中醫(yī)藥治療阿爾茲海默病的研究進(jìn)展

劉 娟 楊 立 張 洪

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院,南京,210029; 2 南京鼓樓醫(yī)院干部病房,南京,210008;3南京鼓樓醫(yī)院干部病房,南京,210008)

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中醫(yī)藥治療阿爾茲海默病的研究進(jìn)展

劉 娟1楊 立2張 洪3

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院,南京,210029; 2 南京鼓樓醫(yī)院干部病房,南京,210008;3南京鼓樓醫(yī)院干部病房,南京,210008)

阿爾茲海默病作為老年人群多發(fā)病、慢性病、疑難病,給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。隨著世界人口老齡化的發(fā)展,阿爾茲海默病的發(fā)病率逐漸升高。中醫(yī)藥復(fù)方、單藥、針灸等方法對其有一定的治療作用,本文就近年來相關(guān)臨床、實驗研究進(jìn)行綜述。

中醫(yī);中藥;阿爾茲海默病

阿爾茲海默病(Alzhimer’s Disease,AD),是一種彌散性中樞神經(jīng)退化性疾病,臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙及記憶力減退,是癡呆最常見的一種類型,約占所有癡呆的50%～60%,屬中醫(yī)“老年呆病”范疇,其癥狀散見于“癡呆”“癲狂”“善忘”等病癥。中醫(yī)對其病因病機主要歸納為腎虧髓虛、五臟不足為本,血瘀痰阻為標(biāo)[1]。另有從肝[2]、從膽[3]、從脾[4]、從心論治,亦有從經(jīng)絡(luò)角度入手進(jìn)行分析、應(yīng)用[5]。中醫(yī)藥對AD的治療,即是圍繞病因病機,采取復(fù)方、單藥、針灸等多種方法進(jìn)行臨床診治及實驗研究。

1 中藥復(fù)方在AD治療中的研究

1.1 補腎類復(fù)方

1.1.1 補腎填精類復(fù)方 腎精虧虛是AD發(fā)生發(fā)展的根本。隨增齡而發(fā)生的腎精虧損,腎氣不足,腦髓不充貫穿于AD的始終。安紅梅等以雙側(cè)海馬CA1區(qū)注射Aβ1-40制備AD大鼠模型,予補腎填精方(主藥為熟地黃、龜甲膠等,濃縮劑)灌胃給藥,3周后,水迷宮測大鼠學(xué)習(xí)記憶能力改善,電鏡觀察大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)改善、突觸喪失減少。該研究認(rèn)為,補腎填精方能夠補腎填精,生髓,充于腦,腦髓充實,保護(hù)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元、突觸結(jié)構(gòu)從而促進(jìn)腦功能。常富業(yè)等將73例AD患者分為治療組、對照組,治療組予精致醒腦散(主藥為淫羊藿、何首烏、黃芪、桂枝等,水煎服),對照組予安理申口服,每4周測MMSE、CDR、ADL量表,結(jié)果示治療組各量表評分均有好轉(zhuǎn)。

1.1.2 補腎祛痰化瘀類復(fù)方 腎虧髓虛、血瘀痰阻是AD的主要病理基礎(chǔ),補腎祛痰化瘀即是治療本病的重要大法。陳民等采用鵝膏蕈氨酸+Aβ1-42等量復(fù)合注射液法復(fù)制AD大鼠模型,予補元聰腦湯(主藥為黃芪、何首烏、益智仁、石菖蒲等,制成濃縮劑)治療,4周后,Morris水迷宮法測治療組AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力顯著改善,免疫組化法測定治療組受損海馬區(qū)神經(jīng)元Bcl-2蛋白表達(dá)增強,Bax蛋白表達(dá)被抑制。中藥名方地黃飲子亦有補腎化痰開竅之功效,系統(tǒng)的臨床及實驗研究表明此方具有提高學(xué)習(xí)記憶能力、提高膽堿能系統(tǒng)活性、減輕炎性反應(yīng)損傷、抑制細(xì)胞凋亡、改善腦組織能量代謝等作用[6-7]。

1.1.3 補腎健脾類復(fù)方 AD的病機特點是本虛標(biāo)實,本虛主要是指腎虧髓虛,而腎為先天之本,脾為后天之本,且老年人的生理特點也常是脾腎兩虛，因此，補腎健脾法亦是治療本病的常用治法。張洪等[8]用鵝膏蕈氨酸毀損大鼠腦Meynert基底核制備AD模型,予補腎健脾方(主藥為薏苡仁、淫羊藿,制成不含賦形劑的浸膏)治療后可改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,并調(diào)節(jié)血清胰島素水平及腦組織GSK-3β的表達(dá)。龐聲航等對60例脾腎兩虛型AD患者進(jìn)行臨床治療觀察,其中以益氣聰明湯(主藥為紅參、黃芪、熟地黃、鹿茸、田七,水煎服)等治療本病30例,MMSE、ADAS-Cog、ADL量表均較對照組有顯著優(yōu)勢。

1.2 化痰開竅類復(fù)方 陳士鐸在《辨證論》中提到“治呆無奇法,治痰即治呆”,認(rèn)為痰濁阻竅為癡呆的一個重要證型,強調(diào)溫脾化痰開竅是本病治本之法。陳煒等[9]選擇80例辨證為痰濁阻竅的AD患者,觀察組給予溫脾通絡(luò)開竅方(主藥為黃芪、益智仁、三七、石菖蒲等,水煎服),對照組給予鹽酸多奈哌齊片,治療8周后,MMSE評分、血漿Hcy濃度均明顯優(yōu)于對照組,療效確切。滌痰湯作為化痰開竅的名方,其對AD的作用的現(xiàn)代研究多見報道。滌痰湯可通過提高腦組織中Ach和ChAT的表達(dá),降低AchE的活性,從而發(fā)揮對中樞膽堿能系統(tǒng)的保護(hù)作用[10]。亦有研究表明,滌痰湯可能通過下調(diào)模型大鼠海馬PS-1,PS-2水平,降低海馬Aβ1-42含量[11],同時增加大鼠海馬NGF、BDNF蛋白表達(dá),保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12]。

1.3 瀉火解毒類復(fù)方 人體臟腑功能失調(diào),氣血津液運行失常,體內(nèi)的痰濁淤血等不能及時排出,郁蒸腐化,化熱成毒,濁毒內(nèi)生,損傷腦絡(luò),導(dǎo)致腦竅雍塞、神機失用而發(fā)為癡呆。黃連解毒湯作為瀉火解毒的基礎(chǔ)方,近年來其加減方在AD治療中的作用多有報道。陳國華等[13]對210例AD且辨證屬心肝火旺患者進(jìn)行臨床觀察,其中治療組108例予黃連解毒湯口服,對照組102例口服腦復(fù)康片,3個月后治療組智力及生活能力較治療前明顯改善,并測定抗自由基效應(yīng)有顯著改善。體外實驗證實,黃連解毒湯有抗氧化和抑制乙酰膽堿酶活性的作用[14]。動物實驗證實,黃連解毒湯有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[15]、抑制tau蛋白過度磷酸化[16]的作用。

1.4 疏肝理氣類復(fù)方 禤璇等[17]通過Aβ1-40結(jié)合束縛法建立肝郁證AD大鼠模型,用柴胡疏肝散干預(yù)后,顯著改善模型動物的抑郁狀態(tài)與記憶和學(xué)習(xí)能力,證實疏肝解郁法在治療AD肝郁證型中的有效性。李高申等[18]用疏肝理氣方逍遙散干預(yù)AD大鼠模型,結(jié)果表明,逍遙散通過上調(diào)PP-2A基因表達(dá)和下調(diào)CKD-5、GSK-3β基因表達(dá),對凝聚態(tài)Aβ1-42誘導(dǎo)的海馬Tau蛋白過度磷酸化有一定抑制作用,對大鼠AD模型記憶能力的改善起到了一定影響。

2 中藥單體及提取物在AD治療中的研究

辨證論治是中醫(yī)治療的精髓,中藥復(fù)方體現(xiàn)了整體治療的優(yōu)勢。但中藥單體及其提取物,在結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、作用機制明確、便于推廣等方面亦有其不可替代的優(yōu)勢。目前,針對AD的中藥研究已深入到細(xì)胞、蛋白質(zhì)和基因水平。

林森等[19]通過檢索《中華醫(yī)典》中相關(guān)文獻(xiàn),選出449首與AD相關(guān)的處方,統(tǒng)計分析得出,所有方劑中使用頻率最高的是人參,其次是遠(yuǎn)志、甘草、當(dāng)歸、茯神,高頻藥物多有補益及安神之效。鄧家剛等[20]通過收集整理AD療效確切的復(fù)方100首,總結(jié)出治療AD的中藥主要集中在開竅藥、安神藥、補陽藥、補陰藥、補血藥、活血藥、化痰藥,認(rèn)為石菖蒲、何首烏、遠(yuǎn)志、熟地黃、丹參、川芎、黃芪、茯苓、枸杞子、當(dāng)歸、益智仁、人參、水蛭等為治療AD重要首選藥物。

人參作為傳統(tǒng)的滋補中藥,很早以前就被認(rèn)為具有延緩衰老的作用。人參含有多種化學(xué)成分,而增強學(xué)習(xí)和記憶能力的主要有效成分是人參皂苷。其中人參皂苷Rb1和Rg1作為小分子藥材,在功效和結(jié)構(gòu)上能夠增加神經(jīng)的可塑性,可以增進(jìn)普通成年小鼠和腦缺血沙鼠海馬齒狀回神經(jīng)祖細(xì)胞的增值和分化,從而改善學(xué)習(xí)和記憶能力,對AD和其他神經(jīng)退行性疾病的治療有重要意義[21]。方欣等[22]對AD大鼠腹腔注射人參皂苷Rb1 4周,發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可明顯改善模型動物頂葉皮質(zhì)神經(jīng)元β-分泌酶及PS-1的異常表達(dá),對神經(jīng)元具有明顯保護(hù)和營養(yǎng)作用。李國棟等[23]通過細(xì)胞實驗證實人參皂苷Rb1有一定的神經(jīng)保護(hù)作用,其機制可能為直接促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞活性或通過調(diào)節(jié)Tau蛋白上游作用因子的活性。

遠(yuǎn)志始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,有益智安神、消痰驅(qū)腫之功效,可針對AD發(fā)病多因性的特點通過不同途徑糾正AD癥狀。目前研究表明,遠(yuǎn)志中的主要成分遠(yuǎn)志皂苷可改善學(xué)習(xí)記憶能力[24]、保護(hù)神經(jīng)元[25]、促進(jìn)軸突生長[26]、降低膽堿酶活性[27]、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量[28]、提高機體抗氧化能力[29]、抑制tau蛋白部分位點上的過度磷酸化[30]。

當(dāng)歸主要功效為補血活血、潤腸止咳,為醫(yī)家常用,素有“十藥九歸”之稱。近年來其對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用日益受到人們重視。李雪燕等[31]用D-半乳糖和亞硝酸鈉制備AD小鼠,當(dāng)歸多糖干預(yù)后,小鼠腦組織Ca2+濃度降低,Ca2+-ATPase、Ca2+Mg2+-ATPase活性升高、AchE活性降低,認(rèn)為當(dāng)歸多糖可能是通過逆轉(zhuǎn)小鼠腦組織鈣超載和減輕膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的損害以改善AD。劉麗花等[32]通過當(dāng)歸多糖灌注衰老小鼠模型，檢測小鼠血漿、腦組織的抗氧化活性增強,證實當(dāng)歸多糖對腦組織有抗氧化作用。

另外,其他中藥治療AD的研究也有報道。靈芝多糖肽可使持續(xù)光照導(dǎo)致的阿爾茨海默病大鼠海馬Aβ水平降低,抑制tau蛋白過度磷酸化,減輕超微結(jié)構(gòu)的損傷,提高大鼠空間記憶能力[33]。絞股藍(lán)皂苷可明顯提高AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,改善海馬膽堿能系統(tǒng)功能[34]。熟地黃可通過中樞抑制作用[35]、抗衰老抗氧化[36]、抗焦慮[37]、益智[38]等途徑改善AD。

3 針灸在AD治療中的研究

針灸治療AD，臨床報道以體針和電針多見,其次為頭針和穴位注射,拔罐和點穴等亦有報道。陳錦鋒等[39]統(tǒng)計AD的針灸治療以從督脈論治最為常見,其中百會、大椎等常被選作主穴。王康鋒等[40]對72例AD患者隨機分組,治療組采取電針百會、大椎治療,對照組予口服鹽酸多奈哌齊,以MMSE、MBI評分為指標(biāo),12周后,治療組總有效率83.33%,明顯高于對照組75.00%的有效率。蔡濤等[41]針刺治療AD,主穴取四神聰、百會、神庭穴,配穴取雙側(cè)神門、內(nèi)關(guān)、合谷、三陰交、足三里、太沖穴,針刺4周后AD患者Hcy、Aβ水平較針刺前顯著下降(P<0.01),認(rèn)為降低Hcy、Aβ水平可能是針刺治療AD的作用靶點之一。朱昱悅[42]采用頭皮針加四肢穴位溫針灸治療40位AD患者,對照組40例患者口服腦復(fù)康片,3個月后治療組總有效率為95.0%,對照組為75.0%,2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

4 小結(jié)

AD是老年慢性疑難病,中醫(yī)藥治療可顯著延緩病程、改善癥狀,且安全可靠。復(fù)方、單藥、針灸及其他療法各有其優(yōu)勢。臨床治療上,我們要辨證施治,既考慮AD腎虛髓虧、血瘀痰阻之共性,又兼顧患者個人五臟虛實側(cè)重各有不同,實現(xiàn)中醫(yī)個體化治療,最大限度優(yōu)化治療方案。實驗研究方面,目前仍存在樣本量不足、設(shè)計不嚴(yán)密、辨證及療效判定不統(tǒng)一等缺點。因此在今后的研究中,進(jìn)一步驗證推廣有關(guān)AD的辨證、診斷、療效判定標(biāo)準(zhǔn),運用多種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行試驗研究和基礎(chǔ)研究,在中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步推進(jìn)中醫(yī)藥對AD的辨證,提高臨床療效。

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(2016-01-22收稿 責(zé)任編輯：王明)

Progress of Chinese Medicine in Treatment of Alzheimer’s disease

Liu Juan1，Yang Li2，Zhang Hong3

(1NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicineIntegratedChineseMedicineandWesternMedicineClinicalMedicineCollegeofNanjingDrumTowerHospital,Nanjing, 210029; 2CadresWardsofNanjingDrumTowerHospital,Nanjing, 210008;3CadresWardsofNanjingDrumTowerHospital,Nanjing, 210008)

Alzheimer disease, as a disease with multiple incidence, chronic occurrence and difficulty in treatment, has brought heavy economic and mental burden to society and family. With the development of the world’s population aging, the incidence of Alzheimer’s disease is increasing gradually. Chinese medicine compound, single medicine, acupuncture and other methods have a certain therapeutic effect on it. This paper reviewed the relevant clinical and experimental researches in recent years.

Chinese medicine; Chinese herbal medicine; AD

南京市中醫(yī)藥管理局項目(編號:LA323)

劉娟(1989.11—),女,碩士研究生,研究方向:中醫(yī)內(nèi)分泌,E-mail:18351893695@163.com

張洪(1955.08—),女,碩士,碩士生導(dǎo)師,主任醫(yī)師,研究方向:老年內(nèi)分泌及代謝,E-mail:zhanghonghanbing@163.com

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10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.048