腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害中的作用研究進展

李睿琳，陳慧英，蘇紀平

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害中的作用研究進展

李睿琳，陳慧英，蘇紀平

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)常合并多種神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，但是其對神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制尚不明確。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在神經(jīng)元的生長、分化、損傷修復中起著至關重要的作用，BDNF與OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害關系密切，如認知減退、情緒障礙、多動障礙等，進一步研究BDNF在神經(jīng)功能損害中的作用有助于闡述OSAHS對神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的部分分子生物學機制。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；神經(jīng)功能損害

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是臨床常見的睡眠呼吸紊亂疾病，患者常出現(xiàn)認知功能減退、情緒障礙、多動障礙等神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。隨著我國人口老齡化和肥胖化人群的不斷增加，OSAHS發(fā)病率逐年升高。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是一種主要由腦組織合成的蛋白質，在神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中含量最多，分布最廣，參與調控神經(jīng)元的生長、分化、損傷修復等。研究表明，BDNF 在OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害影響的病理過程中具有重要作用。本文就BDNF與OSAHS的關系及其在OSAHS神經(jīng)功能損害中的作用作一綜述。

1 BDNF對神經(jīng)功能的影響

BDNF可由神經(jīng)細胞及非神經(jīng)細胞(如血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、神經(jīng)膠質細胞等)合成與分泌，在內質網(wǎng)合成，在高爾基體加工、分選、濃縮到分泌小泡中，并以出芽方式離開高爾基體，運輸并聚集至細胞膜內側。當受到細胞外信號刺激時，分泌小泡與質膜融合，將內容物釋放到細胞外[1]。研究顯示，對海馬神經(jīng)元給予低頻電刺激可促使其釋放前體BDNF(pro-BDNF)，而高頻電刺激則促進其釋放成熟型BDNF。這是外界不同刺激下機體通過改變BDNF的分泌而調控下游信號的生理基礎[2]。血小板與巨核細胞雖不表達BDNF，但其可攜帶、運輸由中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成并通過血腦屏障的BDNF[3]，血小板的α顆粒是BDNF的儲存庫[4]。在凝血過程中，血小板釋放出大量的BDNF，因此血清中的BDNF濃度比血漿中高出約100倍[5]。以上是通過檢測外周血BDNF水平，以反映中樞BDNF水平的生理基礎。

BDNF的作用受體分為P75受體和TrkB受體，前者為BDNF低親和力受體，后者是BDNF特異性高親和力受體，二者結合方可發(fā)揮其生物學作用。TrkB受體內含酪氨酸激酶結構域， BDNF與TrkB受體結合后TrkB發(fā)生二聚化，其酪氨酸激酶結構域中的多個酪氨酸位點磷酸化，隨后激活不同的下游通路，如PLC通路、生長因子受體結合蛋白2-磷脂?；?激酶-蛋白激酶B、葡萄糖合成激酶通路、Grb2-SOS蛋白-Ras/Raf/MEK/ErK通路[1]。

2 BDNF與OSAHS發(fā)病的關系

OSAHS的缺氧模式不同于一般缺氧，是睡眠狀態(tài)中人體動脈血氧飽和度(SaO2)下降10%以上，呼吸氣流下降50%以上，且持續(xù)至少10 s后，出現(xiàn)至少3 s的短暫覺醒；然后恢復呼吸氣流，下降的SaO2也得以恢復。OSAHS患者如此往復的缺氧與復氧模式，如同缺血再灌注過程，會產生氧化應激等病理過程。

研究表明，缺血再灌注損傷腦組織BDNF mRNA表達升高，以保護神經(jīng)元[6]。而慢性應激反應時海馬BDNF mRNA表達降低，離體細胞的缺氧-復氧模型中，細胞BDNF mRNA表達也明顯下降[7]。研究顯示，OSAHS成人患者血清BDNF水平顯著低于正常人群，可能是OSAHS導致BDNF的合成與釋放減少[8]，與大腦的慢性損傷結果是相似的[7]。有研究以慢性間歇性缺氧處理后的OSAHS小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)其CREB依賴的轉錄活性增強，而BDNF基因正是依賴CREB啟動轉錄的基因之一，但小鼠血清BDNF水平并沒有因轉錄活化而升高；提示OSAHS對BDNF的抑制作用并非通過影響其基因轉錄而實現(xiàn)，而是通過減少生成將pro-BDNF水解的酶(如纖溶酶、組織型纖溶酶原激活物等)所致[9]。研究表明，OSAHS患兒與正常兒童的血清BDNF水平比較并無顯著差異，說明OSAHS患兒血清BDNF變化的機制與成人并不相同，可能是OSAHS患兒處于一種輕度急性或亞急性的缺氧狀態(tài)，并不影響B(tài)DNF的釋放；但該研究顯示，OSAHS患兒在扁桃體切除術后3個月血清BDNF水平較術前明顯降低，術后6個月逐漸升高，術后12個月與正常兒童比較無顯著差異[10]。綜上所見，BDNF在OSAHS的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的神經(jīng)保護作用。

3 BDNF在OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害中的作用

3.1 BDNF與認知障礙 認知障礙是OSAHS神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要表現(xiàn)之一，目前認為其發(fā)生與低氧血癥、睡眠結構紊亂及代謝紊亂有關，但其分子機制仍不明確。研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層及海馬組織，尤其是海馬組織CA2、CA3區(qū)齒狀回顆粒細胞層與錐體細胞層BDNF mRNA呈高表達，其高親和力受體(TrkB受體)在大腦皮層及海馬組織亦廣泛分布[11]。BDNF-TrkB信號可調節(jié)突觸可塑性，促進長時程增強(LTP)而增強記憶，BDNF水平降低可導致記憶力等思維能力下降[12]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分明顯降低，與血清BDNF水平呈明顯正相關，MoCA中與BDNF水平下降關系最密切的部分是執(zhí)行能力、記憶和想象[8]。有研究對OSAHS患兒扁桃體切除手術前后血清BDNF水平進行檢測并進行瑞文標準推理測驗(非文字思維能力測驗)，發(fā)現(xiàn)其術后3個月血清BDNF水平及認知能力明顯低于正常兒童，術后6個月血清BDNF水平及認知能力均得到改善，術后12個月血清BDNF水平及認知能力與正常兒童無明顯差異[10]。以上均提示OSAHS患者認知障礙與血清BDNF水平降低有關。

3.2 BDNF與情緒障礙 OSAHS并發(fā)情緒障礙的主要表現(xiàn)為抑郁。研究表明，抑郁患者前額皮層及海馬組織BDNF mRNA和蛋白表達均顯著低于健康對照組，TrkB表達同樣降低[13]。氟西汀是治療OSAHS抑郁的主要藥物，臨床證實其可能通過升高BDNF水平以調控海馬神經(jīng)元的損傷修復[14]。然而，急性抑制BDNF信號傳遞并不能阻斷OSAHS患者抗抑郁治療后的神經(jīng)生長，表明BDNF對神經(jīng)生長的調節(jié)作用是長期的[15,16]。但抑郁的發(fā)生是OSAHS直接導致，還是睡眠缺陷、社會能力減退所致，亦或是其他OSAHS發(fā)病相關因素(肥胖、高血壓等)的作用臨床尚未明確，有待于進一步研究[17]。

焦慮亦為OSAHS患者常見的情緒障礙表現(xiàn)。有研究采用貝克抑郁量表Ⅱ與貝克焦慮量表評估OSAHS患者的抑郁與焦慮狀態(tài)，結果表明53.9%的OSAHS患者伴有焦慮，46.1%的患者伴有抑郁[18]。一項對685例OSAHS患者的研究顯示，近半數(shù)患者表現(xiàn)出不同程度的抑郁與焦慮，抑郁在男女患者中的發(fā)生比例為49∶70，而焦慮為53∶74，表明OSAHS女性患者的抑郁與焦慮程度高于男性[19]。研究顯示，焦慮與OSAHS患者的病情嚴重程度、睡眠結構紊亂程度及認知功能損害程度密切相關。BDNF的多態(tài)性屬于單核苷酸多態(tài)性，為等位基因改變，使pro-BDNF肽序列上第66個密碼子由纈氨酸(Val)被替換為蛋氨酸(Met)，這種BDNF的Val66Met多態(tài)性導致海馬容積減小，海馬和齒狀回樹突分支復雜程度顯著降低，LTP受到抑制，皮層功能減弱，因此OSAHS患者的學習、探索等行為減少[20]。

3.3 BDNF與多動癥 多動癥即注意力缺陷多動障礙(ADHD)，多發(fā)生于兒童。研究報道，OSAHS患兒可伴隨ADHD樣癥狀，如活動過多、學習困難、具有攻擊性等[21]。有研究對88例ADHD患兒進行多導睡眠圖(PSG)檢測，發(fā)現(xiàn)50例(56.8%)同時合并OSAHS，且OSAHS可加劇其ADHD癥狀[22]。OSAHS患兒的ADHD發(fā)病率為25%～30%，明顯高于普通人群(約3%)，美國指南建議OSAHS患兒常規(guī)接受ADHD評估。研究表明，OSAHS患兒在接受扁桃體切除術或CPAP治療后ADHD樣癥狀明顯改善[22]。

ADHD的病因雖未明確，但其家系、雙生子、寄養(yǎng)子的研究表明，遺傳因素是ADHD發(fā)病的重要因素，平均遺傳率約為76%[23]。在ADHD的遺傳研究中，BDNF基因多態(tài)性(Val66Met)也被確定為ADHD的遺傳位點[24]。蛋氨酸等位基因的轉基因大鼠海馬神經(jīng)元內BDNF的轉運及分泌異常；結構性磁共振成像掃描發(fā)現(xiàn)，BDNF多態(tài)性為Val/Met者海馬容積明顯小于BDNF多態(tài)性為Val/Val者[25]。以上均提示，BDNF的Val66Met遺傳改變使其活性減弱，導致神經(jīng)元的功能和局部腦形態(tài)受到影響，促進ADHD的發(fā)生。

Tsai等[26]報道，多巴胺減少是ADHD患者中樞神經(jīng)遞質的明顯改變之一，BDNF對中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活與分化至關重要，BDNF-TrkB的激活可調節(jié)多巴胺的釋放。OSAHS患者血清BDNF水平顯著下降，中腦BDNF活性減弱可使多巴胺能神經(jīng)元的功能障礙而發(fā)生ADHD。然而OSAHS對BDNF的抑制是否為介導OSAHS并發(fā)ADHD的機制，仍需要進一步探討。

綜上所述，OSAHS可導致神經(jīng)系統(tǒng)的多種病理生理異常，但其發(fā)病機制至今尚未十分明確。BDNF-TrkB可能在OSAHS的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病理生理中起重要作用。深入研究BDNF在OSAHS中的分子生物學機制將有利于進一步闡明OSAHS的病理生理機制，為OSAHS的臨床治療提供更多的思路。

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蘇紀平(E-mail： ymsu2@126.com )

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.039

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1002-266X(2016)32-0107-03

2015-12-22)