證候生物學(xué)基礎(chǔ)的研究
——中醫(yī)藥研究的重要突破口＊

趙 瑜，胡義揚，2＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所/教育部肝腎疾病病證實驗室/上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 上海 201203；2. 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203）

證候生物學(xué)基礎(chǔ)的研究
——中醫(yī)藥研究的重要突破口＊

趙 瑜1，胡義揚1，2＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所/教育部肝腎疾病病證實驗室/上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 上海 201203；2. 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203）

證候的客觀量化是中醫(yī)學(xué)有待突破的關(guān)鍵科學(xué)問題之一，系統(tǒng)生物學(xué)及信息分析技術(shù)是證本質(zhì)研究的重要突破口。中醫(yī)證候與生物網(wǎng)絡(luò)動態(tài)平衡的闡釋疾病發(fā)生發(fā)展的觀點具有相通性，網(wǎng)絡(luò)分析是揭示證候內(nèi)涵的有效手段，其關(guān)鍵節(jié)點可用于證候潛在生物標(biāo)志物的篩選。方證相應(yīng)的療效反饋是驗證證候內(nèi)涵的有效方式，基于藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)和證候網(wǎng)絡(luò)“共模塊”的比對分析，可以在系統(tǒng)的分子水平上明晰對證方藥的作用機制，聚焦證候的潛在標(biāo)志物，篩選和聚焦所得的證候潛在標(biāo)志物最終仍需要大量反復(fù)的臨床實踐的驗證。目前，中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)的研究發(fā)展迅速，但總體尚屬起步探索階段，對證候的生物標(biāo)志物群多處于初步單一的分析，缺乏對各種組學(xué)信息的整合、聚焦和驗證。中醫(yī)證候的研究需要從整體論和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念出發(fā)，立足臨床，采用“病-證-方”結(jié)合及“整合-聚焦-驗證”的體系思路，在嚴(yán)格的臨床樣本選擇與質(zhì)量控制前提下開展研究工作。

證候 中醫(yī)藥 客觀化 系統(tǒng)生物學(xué)

中醫(yī)學(xué)的發(fā)展以臨床療效為基石，以整體觀念和辨證論治為理論和思維特色。辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識、治療疾病的基本思想，證候是中醫(yī)藥理論的核心，是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識疾病、臨床診療和療效判定的核心基礎(chǔ)。所謂“醫(yī)道在于識證、立法、用方，此三大關(guān)鍵……然三者之中識證尤為重要”，“若識證不明，開口動手便錯矣”（《臨證指南醫(yī)案》）。中醫(yī)證候是一種對患者癥狀和體征的歸納，反映了疾病過程中機體某一階段的病因、病位以及病機等整體病理狀態(tài)。癥狀和體征是疾病和證候的外在表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“有諸內(nèi)必形諸外”，疾病證候既然有其規(guī)律性的外在表現(xiàn)，就必然有其規(guī)律性的內(nèi)在物質(zhì)基礎(chǔ)。長期以來，缺乏客觀量化的證候判定指標(biāo)及證候療效評價指標(biāo)一直是困擾中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化的瓶頸，同時也是中醫(yī)學(xué)有待突破的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。

1 系統(tǒng)生物學(xué)及其信息分析技術(shù)是證本質(zhì)研究的重要突破口

自20世紀(jì)50年代起，中國中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者針對證候客觀化問題進(jìn)行了不懈的探索，研究者從五臟中的腎本質(zhì)起步[1]，隨后開展脾虛證本質(zhì)[2]、血瘀證本質(zhì)[3]等研究，均取得一些進(jìn)展與成績。但囿于還原論思想，希望從西醫(yī)疾病特征指標(biāo)中找到中醫(yī)證候客觀化指標(biāo)，同時又限于技術(shù)條件所限，未取得根本性的突破。事實證明，以單元的特異指標(biāo)來解釋中醫(yī)證候的還原論思想難以體現(xiàn)中醫(yī)證候的整體性的特征。

系統(tǒng)生物學(xué)的飛速發(fā)展為傳統(tǒng)中醫(yī)客觀化的研究建起了更為寬廣的技術(shù)平臺，系統(tǒng)生物學(xué)通過采用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等組學(xué)的研究方法，結(jié)合信息挖掘分析技術(shù)，從多個層面不同角度進(jìn)行研究探索，體現(xiàn)了整合的思想以及可預(yù)測、個體化的新醫(yī)學(xué)診療目的[4,5]，其內(nèi)涵與中醫(yī)學(xué)整體觀、治未病、辨證論治和方劑配伍等理論具有相通之處[6]。因此，人們普遍認(rèn)為在系統(tǒng)生物學(xué)時代東西方醫(yī)學(xué)找到了交融點，衛(wèi)生部長陳竺院士在2005年曾提出“中醫(yī)強調(diào)整體論，西醫(yī)則強調(diào)還原論，所以多年來許多學(xué)者認(rèn)為兩者格格不入，但事實證明，到了系統(tǒng)生物學(xué)時代，它們找到了共同語言”[7-9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“有諸內(nèi)必形諸外”，以血液、尿液、糞便等生物樣品為窗口，從不同組學(xué)層面探測特定證候下的全身病理狀態(tài)，得到對應(yīng)“組”、“群”、“譜”調(diào)控規(guī)律與中醫(yī)辨證之間的關(guān)聯(lián)性，目前已在寒證、熱證、腎陽虛證、肝膽濕熱證以及脾虛濕盛證的客觀化研究中得到實踐并取得了一定成果[10-13]。

本研究團(tuán)隊前期曾從整體論出發(fā)，借助信息分析技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)檢測技術(shù)（轉(zhuǎn)錄組、代謝組、元基因組等）進(jìn)行以信息整合為基礎(chǔ)的證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究。發(fā)現(xiàn)了慢性乙型肝炎中醫(yī)單一典型證候患者在轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組層面都能與證候分型建立關(guān)聯(lián)關(guān)系，即慢性乙型肝炎典型證候患者有明確的生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)分類，不同證候有其特定的差異物質(zhì)譜。探索并發(fā)現(xiàn)了乙肝或肝硬化患者證候間的差異基因表達(dá)譜[14]、蛋白質(zhì)指紋圖譜[15]和差異代謝物譜[16]。通過轉(zhuǎn)錄-代謝整合分析挖掘慢乙肝中醫(yī)證候的特征通路。經(jīng)差異表達(dá)、共變化分析及通路模塊富集分析等，發(fā)現(xiàn)在固醇代謝和脂肪酸代謝上的不同模式，可能導(dǎo)致這兩種證候慢乙肝患者在免疫應(yīng)答上的不同表現(xiàn)。在腸道菌群的元基因組檢測中，研究發(fā)現(xiàn)慢乙肝肝郁脾虛和肝腎陰虛患者的腸道菌群實證結(jié)構(gòu)更為相似，肝膽濕熱證與兩者相比存在明顯的差異。證候改變后血清內(nèi)毒素結(jié)合蛋白（Lipopolysaccharides Binding Protein，LBP）含量發(fā)生改變，且大多數(shù)情況下，肝郁脾虛證血清LBP含量要高于肝膽濕熱證。在異病同證方面，以肝膽濕熱證為例，發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪肝肝膽濕熱證具有共性的尿代謝差異物譜，其差異物譜主要與糖代謝、氨基酸代謝和外源性化學(xué)物質(zhì)的生物降解和代謝通路相關(guān)[10,17]。前期研究提示：證候存在特定的、不同于疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，系統(tǒng)生物學(xué)及信息分析技術(shù)為證候客觀化研究及證候療效評價方法的建立提供了技術(shù)支持。

2 證候特征性標(biāo)志物譜的篩選、聚焦和驗證

2.1 網(wǎng)絡(luò)分析是揭示證候內(nèi)涵的有效手段之一，網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點可用于證候客觀標(biāo)志物的篩選

現(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)運用系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，證候可以在物質(zhì)基礎(chǔ)層面明確分類，提示證候確有特定的生物學(xué)基礎(chǔ)，但是如何從中揭示證候內(nèi)涵并有效提取可用于臨床診斷和療效評價的量化指標(biāo)？2004年，Barabasi和Oltva[18]將復(fù)雜的生物現(xiàn)象及相互作用抽象的表達(dá)為網(wǎng)絡(luò)，提出了生物網(wǎng)絡(luò)學(xué)的概念，依據(jù)該理論，生物的化學(xué)平衡是動態(tài)平衡，當(dāng)生物網(wǎng)絡(luò)為平衡狀態(tài)時，機體處于健康狀態(tài)；反之，當(dāng)網(wǎng)絡(luò)平衡被擾亂或破壞時即可導(dǎo)致病理或疾病狀態(tài)。鑒于證候是對動態(tài)變化的機體病理生理整體反應(yīng)狀態(tài)的外在表現(xiàn)的推理和概括，中醫(yī)證候的整體觀及動態(tài)性與生物網(wǎng)絡(luò)平衡動態(tài)的闡釋疾病發(fā)生發(fā)展的觀點具有相通性。生物網(wǎng)絡(luò)的分析方法是揭示證候內(nèi)涵的有效手段，通過對生物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析，可以客觀、準(zhǔn)確地找出具有特定生物功能的，在網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成中起關(guān)鍵作用的節(jié)點用于證候客觀標(biāo)志物的篩選。Li等[19]發(fā)現(xiàn)慢性淺表性胃炎和慢性萎縮性胃炎寒證、熱證患者存在代謝-免疫網(wǎng)絡(luò)的失衡，其中寒證患者表現(xiàn)出較低水平的能量代謝，而熱證患者存在過激的免疫應(yīng)答，通過對網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的提取，驗證得到瘦素是寒證的特異性標(biāo)志物，CCL2/MCP1是熱證的標(biāo)志物。

2.2 基于藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)和證候網(wǎng)絡(luò)“共模塊”的比對分析有助于聚焦?jié)撛谧C候標(biāo)志物

囿于中醫(yī)證候的復(fù)雜性以及方藥的多組分特點，缺乏闡釋證候以及藥物之間整體性和動態(tài)性內(nèi)在關(guān)系的研究方法一直是阻礙證候研究的難題。2007年，英國Hopkins教授借助系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡理論率先提出了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”的概念[20,21]，擺脫了單一藥物通過單一靶點治療單一疾病的思想限制。依據(jù)生物網(wǎng)絡(luò)的魯棒性特點，在生物網(wǎng)絡(luò)非平衡的病理狀態(tài)下，觀察通過藥物的“擾動”，從改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的整體觀角度認(rèn)識藥物與機體的相互作用，為中醫(yī)證候研究以及方藥研究提供了新思路。例如：基于系統(tǒng)藥理模型，篩選復(fù)方丹參的有效化合物，通過對化合物-靶標(biāo)、化合物-通路和疾病-靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫的檢索和整合，得到具有生物學(xué)意義的復(fù)方丹參的有效藥理網(wǎng)絡(luò)，用于揭示藥物作用機理[22]。王喜軍等[23]采用代謝組和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，解析了茵陳蒿湯的主要組份的作用機制和組份配伍原理。結(jié)果提示，在用藥效果上，茵陳蒿湯的3個主要成份DGR的聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單一組份或任意組份的兩兩組合。DGR可通過靶蛋白調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致與其相關(guān)代謝標(biāo)志物的動態(tài)變化，并且該作用具有協(xié)同/累加效應(yīng)。

上述研究說明網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路和技術(shù)方法是符合中醫(yī)藥特色的有效研究手段，李梢等[24]也在多年研究的基礎(chǔ)上，提出構(gòu)建疾病表型-NEI-藥物多層次網(wǎng)絡(luò)的研究構(gòu)想，并依據(jù)該思路，在藥物-疾病分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)等多層次網(wǎng)絡(luò)功能模塊的對應(yīng)區(qū)域，即網(wǎng)絡(luò)的“共模塊”中探討藥物機理、方證關(guān)系，為個體化診療，中醫(yī)藥療效判定等提供依據(jù)。中醫(yī)證候網(wǎng)絡(luò)和藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的“共模塊”，是證候和藥效機理的共性物質(zhì)基礎(chǔ)，對多層網(wǎng)絡(luò)“共模塊”的比對和研究，有助于在系統(tǒng)的分子水平上探索對證方藥的作用機制，“共模塊”網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點同時是證候判定和藥物靶效的重要環(huán)節(jié)點，有助于篩選并聚焦具有證候診斷和療效評價功能的潛在證候標(biāo)志物。

研究團(tuán)隊目前以慢性乙型肝炎常見的肝膽濕熱證為研究切入點，借助轉(zhuǎn)錄組學(xué)檢測技術(shù)和生物信息網(wǎng)絡(luò)的分析方法，在對慢性乙型肝炎典型肝膽濕熱證進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組檢測分析，構(gòu)建慢性乙型肝炎肝膽濕熱證的特征性分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)，闡釋證候的病理機制，篩選證候網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點得到候選標(biāo)志物群；然后采用經(jīng)典方藥茵陳蒿湯對證小樣本臨床干預(yù)，通過對藥物“擾動”前后生物網(wǎng)絡(luò)的比較動態(tài)分析，探討證候網(wǎng)絡(luò)與方藥干預(yù)的靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的對應(yīng)性，從網(wǎng)絡(luò)共模塊中聚焦關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點得到慢性乙型肝炎肝膽濕熱證的潛在生物標(biāo)志物，并進(jìn)行初步驗證，以期為后期擴(kuò)大樣本驗證并開發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的，具備證候判定和療效評價功能的證候標(biāo)志物提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。

2.3 方證相應(yīng)的療效反饋可有效驗證證候內(nèi)涵，證候的潛在特征性物譜仍需大樣本反復(fù)的臨床驗證

傳統(tǒng)中醫(yī)在臨床辨證時多受患者主觀感受，醫(yī)者臨床經(jīng)驗等主觀因素的干擾，因此，研究中醫(yī)證候，明確診斷問題，不僅需要在事前通過收集癥狀進(jìn)行分析，也需要通過正確治療之后的效應(yīng)進(jìn)行反饋和證實。長期以來，中醫(yī)在臨床實踐中逐步形成了“方證相應(yīng)”的診療思路。方證一詞源于《千金翼方·卷9序文》，曰：“傷寒熱病，自古有之，名賢睿哲……今以方證同條，比類相需有檢討，倉卒易知”，而“方證相應(yīng)”是以“有是證用是方，用是方而治是證”為原則，強調(diào)了方劑與證候治療的對應(yīng)性。目前，“方證相應(yīng)”的研究思路已在臨床藥物療效判定、方藥作用機制研究等層面多有探索和論證。借助該思想可以從辨證論治的中醫(yī)診療終端著手，通過對正確治療后的療效反饋，研究藥物作用證候的藥效靶位和分子機制，以達(dá)到逆向佐證辨證的準(zhǔn)確性，揭示藥理機制，驗證證候潛在標(biāo)志物的目的。例如：Ye等[25]收集了糜爛性胃炎濕熱證患者，給予半夏瀉心湯治療兩個療程并采集對應(yīng)時間點的舌苔，并以健康人為對照。通過檢測16S rRNA V4-V5區(qū)發(fā)現(xiàn)，芽孢菌屬一定比例僅存在于黃苔中，隨著用藥的過程，該菌屬的數(shù)量不斷減少，并且在整個治療過程中舌苔菌群整體也在向正常菌群不斷轉(zhuǎn)化，說明了舌苔微生物與證候診斷及療效評價的生物標(biāo)記物的可能性。

最終驗證證候本質(zhì)以及證候標(biāo)志物準(zhǔn)確性的還是需要大樣本的反復(fù)的臨床試驗，在此基礎(chǔ)上完成成果轉(zhuǎn)化，研發(fā)形成穩(wěn)定表達(dá)、操作簡便的實用檢測產(chǎn)品，服務(wù)應(yīng)用于臨床，方可真正困擾中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化的瓶頸，實現(xiàn)證候的客觀化和量化。

3 小結(jié)與展望

目前，基于不同角度、不同層次、多形式的中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)的探索雖然已成為一種前景看好的發(fā)展趨勢，但總體尚屬起步探索階段，缺乏深入和系統(tǒng)性，表現(xiàn)在研究思路上：多“病-證-方”割裂，組學(xué)研究分離?；谂R床“病-證-方”相結(jié)合很少，多數(shù)研究采用某一組學(xué)方法開展，缺乏組學(xué)信息整合的相互印證；缺乏外在和內(nèi)在整體性信息的整合。在研究方法層面：雖然已知不同證候可在物質(zhì)基礎(chǔ)層面明確分類，但對證候的生物標(biāo)志物群多處于初步單一的分析，缺乏對各種組學(xué)信息的整合、聚焦和驗證?；谖镔|(zhì)基礎(chǔ)的證候科學(xué)內(nèi)涵及病理機制尚未有明確詮釋。因此，今后中醫(yī)證候的研究需要從整體論和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念出發(fā)，立足臨床，采用“病-證-方”結(jié)合的體系思路，以臨床常見、具有代表性的證候為切入點，在嚴(yán)格的臨床樣本選擇與質(zhì)量控制前提下開展研究工作。同時還需要加強對現(xiàn)有的特征性標(biāo)志物譜的“整合-聚焦-驗證”，對中醫(yī)證候進(jìn)行不同組學(xué)信息的整合分析，在不同層面上探討和相互印證證候的科學(xué)內(nèi)涵，進(jìn)一步聚焦證候的潛在標(biāo)志性物譜，通過方證對應(yīng)的臨床干預(yù)試驗對潛在標(biāo)志物譜進(jìn)行初步驗證，后續(xù)通過開展大規(guī)模的反復(fù)臨床驗證實踐，以期得到穩(wěn)定表達(dá)的證候標(biāo)志性物譜并實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，為應(yīng)對中醫(yī)臨床辨證難題、創(chuàng)新臨床適用的中醫(yī)辨證論治方法體系提供理論和實踐基礎(chǔ)。

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Traditional Chinese Medical (TCM) Syndrome Research Is a Breakthrough of Chinese Medicine

Zhao Yu1, Hu Yiyang1,2
(1.Shuguang Hospital / Institute of Liver Diseases / Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases (Ministry of Education) / Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medcine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China;
2.E-institute of Traditional Chinese Internal Medicine of Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai 201203, China)

The needs of objectification and quantification of TCM syndrome is one of the key scientific issues to be addressed. Systematic biology and bio-information analysis technologies are critical breakthrough in this field. In view of the similarities between the syndrome and biological networks, the inference of network analysis method may be an effective way to reveal the connotation of syndrome and screen syndrome markers. The corresponding decoction efficacy feedback is effectient to verify the connotation of syndrome, and the "comodule"-based comparitive analysis between syndrome molecular biology network and drug target network can unfold the mechanism of prescriptions and focus on potential syndrome biomarkers. The potential biomarkers of syndromes will ultimately need verifying through massive clinical practice. At present, studies of TCM syndrome developed rapidly, though they are under preliminary exploration, lacking the integration, focusing and verification of omics. TCM syndrome research rested on holistic view and translational medicine considering the theories of “disease-syndrome-prescription” and “integration-focus-verification”, and it was pressed ahead under the rigorous clinical sample selection and quality control.

Syndrome, traditional Chinese medicine, objective, systems biology

10.11842/wst.2016.10.001

R2-031

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-10-18

修回日期：2016-10-19

＊ 科學(xué)技術(shù)部國家“十一五”重大科技專項（2009ZX10004-601）：病毒性肝炎證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究平臺的建立，負(fù)責(zé)人：胡義揚；科學(xué)技術(shù)部國家“十二五”重大科技專項（2012ZX10005001-004）：基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的慢性乙型病毒性肝炎中醫(yī)證候生物學(xué)研究，負(fù)責(zé)人：胡義揚；國家自然科學(xué)基金委面上項目（81373857）：基于代謝組和轉(zhuǎn)錄組的慢性乙型肝炎患者不同舌象生物學(xué)基礎(chǔ)研究，負(fù)責(zé)人：胡義揚；國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項目（81403298）：基于方證生物網(wǎng)絡(luò)的慢性乙型肝炎肝膽濕熱證潛在標(biāo)志物研究，負(fù)責(zé)人：趙瑜；上海市科學(xué)技術(shù)委員會自然基金項目（14ZR1442000）：基于方-證生物網(wǎng)絡(luò)的慢性乙型肝炎肝膽濕熱證客觀化研究，負(fù)責(zé)人：趙瑜。

＊＊ 通訊作者：胡義揚，本刊編委，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病。