腸道微生物及維生素D失調(diào)所致的炎癥反應(yīng)與抑郁癥*

安鋒利

(蘭州大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州　730000)

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綜述

腸道微生物及維生素D失調(diào)所致的炎癥反應(yīng)與抑郁癥*

安鋒利

(蘭州大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州730000)

腸道微生物紊亂會引起內(nèi)環(huán)境的改變，進(jìn)而影響乃至破壞中樞的活動和功能，維生素D的缺乏會引起腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)持久性的變化。雙重失調(diào)下的機(jī)體免疫調(diào)控狀態(tài)的改變，使得現(xiàn)代人在工作壓力、心理壓力、創(chuàng)傷和一些感染性疾病面前變得更為脆弱，抑郁癥、焦慮癥更容易出現(xiàn)。

抑郁癥；腸道微生物；維生素D

抑郁癥是妨礙人類活動的嚴(yán)重疾病，它通過影響人類情感性行為而導(dǎo)致持續(xù)數(shù)年的能力喪失或衰退，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有3.5億人正在遭受抑郁癥折磨，且其發(fā)病率正逐年攀升。目前關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制新假說有腸道微生物紊亂假說[1]和維生素D缺乏假說[2]。低水平的維生素D與抑郁癥相關(guān)[3]，不同的病理生理機(jī)制也暗示維生素D可能涉及抑郁癥發(fā)病的病因[4]，可能是由于維生素D能通過減弱腦內(nèi)神經(jīng)毒性鈣離子的水平達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用[5]。事實上，腸道微生物紊亂、維生素缺乏在心理性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用可能更為直接。因此，對抑郁癥的病因和機(jī)制的探討是預(yù)防和治療抑郁障礙的必要途徑。

1　腸道微生物的抑郁癥假說

影響抑郁癥的原因很多，主要分遺傳因素和環(huán)境因素。環(huán)境因素對于人類主要體現(xiàn)在與外界能量氧氣的交換及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和排出，消化系統(tǒng)內(nèi)的微生物也成為影響健康的重要因素。飲食引起的腸道微生物變化能影響腦-腸軸，進(jìn)而影響焦慮樣行為及抑郁癥狀的出現(xiàn)。

1.1腸道微生物的組成及影響

胃腸道是機(jī)體消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)的主要場所，保持胃腸道健康是維持機(jī)體生長發(fā)育的關(guān)鍵。在健康人體的胃腸道中寄居著種類繁多的微生物，它們?nèi)郝浣Y(jié)構(gòu)的平衡和穩(wěn)定與宿主的健康維持息息相關(guān)。隨著分子生物學(xué)研究手段的飛速發(fā)展，蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)被應(yīng)用于腸道微生物研究，并發(fā)現(xiàn)人體腸道中微生物基因組是人體基因組數(shù)量的150倍，人體腸道中約存在上千種細(xì)菌，主要可分為細(xì)菌、古生菌及真核生物。但由于人們膳食習(xí)慣的不同，腸道微生物種類也會出現(xiàn)差異。在以蛋白質(zhì)、脂肪為主要膳食成分的人群中，擬桿菌屬為腸道主導(dǎo)者菌，當(dāng)機(jī)體長期大量攝取糖類時，普氏菌屬則成為主導(dǎo)菌群[6]。

腸道微生物即“腸道菌群”，它們數(shù)量龐大，對機(jī)體物質(zhì)代謝、生長發(fā)育、免疫行為及精神類疾病的產(chǎn)生都起到重要的作用。經(jīng)過長期的進(jìn)化適應(yīng)，腸道微生物與宿主之間建立了良好的共生關(guān)系。正常生理狀態(tài)下，腸道微生物菌群穩(wěn)定，能促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育，并形成腸道生物屏障。但當(dāng)外環(huán)境變化后，腸道微生物的組成也會改變，會引發(fā)宿主系統(tǒng)的功能紊亂，導(dǎo)致炎癥性腸道疾病、精神性疾病、糖尿病、肥胖癥、脂肪肝、癌癥等多種疾病的發(fā)生。

1.2腸道微生物與炎癥反應(yīng)

GF小鼠在高架十字迷宮測試中焦慮樣行為減少，伴隨有海馬和杏仁核可塑性相關(guān)基因長期變化，而植入正常腸道細(xì)菌的小鼠則表現(xiàn)出更強(qiáng)的焦躁性[7]。嗅球切除焦慮及抑郁動物模型中，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)、c-fos、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)及結(jié)腸活動增強(qiáng)，同時小腸微生物變化[8]。慢性應(yīng)激后回腸末端 微生物密度降低。有關(guān)微生物組成與抑郁癥間關(guān)系的研究表明，抑郁病人一般擬桿菌屬數(shù)量不足，可能是腸道滲透性增加和相關(guān)細(xì)菌易位導(dǎo)致抑郁個體炎癥增加。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者血清IgM水平升高，IgA對脂多糖反應(yīng)增強(qiáng)在腸道共存[9]。GF小鼠比同齡的SPF小鼠小，焦慮樣行為減少。Ipilimumab是一種新型的抗腫瘤藥物，對癌癥的治療具有顯著的療效，但是仍有一些患者不能夠達(dá)到此效果，Ipilimumab經(jīng)常能夠引發(fā)胃腸道潰瘍，并引起腸道內(nèi)部分細(xì)菌的死亡，使得這部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常地產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致Ipilimumab部分藥效的無效性[10]，這也暗示微生物與人類健康密切相關(guān)。

1.3腸道微生物和抑郁癥的相關(guān)性及其機(jī)制

正常生理狀態(tài)下，機(jī)體胃腸道存在著龐大的微生物群落，它們參與機(jī)體的代謝并對進(jìn)入機(jī)體的藥物代謝反應(yīng)作出反應(yīng)，進(jìn)而影響藥效。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物種群可影響機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及調(diào)控，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能通過各種反應(yīng)影響腸道微生物種群[11]。機(jī)體如在長期的精神壓力作用下，其內(nèi)臟敏感性會升高，腸道微生物群種類也會發(fā)生變化[12]。

2000年，因為飲用水源被大腸桿菌和空腸彎曲桿菌污染，加拿大沃克頓的城鎮(zhèn)約有2300人發(fā)生了極為嚴(yán)重的腸胃感染，很多人直接產(chǎn)生了慢性腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)，跟蹤研究發(fā)現(xiàn)IBS患者存在更高的抑郁癥和焦慮癥發(fā)病。把IBS患者排泄物中的微生物植入小鼠體內(nèi)后，這些小鼠也表現(xiàn)出焦慮行為，而把健康人腸道內(nèi)的微生物植入小鼠體內(nèi)后，則沒有反應(yīng)[13]。腸道微生物菌群是一個龐大的生態(tài)系統(tǒng)，構(gòu)成了胃腸道內(nèi)外功能的基礎(chǔ)。在腸道內(nèi)，給無菌小鼠植入人鼠共生的Bacteroides thetaiotaomicron 后影響編碼免疫和平滑肌的mRNAs表達(dá)及腸道神經(jīng)遞質(zhì)傳遞[14]。在健康機(jī)體，腸道微生物多樣并穩(wěn)定表達(dá)，但在IBS患者中，腸道微生物多樣性降低，其組成也不穩(wěn)定[15]。IBS病人中常伴隨有抑郁和焦慮行為，并且有很高的發(fā)病率，50%～90%的IBS病人出現(xiàn)精神性疾病[16]。在對無菌小鼠進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群影響出生后下丘腦-垂體對應(yīng)激刺激的反應(yīng)。

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥時，促炎因子如IL-6、IL-1、IFN-a等水平上升，腸道微生物群刺激胃腸激素的分泌，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。5-羥色胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，機(jī)體約90%的5-羥色胺都是由消化道中的腸色素細(xì)胞及特殊類型的免疫細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生?？赡艿臋C(jī)制是：研究顯示無菌小鼠腸色素細(xì)胞產(chǎn)生的5-羥色胺水平低于正常菌群小鼠，當(dāng)給無菌小鼠重新植入正常腸道菌群后，其5-羥色胺水平恢復(fù)正常，說明機(jī)體腸道中存在的正常菌群可以刺激宿主腸道細(xì)胞產(chǎn)生5-羥色胺[17]。腸道微生物可通過耗竭色氨酸進(jìn)而降低5-羥色胺水平，其代謝產(chǎn)物對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，共同引起抑郁；在長期的心理生理壓力下，機(jī)體消化系統(tǒng)內(nèi)菌群紊亂，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，炎性因子通過各種信號通路影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)抑郁；或者是在長期的心理生理壓力下，機(jī)體消化系統(tǒng)內(nèi)菌群紊亂，進(jìn)而影響機(jī)體營養(yǎng)吸收和代謝，機(jī)體出現(xiàn)各種應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)出抑郁癥狀。

2　維生素D的抑郁癥假說

維生素D主要來源于機(jī)體自身合成，適度的陽光照射有助于機(jī)體產(chǎn)生更多的維生素D。維生素D缺乏的女性，其體內(nèi)炎癥標(biāo)志物-TNF-a濃度升高。低水平的維生素D與心血管疾病、代謝綜合癥、2型糖尿病、炎癥、常見的癌癥相關(guān)[18]。

2.1維生素D的神經(jīng)激素作用

維生素D結(jié)合蛋白(Vitamin D binding protein，DBP)能將維生素D轉(zhuǎn)運至肝臟，經(jīng)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D，后者進(jìn)入腎臟后再經(jīng)1α-羥化酶的催化生成具有生物活性的1,25-二羥基維生素D(1,25-dihydroxyvitamin D)，最后在DBP的載運下通過血液到達(dá)靶器官并與細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能。維生素D受體及1α-羥化酶存在于大腦、特別是下丘腦和黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元中，被認(rèn)為與神經(jīng)甾體功能相近[19]。維生素D可通過對神經(jīng)生長因子，膠質(zhì)細(xì)胞來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成與釋放調(diào)節(jié)，進(jìn)而參與神經(jīng)系統(tǒng)。小膠質(zhì)細(xì)胞上也有1α-羥化酶和核VDRs的存在，骨化三醇對神經(jīng)細(xì)胞的旁分泌和自分泌作用都存在，1,25-(OH)2D3還能通過促進(jìn)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)來調(diào)節(jié)乙酰膽堿的合成。維生素D還能影響與GABA能神經(jīng)傳遞相關(guān)基因的表達(dá)，刺激酪氨酸羥化酶表達(dá)(TH)，與兒茶酚胺合成相關(guān)[20]。維生素D3參與Ca2+結(jié)合蛋白-小清蛋白的合成，維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)。在大鼠海馬組織培養(yǎng)中，在培養(yǎng)的海馬組織中加入維生素D，能顯著促進(jìn)軸突生長。注射1,25-(OH)2D3后下調(diào)L-型電壓敏感性Ca2+通道的表達(dá)。維生素D能通過減少神經(jīng)元Ca2+流入，進(jìn)而發(fā)揮類似激素的腦保護(hù)作用。在未成年鼠大腦皮層，維生素D通過蛋白激酶通路調(diào)節(jié)L型Ca2+通道打開[21]。神經(jīng)細(xì)胞上Ca2+內(nèi)流促進(jìn)谷氨酸、天冬氨酸釋放，刺激NMDA受體打開Ca2+通道，神經(jīng)細(xì)胞去極化，更多的Ca2+流入，突觸囊泡與前膜融合，神經(jīng)遞質(zhì)釋放?；|(zhì)交感分子(Stromal interaction molecule，STIM)1作為鈣庫操縱性鈣通道(Store-operated channels，SOC)的感受器，通過調(diào)控鈣離子內(nèi)流，影響細(xì)胞的增殖、遷移、分化等生物學(xué)行為[22]。維生素D還能通過調(diào)節(jié)位于骨骼肌或者淋巴細(xì)胞上鈣庫操縱性通道(Store-operated calcium entry，SOCE)，刺激Ca2+流入。缺氧時，神經(jīng)元內(nèi)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶被激活，產(chǎn)生大量一氧化氮(Nitric oxide，NO)，高濃度的NO引起神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。過氧亞硝基離子能導(dǎo)致大量酶的失活，導(dǎo)致線粒體損傷，NO是其前體物質(zhì)[23]。作為iNOS抑制劑，維生素D能間接降低此酶活性，保護(hù)腦免除過氧亞硝基離子介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，在帕金森、阿爾茲海默癥及亨廷頓疾病中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[24]。在EOC13小膠質(zhì)細(xì)胞系中，1,25-(OH)2D3注射抑制了TNF-a、IL-6和NO產(chǎn)生。維生素D缺乏會引起腦功能失常，顯著影響嬰兒期腦細(xì)胞分化、增殖。在鼠懷孕前，給其食物中缺乏維生素D，處于無UVB照射6周，在整個孕期也是如此。小鼠出生后，盡管已經(jīng)提供維生素D的食物，小鼠依然表現(xiàn)出顯著的精神分裂癥狀。維生素D缺乏可能已經(jīng)改變了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和突觸可塑性[25]。

2.2維生素D與抑郁癥相關(guān)性及其機(jī)制

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)低水平的25-羥基維生素D與抑郁癥發(fā)生相關(guān)。主要包括維生素D受體及1α-羥化酶等維生素D通路相關(guān)成分在神經(jīng)分化、神經(jīng)元功能、神經(jīng)遞質(zhì)合成以及抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞膜形成中的重要作用。維生素D缺乏和不足以高發(fā)生率出現(xiàn)在健康年輕女性，低水平的維生素D3與臨床抑郁癥狀相關(guān)，當(dāng)維生素D缺乏的雌性鼠與正常雄鼠配對，其幼鼠出生后10周時檢測其腦內(nèi)基因表達(dá)，產(chǎn)前維生素D缺乏引起很多生理學(xué)通路的功能異常，包括氧化磷酸化，氧化還原反應(yīng), 細(xì)胞骨架維持，鈣離子穩(wěn)態(tài)，翻譯后加工，突觸可塑性，神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，這些受損害的突觸網(wǎng)絡(luò)與精神類疾病相關(guān)[26]。通過對1000多篇研究論文的梳理分析發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與季節(jié)性情感障礙疾病相關(guān)。季節(jié)性情感障礙疾病與機(jī)體所處的地理位置關(guān)系密切，從秋季一直持續(xù)到整個冬季，而維生素D的產(chǎn)生與日照時間、膚色深淺有關(guān)系，皮膚越深的人維生素D水平相對較低，接受日照時間越短機(jī)體越容易缺乏維生素D。因而，美國醫(yī)學(xué)研究所建議，血液維生素D含量應(yīng)保持在50納摩爾/升以上，可以預(yù)防心理和精神疾病。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是持續(xù)炎癥狀態(tài)的非特異性血漿蛋白標(biāo)記物，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，升高的CRP與精神分裂癥相關(guān)[27]，可能是通過破環(huán)血腦屏障，導(dǎo)致炎癥因子或自身抗體通透性增加，進(jìn)而參與精神類疾病[28]。大腦顯微結(jié)構(gòu)的破壞也會引起CRP升高[29]。維生素D與炎癥的關(guān)系越來越受到重視，大樣本調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，在維生素D水平低的群體中，維生素D與CRP呈負(fù)相關(guān)[30]。維生素D降低炎癥反應(yīng)，高水平的維生素D能降低體內(nèi)高CRP蛋白精神病人的風(fēng)險。因此可以通過降低CRP的手段來預(yù)防精神類疾病。93名精神分裂癥病人與相應(yīng)的對照者接受實驗，精神分裂癥患者血漿中CRP比對照組高43.3%和，血漿25(OH)2D3比對照組低26.7%，精神病患者25(OH)2D3與CRP負(fù)相關(guān)，但對照組沒有此關(guān)系。隨著CRP增加，患病的比例增加，隨著25(OH)2D3增加，患病的比例降低。在CRP含量高的單個個體中，25(OH)2D3越高，發(fā)病率越低[31]。自身免疫疾病或者感染引起的炎癥可以通過不同通路擾亂腦功能，如血腦屏障通透性增加使得炎癥因子可影響腦，自身抗體和細(xì)胞因子能與腦組織交叉反應(yīng)，引發(fā)神經(jīng)類疾病。

以往研究表明，5-羥色胺水平偏低與抑郁癥有關(guān)，而維生素D的缺乏也會導(dǎo)致抑郁癥，可能由于參與情緒加工及與精神性疾病相關(guān)的腦區(qū)有維生素D的受體分布[32]，維生素D能通過激活色氨酸羥化酶2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)5-HT合成[33]，還會影響自身免疫和促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，激活應(yīng)激反應(yīng)，參與情緒調(diào)節(jié)。

3　總結(jié)

腸道微生物的代謝過程中會影響腸道內(nèi)維生素的濃度，而腸道微生物菌群紊亂及維生素D缺乏正是部分抑郁癥患者的表現(xiàn)。腸道微生物群紊亂以及維生素D缺乏可以直接或間接通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、炎癥反應(yīng)來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致抑郁和焦慮的發(fā)生。

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Intestinal bacteria flora alternation and vitamin D caused immune inflammatory responses and depression*

An Feng-li

(School of Pharmacy, LanzhouUniversity, Gansu Lanzhou 730000)

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金資助(編號：lzujbky-2015-189)

安鋒利，女，博士，主要從事神經(jīng)生物學(xué)研究，Email：xiaoan314@sohu.com。

2016-5-26)