四種促排卵藥物在多囊卵巢綜合征促排卵治療中的應(yīng)用進(jìn)展

何麗，王藹明

(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100048)

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·綜述·

四種促排卵藥物在多囊卵巢綜合征促排卵治療中的應(yīng)用進(jìn)展

何麗，王藹明

(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100048)

對(duì)于有生育要求的多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，促排卵治療是主要的治療方法。目前研究較多的促排卵治療藥物有氯米芬(CC)、來曲唑(LE)、促性腺激素(Gn)、二甲雙胍。CC是促排卵治療一線藥物，對(duì)CC抵抗患者可聯(lián)合使用二甲雙胍、Gn、LE。LE單用可提高單卵泡率，排卵率和妊娠率與CC相似，有望成為一線促排卵藥物，可聯(lián)合CC及Gn促排卵。Gn價(jià)格昂貴、并發(fā)癥多，是二線促排卵用藥，可單獨(dú)使用，也可聯(lián)合CC、LE。對(duì)于非肥胖型PCOS患者，二甲雙胍是有效的促排卵藥物，其可單獨(dú)或與CC合用。

多囊卵巢綜合征；促排卵治療；促排卵藥物；氯米芬；促性腺激素；來曲唑；二甲雙胍

多囊卵巢綜合征(PCOS)[1]是常見婦科內(nèi)分泌疾病之一，也是不排卵性不孕的最主要原因，在育齡期女性中發(fā)病率為6.8%～18%[2]，但其發(fā)生率可高達(dá)75%[3]，嚴(yán)重威脅女性身心健康。目前，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床診斷主要依靠癥狀和體征，但其臨床表現(xiàn)具有高度多樣化及異質(zhì)性。對(duì)于有生育要求的PCOS患者，促排卵治療是主要的治療方法。目前研究較多的促排卵治療藥物有氯米芬(CC)、來曲唑(LE)、促性腺激素(Gn)、二甲雙胍。現(xiàn)就PCOS促排卵藥物治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CC

CC是一種三苯乙烯衍生物，兼有雌激素和抗雌激素的特性。CC競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體的內(nèi)源性雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦垂體的負(fù)反饋抑制，使下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)及垂體卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)的分泌增加，促使卵巢發(fā)育。CC還有抗雌激素作用，主要影響子宮內(nèi)膜生長及宮頸黏液分泌。FSH水平正常的PCOS患者使用CC促排卵效果較好，若患者高齡且BMI﹥30 kg/m2不建議使用CC促排卵。自1960年以來，CC憑借著其價(jià)格低廉、應(yīng)用方便、不良反應(yīng)少且輕、使用安全和所需的監(jiān)測(cè)少等優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床，已成為有效的促排卵治療一線選擇藥物[4]。

月經(jīng)或孕激素撤退出血的第2～5天開始使用CC，初始劑量為50 mg/d，使用5 d，在用藥后第7天排卵。用藥一兩個(gè)周期無效后下個(gè)周期劑量增加50 mg/d，但最大劑量不超過150 mg/d[5]。CC促排卵后，排卵率可達(dá)75%～80%[6]，每個(gè)周期的妊娠率為22%[7]，6個(gè)周期后的累積妊娠率為60%～70%[8]。尚有15%～40%的PCOS患者使用150 mg/d的CC促排卵，5 d為1個(gè)周期，連用至少3個(gè)周期后仍失敗(無排卵)，被診斷為CC抵抗[9～11]。若治療6個(gè)周期后未妊娠，則診斷為CC治療失敗[12]，臨床工作中常建議其更改促排卵治療方案，若需額外增加CC的促排卵周期需綜合評(píng)估成本、年齡及夫妻雙方條件等，且最多不超過12個(gè)周期[8]。

對(duì)于CC抵抗或失敗患者，其可選其他治療方案，如LE、Gn或聯(lián)合用藥，均可取得良好的治療效果。Ghanem等[13]對(duì)174例CC抵抗的PCOS患者進(jìn)行前瞻、隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用CC、尿FSH患者每個(gè)周期排卵率明顯高于僅用尿FSH的患者，而妊娠率和活產(chǎn)率相似。

CC治療具有較好的耐受性，常見的不良反應(yīng)也相對(duì)較輕，很少有因持續(xù)的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)無法忍受治療的患者，卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率也低，為1%～16%[9～11]。目前還沒有確切的證據(jù)證明CC治療可增加出生缺陷。

2 LE

LE是第三代選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，抑制芳香化酶活性，阻礙雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，降低體內(nèi)雌激素的水平，在早卵泡期應(yīng)用可解除雌激素對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，增加?nèi)源性Gn的分泌，從而達(dá)到促進(jìn)卵泡發(fā)育并激發(fā)排卵的目的。此外，卵泡內(nèi)聚集的雄激素可刺激卵泡內(nèi)胰島素樣生長因子1(IGF-1)及其他細(xì)胞因子，協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡生長。2000年LE首次被用于人促排卵治療，現(xiàn)已取得良好的治療效果。有研究[5,14]認(rèn)為LE可提高單卵泡率、活產(chǎn)率和排卵率，促排卵效果和CC相似，還有研究[15]認(rèn)為LE的排卵率和妊娠率與克羅米芬效果一樣，可以成為PCOS促排卵治療的一線藥物。

患者從月經(jīng)或孕激素撤退出血第2～5天開始使用LE，初始劑量為2.5 mg/d，使用5 d，如一兩個(gè)周期無效，下個(gè)周期增加2.5 mg/d，但最大劑量不超過7.5 mg/d。丁楠等[16]報(bào)道，不同LE使用劑量患者排卵率、流產(chǎn)率、多胎妊娠和OHSS發(fā)生率及絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而5.0 mg/d組的妊娠率高于2.5 mg/d組及 7.5 mg/d 組，建議促排卵的LE劑量為5.0 mg/d。LE可用于CC抵抗患者，在CC抵抗者中，LE促排卵成功率為62%，妊娠率為14.7%[17]。LE周期妊娠率高可能是由于LE缺乏抗雌激素作用，對(duì)子宮內(nèi)膜生長的影響小[18]。一項(xiàng)Meta分析[19]比較了LE和CC的促排卵效果，結(jié)果顯示，和CC相比，LE組每個(gè)患者的排卵率高，但是LE組每個(gè)周期的排卵率、妊娠率、每個(gè)患者的活產(chǎn)率并沒有增加。而Legro等[5]對(duì)750例PCOS患者進(jìn)行了雙盲、多中心隨機(jī)研究，認(rèn)為和CC相比，LE效果更優(yōu)。雖然LE有很好的促排卵效果，但是其安全性不能令人滿意。2005年美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)年度會(huì)議上有研究[20]報(bào)道，LE用于不孕癥治療可能增加新生兒先天性心臟病和骨骼畸形，平均年齡30.5歲自然妊娠婦女分娩的新生兒先天性畸形發(fā)生率比平均年齡35.2歲婦女用LE促排卵妊娠分娩的新生兒低。但另一項(xiàng)回顧性研究[21]結(jié)果顯示，自然妊娠分娩的新生兒中先天性畸形和染色體異常者約2.9%，用CC促排卵妊娠分娩的新生兒為3.9%，LE促排卵妊娠分娩的新生兒為2.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 Gn

Gn通過使FSH略超過閾值水平，啟動(dòng)卵泡的生長，維持卵泡的發(fā)育，從而獲得有效的發(fā)育卵泡。Gn不能產(chǎn)生外源性抗雌激素作用，容易導(dǎo)致過多卵泡發(fā)育，從而增加OHSS和多胎妊娠，需要在經(jīng)過培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)豐富的專家指導(dǎo)下用藥，且需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。由于治療費(fèi)用昂貴且引起的并發(fā)癥多，Gn是PCOS促排卵治療的二線用藥。

Gn用于PCOS促排卵治療已經(jīng)有很長時(shí)間，且種類眾多，目前有尿源性、純化尿源和基因重組3種外源性Gn，較常用的包括FSH和人絕經(jīng)后Gn(HMG)。使用哪種類型的Gn和最優(yōu)方案是臨床一直在探討的問題。臨床上使用Gn時(shí)應(yīng)連續(xù)超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和血雌二醇調(diào)整Gn用量。有研究[1]顯示，使用Gn的排卵率為70%，每個(gè)周期臨床妊娠率為20%，多胎妊娠率為5.7%。最近研究[22]顯示，在PCOS患者開始促排卵的第一個(gè)周期中，重組FSH的效果和CC是相似的，但累積促排卵效果優(yōu)于CC。

Gn是CC抵抗或治療失敗后的首選促排卵藥物，但因其導(dǎo)致多胎妊娠和OHSS風(fēng)險(xiǎn)高，治療前應(yīng)全面告知患者，治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)超聲、血清雌二醇等。根據(jù)患者的需求和卵巢的反應(yīng)，選擇、調(diào)整Gn用量，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生。

4 二甲雙胍

PCOS也是一種常見的代謝性疾病。PCOS患者胰島素抵抗發(fā)病率為50%～70%[23,24]，其早期流產(chǎn)和晚期妊娠并發(fā)癥[26]也明顯高于正常人群。PCOS患者肥胖的發(fā)病率為35%～60%[27]，肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗、高胰島素血癥、高脂血癥、高血壓等代謝綜合征，所以可通過調(diào)整飲食方式和運(yùn)動(dòng)等方式進(jìn)行治療。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，PCOS患者6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕5%～10%可明顯改善高雄激素血癥，重建卵巢功能進(jìn)而提高排卵率。

二甲雙胍是雙胍類胰島素增敏劑，在不同程度上增強(qiáng)胰島素靶組織(主要為肝、骨骼肌和白色脂肪等)對(duì)胰島素的敏感性。存在胰島素抵抗的PCOS患者往往也對(duì)CC抵抗，使用二甲雙胍可增強(qiáng)胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性，減少CC抵抗。二甲雙胍可增加卵巢的敏感性，減少FSH的用藥，減少總卵泡數(shù)目，改善生育能力，提高受精率和臨床妊娠率。對(duì)于非肥胖型PCOS患者，二甲雙胍是有效的促排卵藥物，其可單獨(dú)或與CC合用。有研究[28,29]顯示，PCOS患者使用二甲雙胍可形成規(guī)律的月經(jīng)周期，增加排卵率和活產(chǎn)率。還有研究[30,31]認(rèn)為，二甲雙胍可改變卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)，它不僅能提高PCOS患者胰島素的敏感性和血清雌激素水平，還能通過降低卵巢內(nèi)過高的雄激素水平改變卵巢結(jié)構(gòu)和內(nèi)環(huán)境。

PCOS患者使用二甲雙胍推薦劑量為500～2 500 mg/d，使用3個(gè)月能恢復(fù)卵巢的排卵功能。有研究[30]還認(rèn)為，與CC相比，用二甲雙胍的PCOS患者妊娠率和活產(chǎn)率都沒有增加，但對(duì)于CC抵抗的患者可恢復(fù)卵巢功能，因此對(duì)于不能耐受CC，有生育要求的患者可考慮使用二甲雙胍。二甲雙胍可降低PCOS患者的早期流產(chǎn)率和妊娠期糖尿病，但不增加新生兒的畸形率[32]。

5 聯(lián)合用藥

CC作為使用最長、一線促排卵藥物，單用其促排卵容易產(chǎn)生CC抵抗和CC失敗，隨著促排卵藥物的研究進(jìn)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用兩種促排卵藥物的效果優(yōu)于使用單種藥物，且不同的促排卵藥物、不同的劑量配伍效果各不相同。

Davar等[33]對(duì)100例CC抵抗PCOS患者的148個(gè)促排卵周期進(jìn)行研究，將所有患者分為2組各50例，2組患者均先使用二甲雙胍(1 500 mg/d)6～8個(gè)周期，然后月經(jīng)第3～7天用LE 5 mg/d或CC 100 mg/d，觀察3個(gè)周期，二甲雙胍-CC組子宮內(nèi)膜厚度較二甲雙胍-LE組薄，二甲雙胍-CC組與二甲雙胍-LE組臨床妊娠率、每個(gè)周期妊娠率和流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二甲雙胍-LE組妊娠率較二甲雙胍-CC組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

莊另發(fā)等[34]對(duì)使用CC(100 mg/d)+不同劑量LE(A組2.5 mg/d、B組5 mg/d、C組7.5 mg/d)的療效進(jìn)行分析，A、B、C組妊娠率分別為10.0%、30.0%、53.3%，認(rèn)為CC+7.5 mg/d的LE治療妊娠率最高。Hajishafiha等[35]對(duì)CC使用至少6個(gè)周期、LE使用4個(gè)周期無反應(yīng)的100例PCOS患者使用LE聯(lián)合CC促排卵，方案為月經(jīng)第2或3天開始，午飯后應(yīng)用CC 100 mg，晚上應(yīng)用LE 5 mg，連用5 d為1個(gè)周期，觀察2、3個(gè)周期，共應(yīng)用257個(gè)周期，結(jié)果形成優(yōu)勢(shì)卵泡率為82.9%，成熟卵泡直徑(2.3±1.1)cm，妊娠率為42%，認(rèn)為對(duì)于LE和CC抵抗的PCOS患者可嘗試使用此種促排卵方案。

王沛麗等[36]對(duì)PCOS患者采用LE+HMG和CC+HMG兩種方案的促排卵效果進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)：兩組HMG用量、HCG日優(yōu)勢(shì)卵泡、周期妊娠率、流產(chǎn)率比較異常無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但LE+HMG組的多胎妊娠率和OHSS發(fā)生率比CC+HMG組低。但Xi等[37]對(duì)255例CC抵抗的PCOS患者進(jìn)行非隨機(jī)、前瞻性研究，分別用LE+HMG、CC+HMG、單獨(dú)HMG。LE+HMG組、CC+HMG組月經(jīng)或用孕激素撤退出血的第3～7天采用LE 2.5 mg/d或CC 50 mg/d，第7天加HMG 75 IU/隔日直到卵泡成熟;HMG組月經(jīng)或孕激素撤退出血第3天起始劑量為75 IU/隔日×14 d。結(jié)果顯示：LE+HMG組單卵泡發(fā)育率為80.2%，CC+HMG組為65.3%，HMG組為54.7%，三組排卵率和妊娠率相似。對(duì)于CC抵抗尤其是對(duì)Gn敏感的PCOS患者使用LE+HMG可減少OHSS風(fēng)險(xiǎn)，是較適當(dāng)?shù)姆桨浮?/p>

Bae等[38]對(duì)114例PCOS患者進(jìn)行回顧性研究，從月經(jīng)第3天開始分別用CC 150 mg共3 d(A組)，CC 100 mg共5 d(B組)，兩者均于月經(jīng)第7天加用HMG(體質(zhì)量≥60 kg患者用量為225 IU，體質(zhì)量<60 kg患者用量為150 IU)，根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整劑量，使用至HCG日，A組HCG日子宮內(nèi)膜厚度明顯大于B組，A組妊娠率明顯高于B組，兩組多胎妊娠率和流產(chǎn)率相似。

Ayaz等[39]將42例PCOS患者分為兩組，兩組第一周期的月經(jīng)第2～6天均口服CC 50 mg/d，第二周期100 g/d，第三周期150 mg/d，A組從用CC的第一周期口服二甲雙胍500 mg，3次/d，共6個(gè)月或用至懷孕，B組僅用CC，結(jié)果顯示A組排卵率、妊娠率均高于B組。

綜上所述，對(duì)于有生育要求的PCOS患者，促排卵治療是主要的治療方式。CC、LE、Gn、二甲雙胍均可以單獨(dú)或者聯(lián)合用于PCOS患者促排卵，但是適應(yīng)證和療效各異。臨床上應(yīng)根據(jù)患者需求和治療過程中觀察到的卵巢對(duì)治療的反應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。

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首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金資助項(xiàng)目(2005-3079)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.35.035

R711.75

A

1002-266X(2016)35-0101-04

2016-03-31)