IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎診治研究進(jìn)展

楊　莉(綜述)，唐艷萍(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2013級； 2.天津市南開醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300193)

?

IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎診治研究進(jìn)展

楊莉1，2(綜述)，唐艷萍2(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2013級； 2.天津市南開醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300193)

摘要：自身免疫性胰腺炎(AIP)是一種少見的慢性胰腺炎癥，可以分為Ⅰ-AIP和Ⅱ-AIP 2種亞型。Ⅰ-AIP屬于IgG4相關(guān)性疾病，血清IgG4水平的增高是其最為敏感和特異性的表現(xiàn)。AIP組織學(xué)表現(xiàn)為胰腺導(dǎo)管周圍大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤、致密的席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及IgG4+漿細(xì)胞明顯增多；影像學(xué)表現(xiàn)為胰管的不規(guī)則狹窄、胰腺彌漫性腫大、胰周可見囊狀邊緣及胰腺實質(zhì)延遲強化；激素治療有效，但容易復(fù)發(fā)。本文就IgG4相關(guān)性AIP(Ⅰ-AIP)的特征性自身抗體、臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)特征、影像學(xué)特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療6個方面的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：自身免疫性胰腺炎； IgG4相關(guān)性疾??； 自身抗體； 綜述

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種少見的胰腺慢性炎癥性疾病，以胰腺纖維化、慢性阻塞性黃疸、淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤以及對糖皮質(zhì)激素治療敏感為特征[1]。AIP可分為Ⅰ-AIP和Ⅱ-AIP 2種亞型：Ⅰ-AIP型，淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(LPSP)，為IgG4相關(guān)性疾病的胰腺損害；Ⅱ-AIP型，特發(fā)性導(dǎo)管中心慢性胰腺炎(IDCP)，為局限性的胰腺損傷，與Ⅰ-AIP型臨床表現(xiàn)類似，但組織病理學(xué)特征不同[2]。1961年Sarles等[3]首次報道了由自身免疫導(dǎo)致的胰腺慢性炎癥。1995年Yoshida等[4]首次提出了自身免疫性胰腺炎的概念。2003年Kamisawa等[5]研究發(fā)現(xiàn)，AIP患者胰腺及胰腺外器官或組織(膽道、腹膜后、唾液腺等)均有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，指出AIP是系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)中的一部分，進(jìn)而引入了IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)的概念。目前AIP病因及機制尚未完全明確，隨著近年來對IgG4-RD的研究增多，已知的受累器官有胰腺、膽道、甲狀腺、唾液腺、淚腺、前列腺、腹膜后、肝臟、肺臟、腎臟、胃腸道以及淋巴結(jié)[6]。本文就IgG4相關(guān)性AIP(Ⅰ-AIP)研究進(jìn)展作如下綜述。

1IgG4與自身抗體

人類免疫球蛋白IgG共有IgG1～I(xiàn)gG4 4個亞型，IgG4由漿細(xì)胞分泌，主要存在于血液中，正常情況下僅占血清IgG的3%～6%，且不能激活補體，對于靶抗原親和力低[7]。有研究[8-10]顯示，亞洲AIP患者血清IgG4水平普遍升高。Hamano等[11]研究顯示，血清IgG4以1.35 g·L-1為cut off值，診斷AIP的敏感性為95%，特異性為97%。Kawa等[12]以相同的cut off值做出的敏感性和特異性分別為92%和98%，因此將IgG4作為診斷AIP的主要實驗室指標(biāo)。多數(shù)IgG4相關(guān)性AIP患者經(jīng)激素治療后血清IgG4可下降，但其是否可以作為預(yù)測AIP活動性的指標(biāo)尚待進(jìn)一步研究。應(yīng)注意的是，血清IgG4升高可見于AIP患者，也可見于健康人和胰腺癌患者；另外，IgG4還參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，與過敏性胃腸炎及過敏性皮膚病等密切相關(guān)。

Vinokurova等[9]研究顯示，AIP患者抗核抗體(antinuclearantibody，ANA)陽性率為40%～76%，ANA水平高于健康人對照組。但由于自身免疫性疾病患者ANA多呈陽性，特異性低，故僅用于AIP的輔助診斷。AIP患者血清IgG4水平升高的同時常伴有抗心磷脂抗體Ⅱ(anti-cardiolipinantibody-Ⅱ，ACA-Ⅱ)陽性，有助于輔助診斷AIP及幫助鑒別診斷胰腺癌[13]。近年來不斷有新的自身抗體被發(fā)現(xiàn)，如抗胰蛋白酶原抗體、抗碳酸酐酶抗體、抗乳鐵蛋白抗體、抗淀粉酶α-2A抗體、抗重組熱激蛋白10抗體及抗纖溶酶原結(jié)合蛋白抗體等，可能對AIP具有診斷價值[14]。

2臨床表現(xiàn)

Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AIP最常見的臨床癥狀是體質(zhì)量下降、上腹痛及黃疸。Ⅰ-AIP患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平顯著低于Ⅱ-AIP患者。Ⅰ-AIP最具特征性的臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，由IgG4相關(guān)性膽管炎(IAC)引起，使用糖皮質(zhì)激素后黃疸可很快減輕，也會自然消退。約半數(shù)患者合并糖尿病，多為2型糖尿病，經(jīng)激素治療后一些患者的糖耐量能得到改善，但有些也會加重，特別是老年人[16]。Ⅰ-AIP胰腺外的損傷主要有：淚腺或唾液腺增大、由肺損傷引起的咳嗽或呼吸困難、腎積水和腹膜后纖維化引起的腹痛及前列腺損傷引起的尿頻；受累的器官與Ⅰ-AIP發(fā)病時間和程度可不平行，病變也可僅表現(xiàn)在胰腺以外組織器官而不發(fā)生胰腺損傷。由此可見Ⅰ-AIP的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣[17]。

3病理組織學(xué)特征

Ⅰ-AIP型和Ⅱ-AIP型的組織病理學(xué)特征不完全相同。病理學(xué)稱Ⅰ-AIP為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)，而Ⅱ-AIP為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pandreatitis，IDCP)。Ⅰ-AIP組織病理學(xué)特征為：1)胰管及靜脈周圍彌漫性致密席紋狀纖維化，胰周脂肪組織嚴(yán)重纖維化；2)淋巴漿細(xì)胞浸潤，沒有粒細(xì)胞浸潤；3)靜脈周圍大量淋巴漿細(xì)胞浸潤，進(jìn)而導(dǎo)致閉塞性靜脈炎；4)IgG4+細(xì)胞數(shù)量增加(>10個細(xì)胞/高倍視野)[18]。Ⅱ-AIP與Ⅰ-AIP最主要的區(qū)別在于其伴有粒細(xì)胞上皮損傷(granulocyte epithelial lesions，GELs)，并可致中小胰管或胰腺腺泡破壞和閉塞；此外，Ⅱ-AIP很少有IgG4+細(xì)胞浸潤(<10個細(xì)胞/高倍視野)[19]。

4影像學(xué)特征

CT、MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP)及經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)等影像學(xué)檢查在AIP診斷中占有重要地位。因病變類型、纖維化及炎癥浸潤程度不同，AIP的影像學(xué)表現(xiàn)存在很大差異。CT和MRI常見的5種影像結(jié)果分別是：胰腺彌漫性增大呈臘腸樣腫脹外觀、動態(tài)增強掃描見胰腺實質(zhì)均勻延遲強化、胰周低衰減囊狀邊緣、不規(guī)則主胰管和(或)膽總管狹窄、主胰管上段擴張≤5 mm[20]。Sugumar等[21]指出，MRCP和ERCP可發(fā)現(xiàn)胰管的不規(guī)則狹窄；胰管的完全閉塞伴遠(yuǎn)端管道的擴張是胰腺癌患者的常見表現(xiàn)，在Ⅰ-AIP中不常見，可作為鑒別。同時總結(jié)出ERCP在AIP的特征表現(xiàn)：1)胰管狹窄總長度大于主胰管的1/3；2)狹窄近段胰管不擴張(<5 mm)；3)主胰管多發(fā)狹窄；4)狹窄段有分支胰管形成。ERCP對AIP的敏感度較高，但MRCP因其無創(chuàng)性更被臨床廣泛應(yīng)用。18 F-FDG標(biāo)記的全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET/CT)不僅能顯示胰腺病灶，還能發(fā)現(xiàn)如涎腺、下頜下腺、腎臟等胰腺外受累，有助于與胰腺癌鑒別，并可對AIP進(jìn)行全身評估[22]。

5診斷與鑒別診斷

目前AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有日本胰腺協(xié)會(Japan Pancreas Society，JPS)標(biāo)準(zhǔn)、韓國Kim標(biāo)準(zhǔn)、美國HISORt標(biāo)準(zhǔn)，日本和韓國推出的亞洲標(biāo)準(zhǔn)及2010年的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際共識(ICDC)。

2006年，JPS制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]主要包括影像學(xué)、血清學(xué)和病理學(xué)，1)影像學(xué)上顯示胰腺腫大以及主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄；2)實驗室檢查發(fā)現(xiàn)IgG或IgG4或γ球蛋白升高，或自身免疫抗體呈陽性；3)胰腺的病理學(xué)顯示胰腺纖維化和顯著的淋巴漿細(xì)胞浸潤。以上3條，1)為必要條件，再滿足2)和(或)3)，并排除患有胰腺和膽管的惡性腫瘤時，即可診斷為AIP。同年出臺的韓國Kim標(biāo)準(zhǔn)[24]是建立在JPS標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，同樣是以影像學(xué)為主要診斷指標(biāo)，并將糖皮質(zhì)激素治療有效納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。2006年美國HISORt標(biāo)準(zhǔn)也將激素治療有效作為重要參考指標(biāo)，并著重強調(diào)組織學(xué)診斷的重要性，同時將胰腺外表現(xiàn)列入診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]。2008年的亞洲標(biāo)準(zhǔn)[6]主要包括影像學(xué)示胰腺彌漫性或局限性增大，可伴有包塊和(或)囊狀邊緣；血清IgG或IgG4升高，其他自身抗體陽性；病理學(xué)示胰腺病變?yōu)槔w維化伴淋巴漿細(xì)胞浸潤，伴大量IgG4+細(xì)胞浸潤；同時，激素治療有效也可作為擬診標(biāo)準(zhǔn)。其中，影像學(xué)仍是診斷的必備條件，而γ球蛋白從血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)中剔除。

2010年，國際胰腺學(xué)會綜合各國標(biāo)準(zhǔn)制定了ICDC[19]，適用于各國確診AIP和避免將胰腺癌誤診為AIP。ICDC中診斷依據(jù)包括胰腺實質(zhì)影像學(xué)、胰管影像學(xué)、血清學(xué)、胰外器官受累、胰腺組織學(xué)和診斷性激素治療效果6個方面。根據(jù)5個特性及各自2個等級制定出Ⅰ-AIP確診和可能診斷的標(biāo)準(zhǔn)(表1)。ICDC中再次強調(diào)了胰腺影像學(xué)檢查的重要性，同時對各診斷進(jìn)行分級和組合，并指出血清學(xué)指標(biāo)只有IgG4一項，評價診斷性激素治療效果主要依靠影像學(xué)，實驗室檢查指標(biāo)不作為評價指標(biāo)。如果患者胰腺實質(zhì)影像學(xué)有典型的影像學(xué)征象，再符合任一1級或2級證據(jù)即可診斷為Ⅰ-AIP；如果影像學(xué)不確定或不典型，需先排除胰腺癌，再符合至少2項1級證據(jù)方可診斷。必須排除胰腺癌后才能行診斷性激素治療，且療程不長于2周；復(fù)查影像學(xué)提示胰腺或胰腺外病變明顯好轉(zhuǎn)者支持Ⅰ-AIP診斷。

AIP與胰腺癌的臨床表現(xiàn)相似，因此中老年起病，伴有無痛性梗阻性黃疸、體質(zhì)量下降、輕度腹部不適，影像學(xué)檢查見胰腺包塊的患者需仔細(xì)與胰腺癌鑒別診斷。且AIP發(fā)病率低于胰腺癌，因此診斷AIP必須排除胰腺癌。Ⅰ-AIP是IgG4相關(guān)性疾病的一部分，常伴有胰腺外損害，如硬化性膽管炎、淚腺炎、肺損害及腎損害等，CT和MRI典型征象為胰腺邊緣光滑，而胰腺癌一般邊緣不規(guī)則，無囊狀邊緣影；Ⅰ-AIP患者血清IgG4水平常高于正常上限2倍以上，胰腺癌患者血清IgG4常不升高或輕度升高。但這些鑒別方法均不是特異的，國內(nèi)有較多AIP被誤診為胰腺癌的報道[26-27]。因此，影像學(xué)表現(xiàn)不典型的患者，應(yīng)考慮超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下針吸穿刺活檢等方法獲取組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)一步鑒別。

6治療

雖有一些患者可以不經(jīng)過任何治療自行緩解的報道[27]，但口服糖皮質(zhì)激素是目前公認(rèn)治療Ⅰ-AIP的首選方法。激素對緩解臨床癥狀、改善胰腺組織結(jié)構(gòu)異常、改善急性期胰腺內(nèi)外分泌功能有肯定的療效[28-29]。由Kamisawa等[30-32]進(jìn)行的一項多中心研究顯示，Ⅰ-AIP經(jīng)激素治療后緩解率可達(dá)98%～100%。研究在日本AIP治療的共識[32]中指出，潑尼松初始劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，一般為30～40 mg·d-1，起始劑量治療2～4周后評估臨床癥狀、影像學(xué)、肝功能及血清IgG4等指標(biāo)，若無好轉(zhuǎn)則需重新評估胰腺腫瘤可能，若有好轉(zhuǎn)則更支持AIP診斷，潑尼松可逐漸減量，以每1～2周減少5 mg 為宜，此后2～3個月潑尼松減量至5.0 mg·d-1維持，一般維持9個月～1年。長期小劑量激素維持治療可有效地降低復(fù)發(fā)率，但激素并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高，且并不能避免復(fù)發(fā)。雖然大部分AIP患者經(jīng)激素治療可得到緩解，但24%～40%可復(fù)發(fā)。判斷復(fù)發(fā)應(yīng)具備胰腺及胰腺外器官的癥狀或影像學(xué)改變，血清學(xué)IgG4的單獨反復(fù)不考慮為復(fù)發(fā)；大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在3年內(nèi)[31-32]。對于確診為復(fù)發(fā)的AIP患者，可重新使用激素治療并進(jìn)行低劑量維持，多次復(fù)發(fā)的患者使用激素仍然有效；如潑尼松治療無效，則應(yīng)再次復(fù)習(xí)病例以排除惡性腫瘤[33]。此外，尚可選用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)以及生物制劑利妥昔單抗。目前正在開展多中心的研究，探討有關(guān)利妥昔單抗的療效和處方模式。

總之，Ⅰ-AIP是近幾十年被提出并逐漸被認(rèn)識的一種疾病，是累及多器官的慢性自身免疫性疾病。特征為淋巴漿細(xì)胞浸潤及胰腺纖維化，激素為首選治療方法，可加用免疫抑制劑及生物制劑。激素治療效果好，但復(fù)發(fā)率較高，目前本病的發(fā)病機制、長期預(yù)后等資料尚待進(jìn)一步研究。

AIP發(fā)病率相對低，常累及多器官，早期臨床表現(xiàn)無特異性，易與胰腺癌混淆，診斷相對困難，應(yīng)提高臨床、影像醫(yī)學(xué)、病理等多學(xué)科醫(yī)師對該病的認(rèn)識，避免誤診及漏診，這對AIP的早期診斷及預(yù)后有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]黃穎秋.自身免疫性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2013,21(32):3505-3513.

[2]Chari S T,Kloeppel G,Zhang L,et al.Histopathologic and clinical subtypes of autoimmune pancreatitis:the Honolulu consensus document[J].Pancreas,2010,39(5):549-554.[3]Sarles H,Sarles J C,Muratore R,et al.Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas-an autoimmune pancreatic disease?[J].Am J Dig Dis,1961,6:688-698.

[4]Yoshida K,Toki F,Takeuchi T,et al.Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality：proposal of the concept of autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis Sci,1995,40(7):1561-1568.

[5]Kamisawa T,Unata N,Hayashi Y,et al.A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J].J Gastroenterol,2003,38(10):982-984.

[6]Allaparthi S,Sageer M,Sterling M J.Deciphering autoimmune pancreatitis,a great mimicker:case report and review of the literature[J].Case Rep Gastrointest Med,2015,2015:924532.

[7]余成秀,羅雄燕,鄒倩,等.IgG4與自身免疫病[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2012,16(12):838-841.

[8]Matsubayashi H,Kakushima N,Takizawa K,et al.Diagnosis of autoimmune pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2014,20(44):16559-16569.

[9]Vinokurova L V,Trubitsyna I E,Zhivaeva N S,et al.Autoimmune reaction component in chronic pancreatitis：clinical and experimental study[J].Eksp Klin Gastroenterol,2010(8):23-26.

[10]Gao F，Liu Q，Zhang Z，et al.A non-invasive screening technique for type 1 autoimmune pancreatitis[J].Wideochir Inne Tech Malo Inwazyjne,2014,9(4):517-522.

[11]Hamano H,Kawa S,Horiuchi A，et al.High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J].N Engl J Med,2001,344(10):732-738.

[12]Kawa S,Okazaki K,Kamisawa T,et al.Amendment of the Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis，2013Ⅱ.Extrapancreatic lesions，differential diagnosis[J].J Gastroenterol,2014,49(5):765-784.[13]Sánchez Castanón M,de las Heras Castano G,López Hoyos M.Autoimmune pancreatitis：an underdiagnosed autoimmune disease with clinical，imaging and serological features[J].Autoimmun Rev,2010,9(4):237-240.

[14]宋淑然,劉曉雷，趙建宏.IgG4和自身抗體在自身免疫性胰腺炎診斷中的研究進(jìn)展[J].臨床檢驗雜志,2013,31(4):288-290.

[15]Zhang X G,Zhang X P,Li W,et al.Clinical analysis of 36 cases of autoimmune pancreatitis in China[J].PLoS One,2012,7(9):e44808.

[16]Miyamoto Y,Kamisawa T,Tabata T,et al.Short and long-term outcomes of diabetes mellitus in patients with autoimmune pancreatitis after steroid therapy[J].Gut Liver,2012,6(4):501-504.

[17]Tsubata Y,Akiyama F,Oya T,et al.IgG4-related chronic tubulointerstitial nephritis without autoimmune pancreatitis and the time course of renal function[J].Intern Med,2010,49(15):1593-1598.

[18]Deshpande V,Gupta R,Sainani N,et al.Subclassification of autoimmune pancreatitis：a histologic classification with clinical significance[J].Am J Surg Pathol,2011,35(1):26-35.[19]Shimosegawa T,Chari S T,Frulloni L,et al.International consensus diagnostic criteria for autoim-munepancreatitis：guidelines of the International Association of Pancreatology[J].Pancreas,2011,40(3):352-358.

[20]Lee L K,Sahani D V.Autoimmune pancreatitis in the context of IgG4-related disease: review of imaging findings[J].World J Gastroenterol,2014,20(41):15177-15189.

[21]Sugumar A,Levy M J,Kamisawa T,et al.Endoscopic retrograde pancreatography criteria to diagnose autoimmune pancreatitis：an international multicentre study[J].Gut,2011,60(5):666-670.

[22]Zhang J,Shao C,Wang J,et al.Autoimmune pancreatitis：whole-body 18F-FDG PET/CT findings[J].Abdom Imaging,2013,38(3):543-549.

[23]Kamisawa T，Okazaki K，Kawa S.Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis in japan[J].World J Gastroenterol,2008,14(32):4992-4994.

[24]Kim K P，Kim M H，Kim J C，et al.Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited[J].World J Gastroenterol,2006,12(16):2487-2496.

[25]Chari S T.Diagnosis of autoimmune pancreatitis using its five cardinal features：introducing the Mayo Clinic’s HISORt criteria[J].J Gastroenterol,2007,42(18):39-41.

[26]朱洪旭,王單松.自身免疫性胰腺炎誤診為胰腺癌一例[J].肝膽胰外科雜志,2012,24(4):345-346.

[27]張銳,曾轟,余先煥,等.IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎的臨床特點[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)雜志,2014,3(3):170-173.

[28]Matsubayashi H,Yoneyama M,Nanri K,et al.Determination of steroid response by abdominal ultrasound in cases with autoimmune pancreatitis[J].Dig Liver Dis,2013,45(12):1034-1040.[29]Liu B,Li J,Yan L N,et al.Retrospective study of steroid therapy for patients with autoimmune pancreatitis in a Chinese population[J].World J Gastroenterol,2013,19(4):569-574.

[30]Kamisawa T,Takuma K,Hara S,et al.Management strategies for autoimmune pancreatitis[J].Expert Opin Pharmacother,2011,12(14):2149-2159.

[31]Kamisawa T,Shimosegawa T,Okazaki K,et al.Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis[J].Gut,2009,58(11):1504-1507.

[32]Kamisawa T，Okazaki K，Kawa S，et al.Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis：Iii.Treatment and prognosis of aip[J].J Gastroenterol,2010,45(5):471-477.[33]荊雷,李丹,李異玲.自身免疫性胰腺炎合并IgG4相關(guān)性膽管炎1例報告[J].中國實用內(nèi)科雜志,2013,33(12):987-989.

(責(zé)任編輯：周麗萍)

收稿日期：2015-05-15

通信作者：唐艷萍，主任醫(yī)師，E-mail：cb1699@sina.com。

中圖分類號：R576

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)01-0089-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.032