中醫(yī)藥治療肝纖維化研究進(jìn)展*

趙志敏，劉成海

中醫(yī)藥治療肝纖維化研究進(jìn)展*

趙志敏，劉成海

肝纖維化；中醫(yī)藥；治療

Therapeutic insights of traditional Chinese medicine in liver fibrosisZhao Zhimin，Liu Chenghai.Institute of Liver Diseases，Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine.Shanghai 201203，China

【Key words】Liver fibrosis；Traditional Chinese medicine；Therapy

肝纖維化是一種病理學(xué)概念，以肝組織的細(xì)胞外基質(zhì)異常增生與分布為特征，導(dǎo)致肝臟的結(jié)構(gòu)和功能改變。肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理特點(diǎn)和病理發(fā)生機(jī)制，病毒性肝炎、酒精、藥物、脂肪肝、自身免疫性肝病、膽汁淤積和遺傳代謝性疾病等原因引起的慢性肝病均存在肝纖維化的病理特點(diǎn)。肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過程。隨著纖維化程度的加重，慢性肝炎可進(jìn)一步演變?yōu)楦斡不?，甚至肝癌。因此，積極防治肝纖維化對于慢性肝病具有重要意義。

1　病因治療背景下抗肝纖維化治療的必要性

1990年Brenner et al曾提出抗肝纖維化理想藥物“三原則”[1]：專一性作用于肝臟；特異性調(diào)節(jié)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分代謝；無明顯毒性。20余年來，肝纖維化的病理生理機(jī)制、診斷等研究取得長足進(jìn)展，抗肝纖維化的可能藥物靶標(biāo)也有發(fā)現(xiàn)，但迄今依然沒有FDA批準(zhǔn)、符合上述原則的抗肝纖維化生物或化學(xué)藥物供臨床應(yīng)用。

病因治療是抗肝纖維化的首要環(huán)節(jié)。近年研究證實(shí)，有效抑制HBV或清除HCV復(fù)制可明顯改善慢性乙型或丙型肝炎患者的肝纖維化程度，部分患者可出現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)[2]。但是，有效抗肝炎病毒并不能逆轉(zhuǎn)所有患者的肝纖維化，其抗炎作用優(yōu)于抗肝纖維化作用，部分資料顯示核苷類抗HBV藥物應(yīng)用1年的肝纖維化改善程度約為50%左右[3]，對于治療前纖維化明顯的慢性乙型肝炎患者，即使延長核苷類藥物使用到5～10年，依然有1/3的患者肝纖維化無明顯改善[4，5]。慢性丙型肝炎患者存在同樣的問題，即HCV被清除，但是肝纖維化依然存在。而抗病毒治療無效的患者，更可能發(fā)生肝纖維化。在臨床實(shí)際中，我們也越來越多的發(fā)現(xiàn)，雖然患者應(yīng)用抗病毒藥物后出現(xiàn)良好的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，但最終依然出現(xiàn)肝纖維化或肝硬化。因此，慢性病毒性肝炎出現(xiàn)“關(guān)口后移”現(xiàn)象，即慢性活動(dòng)性肝炎減少，而肝硬化患者卻在增多。其原因在于患者體內(nèi)HBV并非被清除而是被抑制，肝組織中依然有HBV DNA和HBVcccDNA存在，或即使HCV被清除，也存在機(jī)體免疫反應(yīng)、HSCs自活化、肝組織微環(huán)境改變等諸多復(fù)雜原因可促進(jìn)肝纖維化持續(xù)進(jìn)展[6]。因此，對于慢性病毒性肝炎，抗病毒治療是必須的，針對肝纖維化治療也是必要的。對于缺乏特異性病因治療的諸多慢性肝病如非酒精性脂肪肝等更是需要重視抗肝纖維化治療。

2　抗肝纖維化的中藥方藥、辨證論治及其中西聯(lián)合用藥

中醫(yī)無肝纖維化和肝硬化病名。根據(jù)其臨床特點(diǎn)，肝纖維化多屬于中醫(yī)“脅痛”、“積聚”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病為肝病日久演變而成，多與感受外邪、飲食不節(jié)、情志不遂、感受蟲毒等相關(guān)。肝脾功能失調(diào)，病久累及于腎。證屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為氣陰不足，標(biāo)實(shí)多為瘀血濕熱。近半個(gè)世紀(jì)來，中醫(yī)藥抗肝纖維化經(jīng)歷了經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、實(shí)驗(yàn)探索和循證醫(yī)學(xué)研究等3個(gè)階段。上世紀(jì)70年代前為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)期，如王玉潤認(rèn)為肝硬化的病機(jī)是“肝絡(luò)阻塞，血瘀氣滯”，治療上以活血化瘀、行氣通絡(luò)為基本大法；關(guān)幼波則認(rèn)為氣虛血滯是早期肝硬化之本，多用健脾益氣、益腎柔肝和活血通絡(luò)之品等。上世紀(jì)70～90年代為實(shí)驗(yàn)研究時(shí)期。較多地開展了中藥抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究，代表性研究包括強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯、丹參、桃仁及其提取物、甘草甜素等[7～10]。上世紀(jì)90年代以后開展臨床試驗(yàn)，并加強(qiáng)了作用機(jī)制研究，彰顯了中醫(yī)藥抗肝纖維化的治療學(xué)優(yōu)勢，體現(xiàn)在發(fā)明多個(gè)CFDA批準(zhǔn)的抗肝纖維化中成藥產(chǎn)品、形成肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南、初步建立抗HBV等病因治療和抗肝纖維化中藥聯(lián)合應(yīng)用的治療新策略[8]。2.1中藥產(chǎn)品CFDA批準(zhǔn)以肝纖維化為適應(yīng)證的中藥主要有扶正化瘀膠囊（片）和復(fù)方鱉甲軟肝片。扶正化瘀膠囊（片）由蟲草菌絲、丹參、桃仁、松黃和絞股藍(lán)組成，針對慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化正氣(肝、脾、腎)虛損、血瘀阻絡(luò)、濕熱內(nèi)留這一中醫(yī)基本證候病機(jī)特點(diǎn)。多中心、隨機(jī)、雙盲、藥物(和絡(luò)舒肝膠囊)平行對照治療6個(gè)月，以肝組織學(xué)病理依據(jù)、結(jié)合血清肝纖維化指標(biāo)等綜合評價(jià)扶正化瘀方抗慢性乙型肝炎肝纖維化的療效與安全性[9]，216例患者全部行肝活檢組織學(xué)診斷，其中93例治療前后2次肝活檢，扶正化瘀方治療50例，對照組43例。結(jié)果表明：治療前兩組肝纖維化程度基本相似，扶正化瘀方治療后纖維化程度明顯下降，逆轉(zhuǎn)率達(dá)52%，改善幅度顯著優(yōu)于對照組，且肝組織炎癥活動(dòng)度也有明顯改善。以肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)（HA、LM、P-III-P、IV-C）綜合分析，扶正化瘀方組有效率為74.5%，對照組為29.3%，無明顯不良反應(yīng)。其后，該藥物進(jìn)一步擴(kuò)大樣本III期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了其抗肝纖維化的良好效果。2013年完成美國抗丙型肝炎肝纖維化的多中心II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明扶正化瘀對HCV基因I型、對干擾素不應(yīng)答的難治性慢性丙型肝炎肝纖維化患者有良好的安全性和藥物耐受性，且對阻止肝組織纖維化的發(fā)展有良好的作用趨勢[10]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方具有多途徑的抗肝纖維化作用機(jī)制[11]，包括抗脂質(zhì)過氧化損傷，保護(hù)肝細(xì)胞炎性壞死和凋亡、調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路，抑制HSC活化、調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)代謝，抑制肝血管新生等。

復(fù)方鱉甲軟肝片由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參、三七等11味中藥組成，也是國家批準(zhǔn)的抗肝纖維化中藥產(chǎn)品。臨床觀察鱉甲軟肝丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者98例[12]，治療組61例給予鱉甲軟肝丸，對照組37例給予西藥保肝治療，結(jié)果鱉甲軟肝片對肝炎肝纖維化的臨床癥狀體征積分、肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化標(biāo)志物具有明顯改善作用。而后觀察復(fù)方鱉甲軟肝片對慢性乙型肝炎肝纖維化的組織病理及HSC凋亡的影響[13]，在65例慢性乙型肝炎患者治療前和治療6個(gè)月肝組織Ishak評分，應(yīng)用TUNEI和α-SMA免疫組織化學(xué)染色顯示肝組織內(nèi)活化HSC的凋亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組肝組織炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度均有明顯改善，活化HSC數(shù)量明顯減少，而凋亡的活化HSC數(shù)量增加。以上研究說明復(fù)方鱉甲軟肝片有抗肝纖維化作用，其機(jī)制與抑制HSC活化、促進(jìn)活化HSC凋亡有關(guān)。

此外，安絡(luò)化纖丸（由地黃、三七水蛭、僵蟲、地龍、白術(shù)等組成）、強(qiáng)肝膠囊（由白芍、板藍(lán)根、丹參、當(dāng)歸、黨參等組成）等以慢性肝炎、早期肝硬化為適應(yīng)證，對肝纖維化也有一定的作用[14，15]。經(jīng)驗(yàn)方如“復(fù)方861合劑”，由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10味中藥組成，多中心觀察對乙型肝炎肝硬化患者的治療作用，治療組52例，安慰劑組50例，肝組織病理結(jié)果證實(shí)該方對肝纖維化和早期肝硬化有效[16]。

2.2中醫(yī)辨證治療中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)于2006年形成了《中西醫(yī)結(jié)合肝纖維化診療指南》，對肝纖維化的中醫(yī)證型和主要方藥進(jìn)行了規(guī)范[6]。

肝纖維化的基本證候病機(jī)為“正虛血瘀”，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)，因此“益氣養(yǎng)陰、活血化瘀”是肝纖維化的基本治法，可選用黃芪、白術(shù)、炙甘草、生地、沙參、麥冬、白芍、丹參、桃仁、當(dāng)歸、赤芍等。然而，在肝纖維化病變的不同患者或同一患者的不同階段可有不同的證候表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛等。因此，在基本治法的基礎(chǔ)上，尚需要結(jié)合患者的主要證型，分別選方用藥。如肝膽濕熱證，加用茵陳蒿湯（茵陳、梔子、大黃等）、肝郁脾虛證，加用逍遙散（柴胡、芍藥、當(dāng)歸等），肝腎陰虛證，選用一貫煎（北沙參、麥冬、當(dāng)歸等）等。

2.3病因治療與抗肝纖維化干預(yù)的中西醫(yī)結(jié)合治療病因損害（如HBV復(fù)制）和纖維化是慢性肝病的主要病理環(huán)節(jié)，能否針對這兩大環(huán)節(jié)，將抗病毒等病因治療的西藥與抗肝纖維化干預(yù)的中藥相互結(jié)合，優(yōu)勢互補(bǔ)，以提高慢性肝病的臨床療效？近年來針對乙型肝炎肝纖維化患者已有嘗試抗病毒與抗纖維化“雙抗”聯(lián)合用藥，初步發(fā)現(xiàn)“雙抗”聯(lián)合療效優(yōu)于單用抗病毒藥物。

唐禮瑞[17]等進(jìn)行Meta分析系統(tǒng)評價(jià)了8個(gè)核苷（酸）類似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化或肝硬化的RCT研究（合計(jì)608例）。結(jié)果顯示，核苷（酸）類似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療后，患者血清肝纖維化標(biāo)志物（HA、LN、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C）、肝功能和脾臟厚度的改善程度與對照組比較，差異有顯著性意義，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用核苷（酸）類藥物。劉金旭等[18]還觀察了IFN-2b聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案在改善肝功能及纖維化指標(biāo)方面優(yōu)于單用IFN-2b者，表明抗病毒與抗纖維化聯(lián)合應(yīng)用可提高臨床療效。

段雪琳[19]等Meta分析了復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化標(biāo)志物的影響，共納入7個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，共539例患者，包括觀察組272例，對照組267例。聯(lián)合觀察組血清HA、LN、PCⅢ、IV-C水平均較單用恩替卡韋組顯著降低。賀娟[20]等對復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，共納入8項(xiàng)RCT文章，合計(jì)739例慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示聯(lián)用組優(yōu)于阿德福韋酯單用組。袁劍峰等[21]系統(tǒng)評價(jià)了抗病毒藥物聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝硬化的療效，共納入6篇RCTs，納入研究對象543例，其中聯(lián)合用藥組294例，普通用藥組249例。結(jié)果顯示，抗病毒藥物聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝硬化可明顯降低患者的透明質(zhì)酸、層黏連蛋白和Ⅲ型前膠原水平。

目前，在國家重大科技專項(xiàng)的支持下，針對慢性乙型肝炎不同程度肝纖維化，開展中西藥物聯(lián)合治療研究，西藥包括ETV或α干擾素等，中藥包括扶正化瘀片、安絡(luò)化纖丸、鱉甲軟肝片等，這些多中心的臨床研究結(jié)果將為肝纖維化提供更好的優(yōu)化治療方案。

3　中醫(yī)藥抗肝纖維化的發(fā)展與展望

3.1基于臨床效驗(yàn)方的二次研發(fā)千百年來，臨床實(shí)踐的中醫(yī)藥學(xué)積累了豐富的治療慢性肝病抗肝纖維化經(jīng)驗(yàn)，形成了一些用之有效的經(jīng)驗(yàn)方。充分繼承這些經(jīng)驗(yàn)，發(fā)揮源頭優(yōu)勢，充分采用現(xiàn)代理論技術(shù)，基于抗肝纖維化的藥物靶標(biāo)，藥物化學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合，篩選、發(fā)現(xiàn)有效成分或組分，研發(fā)功效優(yōu)越、質(zhì)控可靠、機(jī)制清楚的新一代中藥產(chǎn)品，既可能是單體成分，更多可能是中藥成分復(fù)方，將是今后中醫(yī)藥抗肝纖維化藥物研究的重要方向。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“方證對應(yīng)”，首先可以在經(jīng)驗(yàn)方藥中開展同類功效方劑的藥效比較，發(fā)現(xiàn)針對特定證候或病理模型的有效中藥復(fù)方。進(jìn)一步通過優(yōu)化方劑配伍、單味飲片有效組分/成分配伍、療效評價(jià)、質(zhì)量控制等，對有效方劑進(jìn)行深度研發(fā)。現(xiàn)代化學(xué)提取分離及高通量高內(nèi)涵生物活性檢測等技術(shù)的提高與應(yīng)用，使得中藥復(fù)方的復(fù)雜活性成分及其作用特點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)成為可能。但如何將來源于不同中藥、各具特點(diǎn)的活性成分進(jìn)行優(yōu)化組合，使其發(fā)揮更大效應(yīng)則是需要探索的重要科學(xué)課題。我們在十一五重大新藥科技專項(xiàng)中，發(fā)現(xiàn)民間驗(yàn)方“復(fù)肝丸”在同類方劑中療效優(yōu)越[22，23]，進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)其主要活性成分，包括獐牙菜苦苷、大黃酸等，而后根據(jù)成分的活性特點(diǎn)組合成不同成分復(fù)方，進(jìn)一步行藥效評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALC方具有良好的抗肝纖維化效果。

3.2加強(qiáng)臨床前和臨床評價(jià)研究，細(xì)化設(shè)計(jì)，優(yōu)化方案目前，抗肝纖維化藥物的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道較多，但轉(zhuǎn)化為臨床新藥甚少[24]，其主要原因之一是動(dòng)物模型與人類肝纖維化疾病發(fā)病機(jī)制存在較大的差異，使得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床療效之間存在差距。因此，加強(qiáng)和改進(jìn)臨床前療效評價(jià)也尤為重要，除多模型評價(jià)外，觀察時(shí)間窗口也要多樣化，不僅要觀察造模期間的藥效，更需要觀察模型建立、停止染毒后的藥物作用等等。觀察指標(biāo)除了肝組織膠原沉積形態(tài)和膠原定量等纖維化靜態(tài)表現(xiàn)外，還需要結(jié)合HSCs活化、血管新生等促纖維化相關(guān)指標(biāo)，結(jié)合膠原交聯(lián)等降解關(guān)鍵環(huán)節(jié)，以進(jìn)行全面評價(jià)。

肝纖維化雖然是各種慢性肝病的共同病理特征，但不同病因所致的肝纖維化在具體病理形態(tài)和病理機(jī)制上依然各具特點(diǎn)，例如HBV感染患者肝纖維化以TGF-/Smad2信號通路活化為主，而HCV感染和血吸蟲病性肝纖維化則可能以IL-13/Stat/ ERK信號通路為主[25]，中醫(yī)學(xué)則表現(xiàn)為不同的證候類型，而且肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展過程，臨床上表現(xiàn)為不同的疾病階段。因此，應(yīng)注意細(xì)化分層設(shè)計(jì)，中西藥物聯(lián)合應(yīng)用方案也當(dāng)有所相同，如HBV難以被清除，對于乙型肝炎肝纖維化患者的治療在一開始即可考慮兩者合用，而現(xiàn)已可以清除丙型肝炎病毒感染，對丙型肝炎肝纖維化可以先清除HCV，再以抗肝纖維化中藥序貫治療等。肝纖維化作為一種病理形態(tài)，目前的常用評價(jià)方法包括肝活檢、血清生化學(xué)、肝組織硬度等，均存在特異性和敏感性不穩(wěn)定等問題[26]。肝纖維化的主要臨床結(jié)局是失代償期肝硬化或肝癌。因此，宜加強(qiáng)臨床結(jié)局性指標(biāo)評價(jià)，延長觀察時(shí)間，以終末期肝硬化或肝癌的發(fā)生率作為終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行療效評價(jià)，可以較好評價(jià)抗肝纖維化治療對慢性肝病患者的長遠(yuǎn)利益，從而建立科學(xué)可靠的臨床治療方案。

通過這些努力，可望促進(jìn)來源于傳統(tǒng)中醫(yī)、療效和品質(zhì)優(yōu)于傳統(tǒng)的新一代抗肝纖維化中藥產(chǎn)品的不斷出現(xiàn)。

[1]Brenner DA，Alcorn JM.Therapy for hepatic fibrosis.Semin Liver Dis，1990，10（1）:75-83.

[2]Lee YA，Wallace MC，F(xiàn)riedman SL.Pathobiology of liver fibrosis:a translational success story.Gut，2015，64（5）:830-841.

[3]Schiff E，Simsek H，Lee WM，et al.Efficacy and safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advanced hepatic fibrosis or cirrhosis.Am J Gastroenterol，2008，103（11）:2776-2783.

[4]Chang TT，Liaw YF，Wu SS，et al.Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2010，52（3）:886-893.

[5]Marcellin P，Gane E，Buti M，et al.Regression of cirrhosis duringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronic hepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet，2013，381（9865）:468-475.

[6]Hernandez-Gea V，F(xiàn)riedman SL.Pathogenesis of liver fibrosis. Annu Rev Pathol，2011，6:425-456.

[7]韓經(jīng)寰，李鳳閣.強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯治療肝硬變的實(shí)驗(yàn)研究.中華醫(yī)學(xué)雜志，1979，59（10）:577.

[8]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（11）:1052-1056.

[9]LiuP，HuYY，LiuC，etal.Multicenterclinicalstudyon Fuzhenghuayucapsuleagainstliverfibrosisduetochronic hepatitis B.World J Gastroenterol，2005，11（19）:2892-2899.

[10]Hassanein T，Box TD，Tong MJ，et al.A phase II，randomized，placebo-controlled，double-blind，multicenter study to assess the antifibrotic activity of Fuzheng Huayu in chronic hepatitis C patients with hepatic fibrosis.Hepatol Int，2014，8:S308-S309.

[11]Liu C，Hu Y，Xu L，et al.Effect of Fuzheng Huayu formula and its actions against liver fibrosis.Chin Med，2009，4（1）:12-22.

[12]吳秀美，曾常春.鱉甲軟肝丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床觀察.中藥新藥與臨床藥理，2003，14（3）:203-205.

[13]周光德，李文淑，趙景民，等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機(jī)制的臨床病理研究.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004，29（7）:563-564.

[14]黃志巧.安絡(luò)化纖丸抗肝纖維化療效的Meta分析.中國藥物評價(jià)，2015，32（1）:41-44.

[15]楊柳明，徐克成，趙延龍，等.強(qiáng)肝膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床病理研究.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2001，3（10）: 247-249.

[16]尹珊珊，王寶恩，王泰齡，等.復(fù)方861治療慢性乙型肝炎肝纖維化與早期肝硬化的臨床研究.中華肝臟病雜志，2004，12（8）: 467-470.

[17]唐禮瑞，郭濤，陶艷艷，等.扶正化瘀膠囊聯(lián)合核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化的初步系統(tǒng)評價(jià).中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23（3）:183-187.

[18]劉金旭，陳文梅.IFN-α2b聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎療效觀察.肝臟，2012，17（2）:140-142.

[19]段雪琳，黎桂玉，李樹民，等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎血清肝纖維化標(biāo)志物影響的Meta分析.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（19）:1-4.

[20]賀娟，徐貴麗.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效的系統(tǒng)評價(jià).中國藥房，2010，21（44）: 4198-4201.

[21]袁劍峰，江應(yīng)安，張翠芳，等.抗病毒藥物聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝硬化療效Meta分析.傳染病信息，2013，26（5）: 288-291.

[22]趙韋，趙志敏，王崢濤，等.活血化瘀類方抗肝纖維化療效比較.中藥藥理與臨床，2012，28（3）:15-18.

[23]趙志敏，余慧穎，彭淵，等.清熱活血類方劑防治CCl4小鼠肝纖維化的藥效比較.中國中藥雜志，2012，37（12）:1804-1808.

[24]Schuppan D，Pinzani M.Anti-fibrotic therapy:lost in translation J Hepatol，2012，56（Suppl 1）:S66-74.

[25]Weng HL，Liu Y，Chen JL，et al.The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growthfactor beta1or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis.Hepatology，2009，50（1）:230-243.

[26]Torok NJ，Dranoff JA，Schuppan D，et al.Strategies and endpoints of antifibrotic drug trials:Summary and recommendations fromtheAASLDEmergingTrendsConference，Chicago，June 2014.Hepatology，2015，62（2）:627-634.

（收稿：2015-11-10）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.004

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81173405/ 81473404）

201203上海市上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所

趙志敏，女，37歲，醫(yī)學(xué)博士。E-mail:kilorair@sina.com

劉成海，E-mail:chenghailiu@hotmail.com