炎癥反應(yīng)與慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系分析

湖北省襄陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科(襄陽 441021)

任　勇　吳金如▲　徐　果　湯永謙　劉文衛(wèi)

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炎癥反應(yīng)與慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系分析

湖北省襄陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科(襄陽 441021)

任勇吳金如▲徐果湯永謙劉文衛(wèi)

摘要目的：探討患者全身炎癥反應(yīng)及其程度與慢性阻塞性肺疾病(COPD)并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系。方法：將60例COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者作為研究組，選取同期入院接受治療的COPD肺動(dòng)脈高壓正?；颊?0例作為對照組。兩組患者均明確診斷并經(jīng)茶堿緩釋片、氯溴索口服液等常規(guī)治療，分別測量并比較兩組患者FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、LVEF%及E/A比值以及血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、白介素(IL-6)水平、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平、血漿B型腦尿鈉(BNP)水平，分析炎癥反應(yīng)程度與COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系。結(jié)果：研究組患者FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、LVEF%及E/A比值[(58.3±24.5)、(76.3±25.3)、(58.2±15.3)、(67.2±10.4)、(0.8±0.4)]較對照組患者[(54.3±25.4)、(72.1±25.7)、(53.3±15.8)、(61.3±10.6)、(0.5±0.3)]明顯偏高(P<0.05)，且其血清CRP水平、IL-6水平、TNF-α水平及血漿BNP水平[(6.9±5.8)mg/L、(110.4±53.5)ng/L、(19.6±10.5)ng/L、(138.9±64.3)ng/L]較對照組患者[(2.7±1.3)mg/L、(72.4±24.5)ng/L、(13.1±4.9)ng/L、(58.5±32.7)ng/L]也明顯偏高(P<0.05)。Logistics回歸分析提示患者CRP及BNP水平與COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓氧患者血清CRP、BNP、IL-6及TNF-α水平較COPD肺動(dòng)脈壓正常患者高，提示上述炎癥相關(guān)因子與COPD患者形成肺動(dòng)脈高壓相關(guān)，可能使其形成肺動(dòng)脈高壓的重要影響因素。

主題詞肺疾病，慢性阻塞性/并發(fā)癥高血壓，肺性/病因?qū)W高血壓，肺性/藥物療法高血壓，肺性/血液茶堿/治療應(yīng)用C-反應(yīng)蛋白/代謝腫瘤壞死因子/代謝

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diasease,COPD)是以進(jìn)行性發(fā)展的持續(xù)氣流受限為特征的疾病，患者因持續(xù)性氣流受限導(dǎo)致肺通氣功能障礙，可表現(xiàn)為不同程度的慢性咳嗽、咯痰、氣短、呼吸困難、喘息及胸悶[1]。研究表明[2]：COPD的發(fā)病與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，患者因通氣和換氣功能障礙可引起缺氧和二氧化碳滯留，并由此發(fā)生不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥，進(jìn)一步發(fā)展可使肺血管痙攣、收縮，導(dǎo)致繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓。近年來開始有文獻(xiàn)指出[3]：某些不伴有低氧血癥的輕度COPD患者也可存在肺動(dòng)脈高壓，懷疑與炎癥相關(guān)的肺血管重塑導(dǎo)致肺毛細(xì)血管減損或過度充氣致機(jī)械損傷有關(guān)。我院于2011年3月至2015年3月對60例COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行檢查，以研究炎癥反應(yīng)及其程度與COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果分析報(bào)告如下。

資料與方法

1一般資料選取我院自2011年3月至2015年3月期間收治的COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者60例作為研究組，其中男34例，女26例，年齡49～76歲，平均60.1±3.7歲。選取同期入院接受治療的慢阻肺肺動(dòng)脈壓正常患者60例作為對照組，其中男32例，女28例，年齡52～81歲，平均64.7±3.3歲。入選標(biāo)準(zhǔn)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選的所有患者均排除COPD以外的呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的呼吸衰竭、肺血栓栓塞、左心收縮或舒張功能不全、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病、近期外科手術(shù)、嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝臟及腎臟疾病，且所有患者近期病情穩(wěn)定，均無急性發(fā)作，近1月內(nèi)未使用任何種類的糖皮質(zhì)激素。本研究所有患者均已簽署知情同意書，兩組患者在年齡、性別、病情及并發(fā)癥等方面均無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

2檢查方法所有患者入院后均進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及其他輔助檢查，包括：①肺功能檢查：作為判斷持續(xù)氣流受阻的主要客觀指標(biāo)，應(yīng)在使用支氣管擴(kuò)張劑后進(jìn)行檢查，測量內(nèi)容包括第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)、第1秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比(FEV1FVC)等常規(guī)指標(biāo)。②彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查：采用三尖瓣壓差法測量患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)以及左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，評價(jià)左心室收縮功能；同時(shí)測量標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面測量左心室舒張?jiān)缙?E)和左心房收縮期(A)二尖瓣前向血流速度，并以E/A 比值來反映患者左心室舒張功能情況。③炎性因子檢查：患者入院后次日清晨，取空腹靜脈血5ml離心處理10min，離心后取出血清置于-80℃保存。采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法測定患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清白介素(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平。取離心后血漿采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法測量患者血漿B型腦尿鈉(BNP)水平。比較兩組患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、白介素(IL-6)水平、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平及血漿B型腦尿鈉(BNP)水平，分析炎癥反應(yīng)程度與慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系。

3治療方法兩組患者明確診斷后即采用常規(guī)治療，包括：①平喘：茶堿緩釋片(國藥準(zhǔn)字H20055284)0.2g/次，每日2次，間隔12h給藥；②鎮(zhèn)咳祛痰：氯溴索口服液(國藥準(zhǔn)字H11021404)30mg/次，每日3次。

4觀察指標(biāo)根據(jù)2009年歐洲呼吸學(xué)會和歐洲心臟病學(xué)會聯(lián)合頒布的肺動(dòng)脈高壓診治指南[4]，以肺動(dòng)脈收縮壓36mmHg為分界，肺動(dòng)脈壓小于等于36mmHg為慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈壓正常；肺動(dòng)脈壓大于36mmHg為慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓。

5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對所得數(shù)據(jù)采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結(jié)果

1兩組患者心、肺功能情況比較研究組患者伴發(fā)肺動(dòng)脈高壓，其FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、LVEF/%及E/A比值分別為58.3±24.5、76.3±25.3、58.2±15.3、67.2±10.4、0.8±0.4，對照組患者肺動(dòng)脈壓正常，其FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、LVEF%及E/A比值分別為54.3±25.3、72.1±25.7、53.3±15.8、61.3±10.6、0.5±0.3，組間比較有顯著性差異(P<0.05)，提示研究組患者左心室收縮、舒張功能較對照組負(fù)荷明顯偏重(P<0.05)。

2兩組患者炎癥因子水平比較研究組患者CRP水平、IL-6、TNF-α及BNP分別為6.9±5.8mg/L、110.4±53.5ng/L、19.6±10.5ng/L、138.9±64.3ng/L，對照組患者CRP、IL-6水平、TNF-α及BNP分別為2.7±1.3mg/L、72.4±24.5ng/L、13.1±4.9ng/L、58.5±32.7ng/L，組間比較有顯著性差異(P<0.05)。

討論

COPD起病慢，病程長，病情常因反復(fù)急性發(fā)作而加重，同時(shí)因肺功能進(jìn)行性減退，可嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)力和生活質(zhì)量，其患病率和病死率近年來呈不斷升高的趨勢[5]。研究表明[6]：COPD患者主要是因持續(xù)的氣流受限而導(dǎo)致肺通換氣功能障礙，隨著其病情的進(jìn)展，肺組織彈性日益減退，可進(jìn)一步引起缺氧和二氧化碳滯留，導(dǎo)致不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥，引起肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展。臨床學(xué)者研究表示[7]：COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管的慢性炎癥為主要特征性表現(xiàn)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞均可參與COPD的發(fā)生發(fā)展過程，由此有學(xué)者提出：炎癥反應(yīng)的發(fā)生與進(jìn)展與慢性阻塞性肺疾病伴發(fā)肺動(dòng)脈高壓也有著一定的關(guān)系。

作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，CRP在普通的健康人群中一般濃度較低，主要在機(jī)體發(fā)生炎癥感染時(shí)由肝臟合成分泌并急劇增高，常作為臨床上檢測炎癥進(jìn)程的指標(biāo)之一。有研究表明[8]：CRP不但可以作為炎癥狀態(tài)的反應(yīng)指標(biāo)，還可在一定程度上影響心血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常代謝功能，用作反應(yīng)血管重構(gòu)進(jìn)程的臨床指標(biāo)。免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：CRP具有與IgG和補(bǔ)體相近的凝集作用，可參與炎癥的瀑布反應(yīng)，從一定程度上促進(jìn)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用，并由此進(jìn)一步的對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能進(jìn)行刺激，介導(dǎo)單核細(xì)胞表面的組織因子大面積高效表達(dá)，促進(jìn)炎癥狀態(tài)下的血管重構(gòu)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓形成。臨床上已有相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)：CRP與肺動(dòng)脈收縮壓具有一定的相關(guān)性，慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的血清CRP水平可明顯升高[9]。

白介素作為一種T細(xì)胞替代因子，功能眾多，主要參與炎癥反應(yīng)時(shí)，誘導(dǎo)機(jī)體抗原刺激相應(yīng)的淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞的增長以及B細(xì)胞的成熟和釋放，并由此介導(dǎo)淋巴細(xì)胞參與局部的免疫反應(yīng)，有時(shí)還可進(jìn)一步參與誘導(dǎo)患者全身性的急性期免疫反應(yīng)物大范圍釋放[10]。近年來，隨著對IL-6研究的不斷深入，已不斷有實(shí)驗(yàn)表明：IL-6可參與肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，通過參與氣道重塑改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，進(jìn)一步導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的產(chǎn)生[11]。

TNF-α是臨床常見的炎癥時(shí)的誘導(dǎo)因子，主要參與介導(dǎo)以及調(diào)控肺血管的結(jié)構(gòu)重建，可通過誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞異常表達(dá)粘附因子，使單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及相應(yīng)的淋巴細(xì)胞凝聚，并進(jìn)一步向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，使肺動(dòng)脈阻力增大，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓產(chǎn)生。

BNP是由左心室、右心室肌合成和分泌的心血管肽類激素，是左心衰竭的特異性敏感指標(biāo)之一，可在右心室和左心室容量負(fù)荷增高時(shí)快速釋放入血，并急劇增高。

通過檢查CRP、IL-6、TNF-α及BNP，我院研究數(shù)據(jù)提示：伴發(fā)肺動(dòng)脈高壓的研究組COPD患者，其FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、LVEF%及E/A比值分別為58.3±24.5、76.3±25.3、58.2±15.3、67.2±10.4、0.8±0.4，相較于肺動(dòng)脈壓正常的對照組COPD患者明顯偏高，且研究組患者CRP、IL-6、TNF-α及BNP分別為6.9±5.8mg/L、110.4±53.5ng/L、19.6±10.5ng/L、138.9±64.3ng/L，較對照組患者同樣明顯偏高，組間比較具有明顯差異。

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(收稿：2015-12-10)

通訊作者：▲湖北省襄陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【中圖分類號】R563.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.05.020