究也顯示，AngⅡ拮抗劑可減少AS的病灶的形成，并穩(wěn)定已形成的動脈粥樣斑塊；近期有研究報道，AngⅡ可能會促進 Apo E基因敲除小鼠中AS病灶的形成；AngⅡ可激活NADPH氧化酶，并增加AF的ROS及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的生成，進而加劇血管炎性和AS的發(fā)展[28]。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ也能夠誘導體外和體內(nèi)產(chǎn)生ROS，導致后者在細胞內(nèi)過量蓄積，造成氧化應激、出現(xiàn)細胞損傷，進而在高膽固醇血癥、AS和血管損傷中發(fā)揮作用[29,30]。在AngⅡ促中膜增生的實驗中發(fā)現(xiàn)，AngⅡ不僅可刺激中膜增生，而且能活化AF中的NADPH氧化酶，并產(chǎn)生超氧陰離子，引起血管自發(fā)性收縮，最終導致高血壓[31]；AngⅡ激活原癌基因ERK1/2以及轉(zhuǎn)錄因子，促進氧化應激和AF的表型轉(zhuǎn)化。Yang等[32]也報告AngⅡ可增加SOD，推測動脈外膜NADPH氧化酶激活所產(chǎn)生的H2O2會通過各種方式(包括刺激增生、降低鳥苷酸環(huán)化酶的活性)對中膜平滑肌細胞產(chǎn)生影響。上述研究表明，AngⅡ?qū)毎淖饔檬谴傺装Y性的，并損傷血管功能，在AS中發(fā)揮了重要作用。

2.4.2 ADM ADM最早于1993年被Kitamural等在嗜鉻細胞瘤中發(fā)現(xiàn)，廣泛分布于心、腦、腎等組織，具有廣泛的生物學作用。對心血管系統(tǒng)來說，它可以抑制內(nèi)皮細胞的凋亡、抑制血管平滑肌的增殖和遷移、抑制氧化應激進而對抗血管損傷，最終達到抑制AS形成的作用。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在球囊損傷的頸動脈模型中，靜脈注射ADM干預2周后新生內(nèi)膜形成減少、AF數(shù)量和膠原沉積的量也都相應減少了[33]。在不同的離體組織、細胞或在整體動物實驗中，采用如NA、AngⅡ等上調(diào)ADM表達，發(fā)現(xiàn)ADM可促內(nèi)皮細胞NO的生成，并能拮抗/抑制AngⅡ的縮血管、促細胞增殖效應，尤其能夠明顯抑制AngⅡ刺激的外膜細胞遷移，進一步證實了ADM在AS中具有保護性作用。

綜上所述，血管外膜是結(jié)構(gòu)最復雜的血管壁成分，分布著細胞、神經(jīng)末梢等多種成分，不僅有支持、營養(yǎng)血管的作用，其血管外膜及神經(jīng)纖維在AS發(fā)生發(fā)展中起重要作用。AS是一種由多種因素導致的慢性心血管疾病，炎性反應過程貫穿于病變?nèi)獭Ｒ虼?抗炎尤其是外膜炎性的發(fā)生發(fā)展以及激活CAP，恢復正常的交感神經(jīng)支配，為AS治療提供了新的研究方向。

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國家自然科學基金資助項目(81370408)；江蘇省自然科學基金資助項目(BK20131246)；江蘇省鎮(zhèn)江市科技計劃項目(SH2011024)；江蘇省鎮(zhèn)江市社會發(fā)展項目(SH2015036)。

杜榮增(E-mail： adu309@sohu.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.38.039

R543.5

A

1002-266X(2016)38-0107-04

2016-06-29)