激素性白內(nèi)障的研究新進展

伏小甜，于永斌

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激素性白內(nèi)障的研究新進展

伏小甜，于永斌*

糖皮質(zhì)激素是一種在許多生理過程中發(fā)揮重要作用的類固醇激素,在臨床上全身應(yīng)用可用來治療過敏、自身免疫性疾病以及器官移植后等；局部滴眼可以用于各種內(nèi)眼手術(shù)后預(yù)防感染等。引起激素性白內(nèi)障的主要原因是長期全身或者局部使用糖皮質(zhì)激素。激素性白內(nèi)障是一種特殊的后囊下白內(nèi)障，其發(fā)病機制復(fù)雜，至今仍沒有較為明確的研究證明其確切的發(fā)病機制，而且激素性白內(nèi)障的發(fā)生是不可逆的過程，所以研究激素性白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展有著重大的意義。本文就激素性白內(nèi)障在近年來的研究成果做出總結(jié)。

糖皮質(zhì)激素;激素性白內(nèi)障;發(fā)病機制

0 引言

激素性白內(nèi)障(Glucocorticoid induced cataract，GIC)的發(fā)生大多是由于糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用造成的。糖皮質(zhì)激素是一種在許多生理過程中發(fā)揮重要作用的類固醇激素,臨床上作為抗炎藥用來治療過敏、自身免疫性疾病以及器官移植。近年來，許多報道提出糖皮質(zhì)激素引起的與眼科相關(guān)的復(fù)雜變化。然而，糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的確切發(fā)病機制在目前的研究中尚未明確。基于有限的研究成果，研究者開始對激素性白內(nèi)障的機制有一定的了解并開始認識到此現(xiàn)象的復(fù)雜性。

1 晶狀體上皮細胞

正常情況下，晶狀體前囊下存在晶狀體上皮細胞，其為一種單層的上皮細胞。晶狀體上皮細胞有著非?；钴S的代謝能力，在白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。隨著晶狀體上皮細胞的不斷生長，到達赤道部時會增殖分化成為晶狀體纖維，而在正常情況下，晶狀體上皮細胞不會出現(xiàn)在晶狀體后囊[1]。在分化過程中，晶狀體纖維細胞會發(fā)生一系列的變化，如失去其細胞核和大多數(shù)細胞器，這些變化使得晶狀體能夠維持其正常的結(jié)構(gòu)并保持透明度[2]。

2 激素性白內(nèi)障

糖皮質(zhì)激素因為其有獨特的反應(yīng)機制以及在疾病治療創(chuàng)傷愈合上的優(yōu)勢，能夠在許多疾病中發(fā)揮著獨特的療效。然而，糖皮質(zhì)激素局部或者全身的長期應(yīng)用也可以帶來許多不良反應(yīng)，如導(dǎo)致激素性白內(nèi)障的發(fā)生。激素性白內(nèi)障是一種有別于普通后囊下白內(nèi)障的特殊類型的后囊下白內(nèi)障。晶狀體后囊下皮質(zhì)渾濁是激素性白內(nèi)障的主要臨床表現(xiàn)，觀察晶狀體后部的組織發(fā)現(xiàn)，在晶狀體后極出現(xiàn)上皮細胞，晶狀體纖維細胞的排列也發(fā)生紊亂、腫脹等[3]。使用糖皮質(zhì)激素1年左右就會發(fā)生激素性白內(nèi)障；其發(fā)生和發(fā)展與糖皮質(zhì)激素的劑量有一定的關(guān)系；而且兒童比成年人對激素更加敏感，發(fā)生激素性白內(nèi)障的幾率大大增加；不僅是年齡，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素比全身應(yīng)用更容易導(dǎo)致激素性白內(nèi)障。激素性白內(nèi)障的發(fā)展可使視力下降，對視力造成的損害是不可逆的過程，因此，對激素性白內(nèi)障展開深入研究意義重大。

2.1 激素性白內(nèi)障的實驗?zāi)Ｐ?要想進一步研究激素性白內(nèi)障，必須建立相關(guān)的實驗?zāi)Ｐ?。有研究表明，?%氫化可的松(1 mg/kg)作用于鼠雙眼，可以建立在晶狀體形態(tài)學(xué)上與人激素性白內(nèi)障相似的模型，在離體大鼠晶狀體培養(yǎng)實驗中也已證實，RU486可抑制Dex誘導(dǎo)的晶狀體混濁[4]。同時雞胚實驗的研究發(fā)現(xiàn)，在給予Dex前2 h直到12 h后，RU486可有效抑制白內(nèi)障的形成[5]。

2.2 激素性白內(nèi)障的發(fā)病機制

2.2.1 細胞黏附作用異常 細胞黏附分子是一種重要的連接分子，不僅能夠連接細胞骨架，還能夠維持正常的晶狀體上皮細胞分化、遷移等，當(dāng)其缺乏時容易導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生[6]。晶狀體上皮細胞、晶狀體纖維中存在著一些黏附分子，如E鈣黏附蛋白、N鈣黏附蛋白，激素的作用會降低這些黏附分子的表達，從而使得纖維細胞和后囊膜之間以及纖維細胞之間不能發(fā)生正常的黏附作用，進一步影響上皮細胞的正常分化，最終使大量異常分化的細胞聚集在晶狀體后囊膜，從而使晶狀體發(fā)生混濁[7]。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 許多免疫組化和原位雜交實驗已經(jīng)證實，受體蛋白及受體mRNA存在于人和大鼠的晶狀體上皮細胞中[8-9]。糖皮質(zhì)激素受體(GR)是一種細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，其分子量是94 kD，在人和哺乳動物的有核細胞中廣泛存在。糖皮質(zhì)激素只有與GR結(jié)合才能發(fā)揮作用。GR作用廣泛，如參與機體應(yīng)激反應(yīng)、抗炎作用、抗免疫作用、促細胞凋亡等[8]。地塞米松是一種能夠高效結(jié)合GR的糖皮質(zhì)激素的衍生物，而RU486也能夠與GR相結(jié)合；地塞米松能夠使GR的氨基酸殘基磷酸化，從而使GR激活，而RU486通過抑制這種磷酸化來使地塞米松對GR的激活產(chǎn)生拮抗作用[10]。晶狀體上皮細胞的實驗表明，大量的基因上調(diào)出現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素作用于晶狀體上皮細胞4 h及16 h后，而在激素作用24 h時；則出現(xiàn)上調(diào)和下調(diào)的基因幾乎相同，而在激素作用48 h時又出現(xiàn)基因上調(diào)，表明GR被激活后對靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)生在4、16和48 h，即作用的早期和晚期，細胞的功能很可能因為在晚期表達上調(diào)的基因受到影響[11]。激活后的GR能夠通過調(diào)控靶基因的表達來影響對應(yīng)的靶基因的功能，影響的方面主要為細胞周期調(diào)控、信號傳導(dǎo)、細胞骨架的改變和細胞連接[12-13]。

2.2.3 抑制Na+-K+-ATP酶 晶狀體內(nèi)離子進出細胞的平衡以及晶狀體細胞內(nèi)低Na+高K+的狀態(tài)是通過Na+-K+-ATP酶維持的。不僅如此，Na+-K+-ATP酶還能使細胞內(nèi)外水及離子分布平衡，維持其正常的濃度梯度，轉(zhuǎn)運溶質(zhì)和氨基酸等；當(dāng)Na+-K+-ATP酶的功能受到抑制時，會直接損害細胞膜，改變細胞膜的通透性，而白內(nèi)障的發(fā)生就是由于Na+和水積聚在細胞內(nèi)，使晶狀體渾濁水腫產(chǎn)生的[14]。

2.2.4 改變晶狀體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能 糖皮質(zhì)激素的長期使用，能夠使晶狀體蛋白形成蛋白加合物，這種加合作用能夠改變晶狀體蛋白正常結(jié)構(gòu)，使其形成新的晶狀體蛋白構(gòu)象，從而使其功能也發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，激素中的C-20羰基和C-21羥基能夠與晶狀體蛋白作用，形成穩(wěn)定的蛋白化合物[15]。由于激素-蛋白加合物形成過程需要一定的條件，而晶狀體能夠滿足這些過程所需條件，有研究指出，這種由激素作用形成的蛋白化合物的積累能夠促進激素性白內(nèi)障的形成。

2.2.5 氧化損傷學(xué)說 已有研究證實，氧化應(yīng)激在激素性白內(nèi)障的發(fā)生中具有起始作用[16-17]。當(dāng)晶狀體遭受氧化損傷時，其蛋白質(zhì)構(gòu)象會發(fā)生改變，蛋白分子間的氧化性也發(fā)生改變，導(dǎo)致蛋白大量聚集，晶狀體渾濁，白內(nèi)障形成。然而，晶狀體中有抗氧化機制，如自由基清除系統(tǒng)、谷胱甘肽(GSH)還原酶系統(tǒng)等能夠保護晶狀體盡量免受氧化損傷。當(dāng)晶狀體受到損害時，還原型GSH的水平會降低。

糖皮質(zhì)激素對氧化保護機制有一定的作用。晶狀體內(nèi)GSH在糖皮質(zhì)激素處理后出現(xiàn)下降[18]。有研究表明，維生素E能夠?qū)铙w上皮細胞產(chǎn)生一定的保護作用。應(yīng)用較小劑量維生素E可加速激素誘發(fā)GIC的發(fā)生發(fā)展，繼續(xù)加大維生素E的劑量則可減少GIC的發(fā)生[19]。

2.2.6 發(fā)生異常的細胞分化 正常生理條件下，晶狀體前囊和其赤道部是上皮細胞的主要存在部位，而GIC的上皮細胞位于晶狀體后囊，并且未分化，導(dǎo)致后囊下渾濁[20-21]。成纖維細胞生長因子、表皮生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子β、胰島素樣生長因子等是導(dǎo)致晶狀體上皮細胞增殖和分化的主要調(diào)控因子，其主要存在于睫狀體上皮細胞和房水中，從而維持晶狀體的正常結(jié)果和生理功能。調(diào)控因子異常表達可以引起后囊膜異常細胞的堆積，導(dǎo)致晶狀體發(fā)生渾濁[22]。Jobling等[23]研究發(fā)現(xiàn)，GIC的發(fā)生可能是由于激素直接或間接作用于睫狀體組織時，使睫狀體產(chǎn)生和釋放的生長因子發(fā)生一系列變化，引起上皮細胞異常增殖與分化，而未分化的細胞移行，積聚在晶狀體后囊下，導(dǎo)致后囊下渾濁。

3 糖皮質(zhì)激素受體抑制劑RU486

臨床上，RU486是一類通過與甾體類激素拮抗而被廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科的炔諾酮類衍生物，能特異性地結(jié)合人體孕酮受體(PR)而發(fā)揮作用。在蛋白質(zhì)分子水平上，糖皮質(zhì)激素與PR存在相似的氨基酸堿基排列順序，因此，RU486可以發(fā)揮類糖皮質(zhì)激素的作用[24]。并且，RU486與糖皮質(zhì)激素受體親和力很高，兩者的結(jié)合阻斷RU486從熱休克蛋白上釋放，使得該復(fù)合物不能從細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)，從而阻遏糖皮質(zhì)受體[25]。研究表明，RU486通過抑制大鼠晶狀體中糖皮質(zhì)激素所誘導(dǎo)的Na+-K+-ATP酶和波形蛋白的表達發(fā)揮相應(yīng)的作用[23]。由此可見，RU486可以抑制激素性白內(nèi)障的發(fā)生，而這種作用是通過抑制糖皮質(zhì)激素受體功能所實現(xiàn)的。

4 波形蛋白與激素性白內(nèi)障

近年來，越來越多的證據(jù)指出波形蛋白與激素性白內(nèi)障的形成存在著密切關(guān)系。波形蛋白是一種能夠在許多細胞中發(fā)揮作用的細胞骨架蛋白，在維持細胞的完整性方面起著至關(guān)重要的作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，波形蛋白同樣在晶狀體細胞中表達，維持晶狀體結(jié)構(gòu)和功能的完整性。波形蛋白在晶狀體上皮細胞中的表達最為明顯，而在晶狀體的其他細胞中的表達較少。所以，有學(xué)者提出，波形蛋白表達的改變可以對細胞的生長遷移、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及凋亡等產(chǎn)生影響，使得纖維細胞的正常分化受到影響，最終導(dǎo)致晶狀體渾濁并發(fā)生白內(nèi)障[26]。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的所有假設(shè)尚未被證實，有待進一步研究闡明激素性白內(nèi)障的發(fā)病機制、晶狀體上皮細胞的生物學(xué)活性和RU486，以更好地了解糖皮質(zhì)激素在發(fā)病過程中的作用原理，以治療和預(yù)防激素性白內(nèi)障。

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New progress in the study of glucocorticoid-induced cataract

FU Xiao-tian,YU Yong-bin*

(the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

Glucocorticoid is a steroid hormone that plays an important role in many physiological processes.It can be used to treat allergies,autoimmune diseases and organ transplantation in clinic;eye drops can be used to prevent infection and so on.Main cause of steroid-induced cataract is a long-term systemic or topical corticosteroids.Glucocorticoid-induced cataract is a kind of special subcapsular cataract and its pathogenesis is complex,and up to now,there is no more specific research to confirm the exact pathogenesis and steroid-induced cataract is the occurrence of irreversible process.Therefore,the study of occurrence and development of steroid-induced cataract has a great significance.This article makes a summary of the research results of steroid-induced cataract in recent years.

Glucocorticoid;Glucocorticoid-induced cataract;Pathogenesis

2016-04-07

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611030