冠心病合并糖尿病患者血漿11-dh-TXB2水平變化及意義

王志軍，賈島，周建芝，刁增利，黃宇玲，劉鐵楠，李海濤

(1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000；2華北理工大學(xué)校醫(yī)院)

?

·臨床研究·

冠心病合并糖尿病患者血漿11-dh-TXB2水平變化及意義

王志軍1，賈島1，周建芝2，刁增利1，黃宇玲1，劉鐵楠1，李海濤1

(1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000；2華北理工大學(xué)校醫(yī)院)

目的 觀察冠心病合并糖尿病患者血漿11脫氫血栓素B2(11-dh-TXB2)水平，探討其意義。方法 選擇冠心病患者270例，其中合并糖尿病134例、未合并糖尿病136例，入院后均給予常規(guī)抗冠心病及抗血小板治療；收集患者臨床基本資料；檢測(cè)血漿11-dh-TXB2水平；隨訪1年，記錄主要心血管事件(MACE)發(fā)生及再住院情況。結(jié)果 冠心病合并糖尿病與未合并糖尿病患者性別、年齡、BMI、血壓、HR、血液生化指標(biāo)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。合并及未合并糖尿病者血漿11-dh-TXB2水平分別為(45.1±11.9)、(51.6±16.5)mmol/L，兩者比較P<0.01。合并糖尿病者血漿11-dh-TXB2水平與高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血糖、LDL、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)均呈正相關(guān)(r分別為0.066、0.198、0.365、0.176、0.336，P均<0.05)。所有患者完成1年隨訪，合并與未合并糖尿病者發(fā)生MACE分別為 44、33例，兩者比較P>0.05；再住院率分別為17.9%(24/134)、8.8%(12/136)，兩者比較P<0.05。結(jié)論 冠心病合并糖尿病患者血漿11-dh-TXB2水平升高預(yù)示患者病情重、預(yù)后差。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。惶悄虿。?1脫氫血栓素B2

研究發(fā)現(xiàn)，血小板激活參與了冠心病(CHD)的發(fā)生、發(fā)展，抗血小板治療是CHD治療的重要組成部分。糖尿病是CHD的等危癥，亦應(yīng)進(jìn)行抗血小板治療[1～3]。血小板激活時(shí)生成血栓素A2(TXA2)，但TXA2不穩(wěn)定，可迅速失活形成血栓素B2(TXB2)。由于TXB2半衰期短，血液循環(huán)中TXB2濃度低，不易被檢測(cè)；且TXB2易受體外因素影響，檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確。11-脫氫血栓素B2(11-dh-TXB2)是TXA2無(wú)活性的、穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，不受體外因素影響，不在體外激活，半衰期較長(zhǎng)，且沒(méi)有生物活性，不誘導(dǎo)或阻止血小板聚集。B?hm等[4]研究發(fā)現(xiàn)，11-dh-TXB2與體內(nèi)血小板活化程度相關(guān)。本研究觀察CHD合并糖尿病患者血漿11-dh-TXB2水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月1日～2014年6月30日華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的CHD患者270例，男163例、女107例，年齡(63.3±10.6)歲，病程(6.4±2.3)年，冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)病變數(shù)(3.1±1.6)支、冠脈嚴(yán)重病變數(shù)(1.9±1.4)支。其中穩(wěn)定形心絞痛50例(18.5%)，不穩(wěn)定形心絞痛153例(56.7%)，急性心肌梗死67例(24.8%)；伴有高血壓182例，伴有糖尿病134例。研究對(duì)象均通過(guò)冠脈造影檢查確診為CHD，冠脈狹窄程度≥50%判定為冠脈病變、≥75%判定為嚴(yán)重病變。排除阿司匹林過(guò)敏、哮喘、各種急慢性感染、惡性腫瘤、風(fēng)濕活動(dòng)等免疫性疾病、先天性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全和全身其他系統(tǒng)疾病患者，各種血液病、出血性疾病或有出血傾向、有抗血小板和抗凝治療禁忌證者。入院后均給予規(guī)范的抗冠心病藥物治療；146例給予介入治療；均于入院當(dāng)天給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷(負(fù)荷量)300 mg，繼以阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療。

1.2 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①一般資料：記錄身高、體質(zhì)量、血壓、HR等；詢問(wèn)吸煙、飲酒等嗜好及家族史，高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中等病史；完善心電圖、超聲心動(dòng)圖、冠脈造影等檢查?；颊呷朐汉蟮诙斐科鹂崭共杉庵莒o脈血，檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心肌酶、血糖、血脂、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等。②血漿11-dh-TXB2：入院后第2天晨起空腹采集外周靜脈血，采用ELISA試劑盒(美國(guó)Cayman化學(xué)試劑公司)檢測(cè)血漿11-dh-TXB2，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)操作。③隨訪：所有患者隨訪1年，記錄主要心血管事件(MACE)發(fā)生及再住院情況。MACE包括：心絞痛反復(fù)發(fā)作、心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡等。再住院指由于心臟原因再次住院。

2 結(jié)果

CHD合并糖尿病與未合并糖尿病患者性別、年齡、BMI、血壓、HR、血液生化指標(biāo)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；血漿11-dh-TXB2水平分別為(45.1±11.9)、(51.6±16.5)mmol/L(P<0.01)；合并糖尿病者血漿11-dh-TXB2水平與hs-CRP、血糖、LDL、冠脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)均呈正相關(guān)(r分別為0.066、0.198、0.365、0.176、0.336，P均<0.05)。

270例CHD患者均完成1年隨訪，發(fā)生MACE 77例，再住院36例。合并與未合并糖尿病者發(fā)生MACE 分別為44、33例，兩者比較，P>0.05；再住院率分別為17.9%(24/134)、8.8%(12/136)，兩者比較，P<0.05。

3 討論

美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次報(bào)告(NCEP-ATPⅢ)[5]指出，糖尿病人群是心血管疾病的高危人群，初診糖尿病患者中1/2存在心血管疾病、2/3存在血脂異常、1/3存在高血壓。糖尿病患者死于心血管疾病的危險(xiǎn)較正常人群高2～4倍，75%的糖尿病患者最終的死亡原因是CHD、腦梗死等血栓性疾病，因此防治血栓性疾病是糖尿病患者最重要的治療目的之一。Dharmasaroja等[6]研究表明，血漿11-dHTXB2水平能夠直接反映血小板活化程度、評(píng)價(jià)抗血小板治療效果，可作為評(píng)價(jià)CHD合并糖尿病患者抗血小板治療效果的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，CHD合并糖尿病患者血漿11-dh-TXB2水平顯著高于無(wú)糖尿病者，與其他研究結(jié)果一致[7,8]；說(shuō)明CHD合并糖尿病患者血小板活化水平更高，對(duì)于此類患者更應(yīng)該強(qiáng)化抗血小板治療。

本課題組前期研究結(jié)果顯示，CHD患者血漿11-dh-TXB2水平與患者預(yù)后相關(guān)[9]。Patrignani等[10]研究亦顯示，降低血漿11-dh-TXB2水平對(duì)于心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。劉圣林[11]研究顯示，CHD患者血漿11-dh-TXB2水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CHD合并糖尿患者血漿11-dh-TXB2水平與hs-CRP、血糖、LDL、冠脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)均呈正相關(guān)。hs-CRP水平能夠反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，而不穩(wěn)定斑塊破裂是急性冠脈綜合征的病理基礎(chǔ)[12]。血小板激活在急性冠脈綜合征發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮舉足輕重的作用。Gresele等[13]研究顯示，2型糖尿病患者血小板活化水平隨著血糖水平的增加而增加，如血糖控制不良易發(fā)生血管閉塞。對(duì)于CHD合并糖尿病患者，控制血糖使其達(dá)標(biāo)能夠改善患者預(yù)后。Shen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，隨著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積增加，血漿LDL水平和11-dh-TxB2水平同時(shí)增加；提示動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展不僅與高膽固醇血癥有關(guān)，還與血小板激活機(jī)制有關(guān)，11-dh-TXB2與LDL共同參與了動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展。Capone等[15]報(bào)道，血漿11-dh-TXB2水平與CHD患者冠脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)。血小板活化與CHD患者心肌壞死和冠脈病變數(shù)密切相關(guān)，3支血管病變患者的血小板活化程度顯著高于2支血管病變者，2支血管病變者的血小板活化程度顯著高于1支血管病變者[16]。本研究隨訪1年時(shí)CHD合并糖尿病者發(fā)生MACE 有增加的趨勢(shì)，再住院率顯著高于無(wú)糖尿病者。說(shuō)明血小板活化程度越高，患者發(fā)生MACE及再住院的危險(xiǎn)性越大，與Aref 等[17]研究結(jié)果一致。上述結(jié)果提示，CHD合并糖尿病患者血漿11-dh-TXB2升高反映其預(yù)后不良，對(duì)此類患者應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)抗血小板治療。

綜上所述，CHD合并糖尿病血漿11-dh-TXB2水平升高者病情重、預(yù)后差。應(yīng)對(duì)影響其血漿11-dh-TXB2水平的因素進(jìn)行綜合干預(yù)，如降低hs-CRP水平，控制血糖及LDL，積極干預(yù)冠脈病變，強(qiáng)化抗血小板治療。

[1] Gon?alves LH, Silva MV, Duarte RC, et al. Acetylsalicylic acid therapy: influence of metformin use and other variables on urinary 11-dehydrothromboxane B2 levels[J]. Clin Chim Acta, 2014,15(2):76-78.

[3] Suwita BM, Laksmi PW, Wijaya IP. Extended dual antiplatelet for diabetic elderly patients after drug-eluting stent implantation: an evidence-based clinical review[J]. Acta Med Indones, 2015,47(3):253-264.

[4] B?hm E, Sturm GJ, Weiglhofer I, et al. 11-Dehydro-thromboxane B2, a stable thromboxane metabolite,is a full agonist of chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells (CRTH2) in human eosinophils and basophils[J]. J Biol Chem, 2004,279(9):7663-7670.

[5] Pursnani A, Massaro JM, D′Agostino RB Sr. et al. Guideline-based statin eligibility, coronary artery calcification, and cardiovascular events[J]. JAMA, 2015,314(2):134-141.

[6] Dharmasaroja PA, Sae-Lim S. Comparison of aspirin response measured by urinary 11-dehydrothromboxane B2 and VerifyNow aspirin assay in patients with ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014,23(5):953-957.

[7] Ames PR, Batuca JR, Muncy IJ, et al. Aspirin insensitive thromboxane generation is associated with oxidative stress in type 2 diabetes mellitus[J]. Thromb Res, 2012,130(3):350-354.

[8] Lemkes BA, B?hler L, Kamphuisen PW, et al. The influence of aspirin dose and glycemic control on platelet inhibition in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Thromb Haemost, 2012,10(4):639-646.

[9] 王志軍,蘇永臣,溫建艷.等.冠心病患者11-DH-TXB2水平分析及其與預(yù)后的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2008,48(14):25-27.

[10] Patrignani P, Di Febbo C, Tacconelli S, et al. Reduced thromboxane biosynthesis in carriers of toll-like receptor 4 polymorphisms in vivo[J]. Blood, 2006,107(9):3572-3574.

[11] 劉圣林.冠心病患者血小板聚集功能與炎性因子關(guān)系的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(34):415-416.

[12] Bekler A, Ozkan MT, Tenekecioglu E, et al. Increased platelet distribution width is associated with severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome[J]. Angiology, 2015,66(7):638-643.

[13] Gresele P, Guglielmini G, De-Angelis M, et al. Acute,short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type II diabetes mellitus[J]. J Am Coll Cardiol, 2003,41(6):1013-1020.

[14] Shen L, Matsunami Y, Quan N, et al. In vivo oxidation, platelet activation and simultaneous occurrence of natural immunity in atherosclerosis-prone mice[J]. Isr Med Assoc J, 2011,13(5):278-283.

[15] Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, et al. Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects[J]. J Am Coll Cardiol, 2005,45(8):1295-1301.

[16] Osmancik PP, Bednar F, Móciková H. Glycemia, triglycerides and disease severity are best associated with higher platelet activity in patients with stable coronary artery disease[J]. J Thromb Thrombolysis, 2007,24(2):105-107.

[17] Aref S, Sakrana M, Hafez AA, et al. Soluble P-selectin levels in diabetes mellitus patients with coronary artery disease[J]. Hematology, 2005,10(3):183-187.

Changes in levels of 11-dh-TXB2 in patients with coronary heart disease combined with diabetes mellitus

WANGZhijun1,JIADao,ZHOUJianzhi,DIAOZengli,HUANGYuling,LIUTienan,LIHaitao

(1AffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To observe the 11-dehydro-thromboxane B2 (11-dh-TXB2) level in patients with coronary heart disease (CHD) combined with diabetes mellitus and to investigate its significance. Methods Totally 270 CHD patients were selected including 134 cases with diabetes (diabetic group) and 136 cases without diabetes (non-diabetic group). They received conventional anti-CHD and antiplatelet therapy after admission. Their basic clinical data were recorded and 11-dh-TXB2 level was detected. After 1-year follow-up, major adverse cardiovascular events (MACE) and re-hospitalization were recorded. Results No significant differences were found in gender, age, body mass index (BMI), systolic blood pressure, diastolic blood pressure, heart rate and blood biochemical indicators between diabetic group and non-diabetic group (allP>0.05). The 11-dHTXB2 levels of diabetic group and non-diabetic group were (45.1±11.9) mmol/L and (51.6±16.5) mmol/L, respectively, and there were significant difference,P<0.01. For CHD patients with diabetes, 11-dHTXB2 plasma level was positively correlated with hsCRP, blood sugar, LDL, coronary artery disease and the number of serious diseases, respectively (r=0.066, 0.198, 0.365, 0.176 and 0.336, allP<0.05). After 1-year follow-up, 33 cases (24.3%) and 44 cases (32.8%) had MACE in the diabetic group and non-diabetic group, respectively, and there were no significant differences (P>0.05). The re-hospitalized patients of the diabetic group and non-diabetic group were 12 cases (8.8%) and 24 cases (17.9%), respectively, and there were significant differences (P<0.05). Conclusion The increased 11-dHTXB2 level in CHD patients with diabetes indicates severe illness and poor prognosis.

coronary artery atherosclerosis; diabetes mellitus; 11-dehydro-thromboxane B2

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20100474)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.36.013

R541.4

B

1002-266X(2016)36-0043-03

2016-01-12)