肝再生機(jī)制的研究進(jìn)展*

吳雄偉　鄭永霞　藺紅梅　陳宇婷　黃興望　黃珍婷　徐琴　林敏　肖燕萍

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 嘉興　314001)

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肝再生機(jī)制的研究進(jìn)展*

吳雄偉鄭永霞藺紅梅陳宇婷黃興望黃珍婷徐琴林敏肖燕萍△

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 嘉興314001)

摘要肝再生(Liver regeneration，LR)是肝臟損傷后，殘余肝細(xì)胞受到各種反饋信號的刺激下，通過迅速增值來代償受損肝細(xì)胞以及恢復(fù)肝臟的正常的生理功能。肝臟再生分為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生以及肝臟組織結(jié)構(gòu)的重建。再生的過程中，包括啟動(dòng)階段、增值階段以及終止階段都有多種細(xì)胞因子參與調(diào)控。本文就近幾年對肝臟再生的調(diào)控機(jī)制做一綜述。

關(guān)鍵詞：肝臟；再生；調(diào)控；機(jī)制

1前言

我國肝臟疾病發(fā)病率越來越高，而肝臟疾病失代償后會發(fā)展成為肝硬化或者進(jìn)一步發(fā)展為肝癌。雖然現(xiàn)在的外科肝臟切除手術(shù)的科技手段在不斷進(jìn)步，但是由于我國的肝癌患者多合并有肝炎或者一些其他的肝臟疾病，使得切除后的肝臟自我再生能力差，難以維持正常的肝臟生理功能，這也大大的限制了臨床對于手術(shù)治療肝病。在體外動(dòng)物模型的肝臟損傷后的切除模型中發(fā)現(xiàn)一些原來靜止?fàn)顟B(tài)的早期基因表達(dá)活躍，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物參與了正常的代謝以及參與細(xì)胞的增值與分化。因此，對于肝再生機(jī)制的調(diào)控的研究能夠豐富我們對肝臟再生機(jī)制的認(rèn)識以及為肝臟終末期患者的肝臟移植帶來新的前景。

2肝臟再生的特點(diǎn)

硬化后的肝臟再生的過程非常緩慢。有研究顯示，當(dāng)肝硬化大鼠的肝臟被切除70%時(shí)，一般需要30d才能恢復(fù)到原來肝臟的大小。并且，這些再生的肝細(xì)胞有時(shí)難以發(fā)育成熟，并且有些可以發(fā)生變性壞死。Nishie等[1]將大鼠的肝臟硬化的組織提取肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移到正常的健康的大鼠個(gè)體中發(fā)現(xiàn)這些肝細(xì)胞能增殖，說明這些硬化后的肝臟細(xì)胞具有再生能力，可見這些肝細(xì)胞并沒有失去再生能力，而是被抑制其再生的能力。

3肝臟的再生調(diào)控

肝臟再生是一個(gè)由多種因素共同調(diào)節(jié)控制的肝細(xì)胞群 “靜止—增殖—再靜止”的復(fù)雜精密過程。再生過程主要包括三個(gè)階段：(1)啟動(dòng)階段：通過白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子的作用下進(jìn)入G1期。(2)增殖階段：IL-6/STAT3信號通路和一些表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)、肝細(xì)胞生長因子(Human growth factor，HGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-α(Transforming growth factor-α，TGF-α)等在肝細(xì)胞的增殖生長中發(fā)揮著重要作用。其中STAT3能控制細(xì)胞周期從G1期向?yàn)镾期的進(jìn)展[2]。(3)終止階段：細(xì)胞停止生長。主要通過腫瘤壞死因子-β(Tumor necrosis factor-β，TNF-β)和一些細(xì)胞因子信號通路的反饋抑制和許多抑制因子對肝臟再生的負(fù)性調(diào)控從而使細(xì)胞停止生長。

3.1肝再生階段的啟動(dòng)調(diào)控

體內(nèi)多種細(xì)胞因子和生長因子通過不同機(jī)制進(jìn)行調(diào)控肝再生。TNF-α及IL-6可激活G0期的肝細(xì)胞。當(dāng)前認(rèn)為肝臟再生的啟動(dòng)是由于TNF-α及IL-6的共同作用[3]。TNF-α通過結(jié)合TNF-αI型受體(TNFR-I)受體后，順序誘導(dǎo)NF-κB→IL-6→STAT3，從而影響核內(nèi)眾多基因表達(dá)，激活肝臟再生的啟動(dòng)。

3.1.1IL-6

部分肝切除術(shù)，許多立即早期基因轉(zhuǎn)錄因子激活潛伏于靜止的肝臟[3]。IL-6是一種單鏈蛋白質(zhì)，大約負(fù)責(zé)40%轉(zhuǎn)錄基因的激活，氨基酸的排列順序與細(xì)胞集落刺激因子G-CSF(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)同源性最大。IL-6被TNF-α所控制，無數(shù)的研究提供了相關(guān)的證據(jù)這一途徑的起始肝臟再生。IL-6在肝再生包括多種功能在急性期反應(yīng)，其保護(hù)肝臟作用和有絲分裂發(fā)生。許多基因敲除小鼠的研究已經(jīng)證實(shí)IL-6需要正常肝臟再生。受體亞基gp130對IL-6和IL-6R沒有可測量的親和力[4]。因此，IL-6只能綁定和刺激細(xì)胞，表達(dá)IL-6R[5]。在綁定后，gp130亞基被激活導(dǎo)致酪氨酸激酶活性。這導(dǎo)致的STAT3允許易位激活和二聚核激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[6]。IL-6 / STAT3通路調(diào)節(jié)肝細(xì)胞擴(kuò)散中扮演關(guān)鍵的角色，至少在急性肝肝部分切除術(shù)后反應(yīng)后的嚙齒動(dòng)物研究[7]。小鼠肝臟特異性以PH為例，IL-6信使RNA在PH后6-12 h也都保持在相當(dāng)?shù)偷乃疁?zhǔn)，之后才緩慢上升，直到72 h后才達(dá)高峰。但是IL-6也并非沒有壞處，譬如長期的IL-6表達(dá)和骨髓來源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)積累在肝臟可能負(fù)面影響在促進(jìn)肝臟疾病進(jìn)展如肝纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)展[8]。

3.1.2TNF-α

TNF-α被認(rèn)為是肝切除和損傷后的肝再生的初始相位的調(diào)節(jié)器，因?yàn)樗軌蛟黾拥母渭?xì)胞中的DNA聚合酶-α的活性和胸腺嘧啶的摻入[9]。IL-1和TNF-α，這是由活化的Kupffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[10]。在PH值后，TNF和IL-6等細(xì)胞因子啟動(dòng)，緊隨其后的是刺激肝細(xì)胞增殖的生長因子。TNF-αI與TNFRI在肝內(nèi)非實(shí)質(zhì)細(xì)胞相結(jié)合，這導(dǎo)致激活NF-κB和促使IL-6釋放，IL-6繼而激活STAT3以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2(ERK1/2)通路。而TNFR1脫落被認(rèn)為調(diào)節(jié)TNF信號，平衡抗細(xì)菌感染和隨后的炎癥[11]。在表達(dá)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)PH值后30～120 min，通過核轉(zhuǎn)錄因子激活κB(NF-κB)并啟動(dòng)NF-κB-STAT信號通路，使核因子從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，從而啟動(dòng)“及早應(yīng)答基因”(c-jun、c-fos、c-myc等)的表達(dá)，使G0期的肝細(xì)胞激活進(jìn)入G1期，開始細(xì)胞分裂。若沒有激活NF-κB，TNF能導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。目前的概念，NF-κB抑制的程度決定了肝細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡的敏感性。TNF-α和EGF聯(lián)合能促進(jìn)體內(nèi)肝再生過程中DNA的復(fù)制。抑制細(xì)胞因子SOCS3，能促進(jìn)TNF-α誘導(dǎo)[12]。

3.2肝再生階段的增殖調(diào)控

影響肝細(xì)胞細(xì)胞周期的主要為促有絲分裂的生長因子，主要包括表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)和轉(zhuǎn)化生長因子-α(Transforming growth factor-α，TGF-α)。在生理狀態(tài)下，肝臟為相對靜止的器官。但是在肝葉部分切除或者某些其他原因所產(chǎn)生的殘缺肝細(xì)胞后，余下的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)將會按一定的先后順序依次進(jìn)入增值狀態(tài)以此來補(bǔ)充肝細(xì)胞的數(shù)量及代償肝臟的功能[13,14]。輔有絲分裂原也參與再生增殖階段的調(diào)節(jié)，如血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝再生增強(qiáng)因子(Augmenter of liver regeneration，ALR)等。

3.2.1促有絲分裂的生長因子

HGF是一種強(qiáng)效生長因子，它主要來自于活化的肝星狀細(xì)胞HSC(Hepatic stellate cell，HSC)，以旁分泌的方式來促進(jìn)肝細(xì)胞的增值和DNA合成[15]。據(jù)有關(guān)結(jié)果表明，HGF表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞可破壞肝細(xì)胞的再生潛能[16]。肝臟再生調(diào)控中另一個(gè)重要的生長因子為TGF-α，它可以通過直接刺激的方式來促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成[17]。TGF-α是表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)家族中的一份子，由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，主要通過自分泌和旁分泌的方式來發(fā)揮功效的。HGF能促進(jìn)肝細(xì)胞的產(chǎn)生和TGF-α的分泌。與c-Met類似，表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)也可以作為酪氨酸激酶受體促進(jìn)細(xì)胞的增殖及其生長。EGF作為組織修復(fù)和細(xì)胞保護(hù)作用的內(nèi)源性物質(zhì)，在人類的胃腸道、十二指腸粘膜潰瘍愈合過程中扮演者十分重要的角色[18]。EGF具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞再生的功能，可以促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂及糖、蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成，在臨床上與免疫性皮膚病、創(chuàng)面組織修復(fù)及牙周炎等許多疾病的治療密切相關(guān)[19]。

3.2.2輔有絲分裂原

輔有絲分裂原包括VEGF、ALR等。ALR除了能刺激肝細(xì)胞的增殖外，還能通過抑制肝內(nèi)NK細(xì)胞的活性來促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。研究表明內(nèi)源性和外源性VEGF可以促進(jìn)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分裂以及啟動(dòng)血管再生。而血管再生是肝再生過程中的一個(gè)重要組成部分[20]。因此，VEGF在肝再生過程中起著非常重要的作用。通過阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2兩種受體結(jié)合的方式來降低內(nèi)源化VEGF的生物活性從而達(dá)到抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂，進(jìn)一步來達(dá)到抑制新生兒血管的生成和降低血管通透性的目的[21]。在調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)方面中NO也發(fā)揮著重要作用。當(dāng)阻滯NO合成時(shí)，VEGF蛋白的表達(dá)能力下降，而且還具有與VEGF協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖的作用[22,23]。當(dāng)切除大鼠70%到90%的肝臟術(shù)后，若發(fā)現(xiàn)通路被ERK/MEK阻滯劑阻斷那么會導(dǎo)致肝臟的再生速度下降[24]。核受體PXR(Pregnane X receptor，PXR)是外源性誘導(dǎo)基因表達(dá)的、與各種肝功能相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。PXR通過顯性激活FOXO3(Forkhead box O3，F(xiàn)OXO3)在體外表達(dá)的抑制作用來介導(dǎo)肝細(xì)胞增殖從而使其增強(qiáng)。目前的結(jié)果表明，PXR的活化刺激生長因子介導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞的增殖，至少部分通過抑制FOXO3來加速細(xì)胞周期進(jìn)程[25]。

3.2.3miRNA及代謝

RNA基因是一類非編碼的高度保守的非編碼基因大家族。各種miRNA都能在其他種系中找到同源體，可以調(diào)控肝再生。據(jù)相關(guān)研究表明miRNA-21和miRNA-378均具有促進(jìn)DNA合成的功能。其中miRNA-21是大部分肝被切除后，合成肝細(xì)胞DNA所必須的，miRNA-378 則以抑制鳥氨酸脫羧酶(或odcl)的方式來促進(jìn)DNA的合成。由于肝部分被切除后，其再生過程需要有足夠的能量來滿足DNA復(fù)制以及細(xì)胞的分裂。mTOR作為關(guān)鍵的調(diào)控蛋白，調(diào)控著許多促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白質(zhì)的翻譯。mTOR信號通路協(xié)同磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號通路，兩者根據(jù)能量需求來調(diào)節(jié)細(xì)胞的體積和增殖等從而來調(diào)節(jié)肝再生[26]。

3.3終止階段的調(diào)控

由于目前對肝硬化再生的終止階段調(diào)控的研究較少，因此，據(jù)現(xiàn)研究得此階段主要涉及TGF-β和細(xì)胞因子信號通路的反饋抑制以及一些負(fù)性抑制因子。任何肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合的過程中都有肝纖維化的過程。肝纖維化發(fā)生的核心和始動(dòng)環(huán)節(jié)是HSC的激活[27]。據(jù)研究表明，細(xì)胞周期素抑制因子、細(xì)胞周期依賴性激酶抑制素(CDK inhibitor，CKI)以及下調(diào)IL-6/STAT3信號通路活性的抑制劑(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)等在肝再生的進(jìn)程中均作為負(fù)性調(diào)節(jié)信號[28]。

3.3.1TGF-β和SOCS

肝硬化進(jìn)展中一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子為TGF-β，它可以誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及成纖維細(xì)胞的激活、細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)沉積從而影響肝硬化進(jìn)展[29]。TGF-β可通過以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、細(xì)胞周期蛋白E(Cyelin E)的表達(dá)的方式來阻斷生長因子信號傳導(dǎo)的，進(jìn)而達(dá)到抑制細(xì)胞DNA合成的目的[30]。因此，可認(rèn)為TGF-β可以抑制肝細(xì)胞的增殖。TGF-β抗體經(jīng)過預(yù)處理后，可觀察到明顯增加部分肝切除后的肝細(xì)胞DNA復(fù)制[31]。有研究發(fā)現(xiàn)β-catenin信號也可能和酒精性肝病相關(guān)，Wnt/β-catenin信號通路在對肝癌細(xì)胞的生長和滅活中也發(fā)揮重要作用[32]。Wnt信號通路的抑制物組氨酸三聚體核苷酸結(jié)合蛋白-1，通過引起 Smad7和β-catenin/cyclin D1的基因表達(dá)水平的改變，降低肝臟組織中α-SMA從而改善肝硬化及其進(jìn)程[33]。Wnt信號通路能促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長，參與HSC活化以及通過調(diào)控TGF-β從而影響肝硬化的發(fā)生。據(jù)采用帶有抗病毒蛋白的質(zhì)粒進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染 CCl-4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的研究表明β-catenin信號的下調(diào)能明顯改善肝硬化的進(jìn)展[34]。SOCS對細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)的調(diào)控為負(fù)調(diào)控。

3.3.2其他調(diào)控因子

研究還表明，Hippo信號通路可以通過YAP(Yes-associated protein，YAP)所誘導(dǎo)的miR-29來抑制PTEN(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)，從而激活PI3K-TOR通路來達(dá)到調(diào)控細(xì)胞大小的目的，而在此前Hippo信號通路都僅僅只是作為發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)控細(xì)胞數(shù)量[35]?；罨?HSC 轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞在肝硬化的發(fā)生及發(fā)展過程中的作用[36]?；罨蟮母涡切渭?xì)胞具有高增殖和遷移能力，表達(dá)兩類蛋白即α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和各種細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白，并產(chǎn)生了大量以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成、細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致肝組織微環(huán)境及結(jié)構(gòu)的改變[37,38]。IL-10在肝臟的再生中也扮演著一個(gè)抑制劑的角色，它可以以限制炎癥應(yīng)答和調(diào)節(jié)肝臟 STAT3 的活性的方式起到抑制作用。在臨床上各種類型的肝病患者的血清和其肝組織中均可發(fā)現(xiàn)有 IL-10的升高現(xiàn)象[39,40]。因此，IL-10可不僅有降低肝臟炎癥的作用，還可參與調(diào)控由于炎癥應(yīng)答而導(dǎo)致的肝臟的過度增生。在肝硬化動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表明，成纖維細(xì)胞因子(Fibroblast growth factor-4，F(xiàn)GF4)轉(zhuǎn)導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞為肝再生通過移植的微環(huán)境提供可能性[41]。

4總結(jié)

肝臟再生的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，是由多步驟，多種細(xì)胞因子以及多種信號通路共同調(diào)控的結(jié)果。近年來對肝臟再生的研究也為臨床上的治療肝病患者提供了理論依據(jù)，但是由于對其調(diào)控機(jī)制的研究還未具體了解，也限制了臨床上用肝臟細(xì)胞增殖治療肝硬化的廣泛應(yīng)用。因此，對肝再生機(jī)制的調(diào)控研究和其治療的方案仍需繼續(xù)探討。

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Study progress on the mechanism of liver regeneration*

Wu Xiong-wei,Zheng Yong-xia, Lin Hong-mei, Chen Yu-ting,Huang Xing-wang, Huang Zhen-ting, Xu Qin, Lin-min, Xiao Yan-ping△

(MedicalCollege, Jiaxing University, Zhejiang Jiaxing 314001)

基金項(xiàng)目：國家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃(編號：201510354024)；嘉興學(xué)院大學(xué)生SRT項(xiàng)目(編號：SRT2015B004)。

作者簡介：吳雄偉，男，嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)醫(yī)本134班，Email：675799083@qq.com。 △通訊作者：肖燕萍，女，講師，主要從事肝再生機(jī)制的研究，Email：zhengyongxia@163.com。

(收稿日期：2016-4-20)