維生素D與嬰幼兒哮喘的關(guān)系

肖 碩，文九芳

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維生素D與嬰幼兒哮喘的關(guān)系

肖 碩1，文九芳2*

維生素D是人體必需營養(yǎng)成分之一，嬰幼兒哮喘是嬰幼兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病。近年來，國內(nèi)外關(guān)于維生素D與嬰幼兒哮喘之間關(guān)系的臨床研究很多，本文就二者之間的關(guān)系展開綜述,希望給臨床提供一定參考。

維生素D；維生素D受體；哮喘

0 引言

越來越多的證據(jù)表明，維生素D除了與人體的骨代謝調(diào)控有關(guān)，更具有其他多方面的生理功能。流行病學(xué)方面的研究數(shù)據(jù)也顯示，維生素D缺乏與哮喘的發(fā)生頻率及嚴重程度有密切關(guān)系，孕婦及新生兒體內(nèi)低水平的維生素D含量會在一定程度上導(dǎo)致嬰幼兒呼吸道感染頻率增加，繼而引發(fā)哮喘。嬰幼兒哮喘是國內(nèi)外嬰幼兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病機制多為細支氣管的炎癥、黏膜充血、黏液栓塞導(dǎo)致氣道狹窄，引起嬰幼兒排痰困難，常與咳嗽并發(fā)。主要癥狀有咳嗽、哮喘、呼吸短促、胸悶等，常常伴有疲勞和夜間驚醒，易引發(fā)喂養(yǎng)困難，逃避運動和游戲，并極有可能發(fā)展為典型哮喘。嬰幼兒哮喘主要病因為呼吸道合胞病毒與冠狀病毒等感染、基因遺傳、免疫功能的改變等。英國一份流行病學(xué)研究調(diào)查顯示，30%的嬰兒在出生第1年至少發(fā)作1次哮喘，美國Tucson兒童呼吸研究中心的調(diào)查也顯示，20%以上發(fā)生哮喘，其中大多數(shù)為呼吸道合胞病毒感染，其次是副流感病毒與流感病毒。關(guān)于嬰幼兒哮喘發(fā)病機制的研究尚處于初步階段，各國醫(yī)學(xué)人員分別從父母的基因型、過敏原的暴露、母親的生理習(xí)慣等方面展開了系列研究[1]。近年來發(fā)現(xiàn)，維生素D在其中發(fā)揮了比較重要的作用。本文總結(jié)了一些臨床研究結(jié)果，對二者的關(guān)系及維生素D的作用機制展開綜述，揭示維生素D可能阻止呼吸道感染并控制哮喘癥狀、促進胎兒肺部發(fā)育與免疫調(diào)控，但存在一定的個體差異。然而，其在嬰幼兒哮喘發(fā)病機制中的作用及各人種的基因型對其功能的影響等尚未明確，亟待進一步的臨床研究。

1 維生素D與維生素D受體的簡單介紹

維生素D受體(Vitamin D receptor，維生素DR)為親核蛋白，是類固醇激素/甲狀腺素受體，能在多個器官與組織中表達。維生素D受體是介導(dǎo)維生素D的活性成分1,25-(OH)-D發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子超家族成員[2]。1,25-(OH)-D激素信號分子在靶細胞上與維生素D受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，作用于靶基因上的特定DNA序列，對結(jié)構(gòu)基因的表達進行調(diào)控[3]。維生素D受體基因是1,25-(OH)-D發(fā)揮生理效應(yīng)的候選基因之一，其他候選基因分別為CYP2R1基因，編碼微粒體25羥基酶，GC基因，編碼維生素D連接蛋白。維生素D受體基因位于12號染色體長臂q12～14,75 kb堿基對，有ApaI、BsmI、FokI及TaqI 4種酶切位點[4]。其中，ApaI、BsmI位點多態(tài)性均不影響氨基酸序列。用TaqI與BsmI特異性切割維生素D受體后，F(xiàn)okI基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，在一定人群中，維生素D受體的含量與哮喘的發(fā)生關(guān)系密切，對其多態(tài)性進行Meta分析可以對個體進行敏感性檢測。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素D受體 TaqI基因多態(tài)性與哮喘的發(fā)病率密切相關(guān)，而且由于存在個體差異，羥基D偏高或偏低對哮喘均有影響。

2 維生素D及其受體與免疫輔助細胞的關(guān)系

嬰幼兒哮喘的發(fā)病機制與細胞的自身免疫密切相關(guān)，因此，研究維生素D及其受體與機體免疫輔助細胞的關(guān)系至關(guān)重要。幾乎所有的人體細胞特別是免疫細胞都具有維生素D受體，維生素D通過與其受體結(jié)合實現(xiàn)多種免疫生理功能。這些結(jié)構(gòu)提示維生素D可能與免疫功能的完整性及免疫監(jiān)控密切相關(guān)。一方面，其缺乏會影響Th1和Th2細胞因子，后者直接調(diào)控機體的免疫反應(yīng)。缺乏維生素D的新生小白鼠會發(fā)生Th2變異的肺部免疫障礙，白細胞介素T調(diào)控細胞也減少[5-6]。當維生素D含量低時，Th1免疫細胞分泌的IL-2、IFN-γ、LT、IL-3、TNF-α與Th2細胞分泌的TNF-α、IL-3、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13均明顯減少。另一方面，維生素D對Th17應(yīng)答有重要影響。Th17細胞是TH-0細胞在IL-6和IL-23刺激下分化而成的輔助性T細胞，主要分泌IL-17、IL-22等促炎癥因子，RORγ是其重要的轉(zhuǎn)錄因子。Th17細胞在自身免疫及哮喘的發(fā)病機制中有重要作用[7-8]。Xystrakis等[9]對CD4+T細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，補充維生素D的活性成分1,25二羥基維生素D3后，Th17細胞與健康對照比較，在年輕的哮喘患者中分化程度更高，這種情況在兩個群體中都可以用補充維生素D來得到驗證。而且維生素D可以修復(fù)激素抵抗型(對地塞米松等)患者分泌IL-10的能力，增強患者對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)激能力[9]。

解童玲[10]采用隨機數(shù)字表，將小鼠分成對照組(A)、哮喘組(B)、地塞米松干預(yù)組(C)與1,25二羥基維生素D3干預(yù)組(D組)共4組，發(fā)現(xiàn)B組嗜酸性細胞、血清中IgE與IL-33、GATA-3最高；C、D組明顯降低。說明IL-33可以促進哮喘炎癥反應(yīng)，1,25二羥基維生素D3對其具有抑制作用。地塞米松抑制炎癥可能是通過下調(diào)GATA-3蛋白表達并上調(diào)T-bet蛋白表達實現(xiàn)的。由于維生素D可修復(fù)機體的激素抵抗性，所以，1,25二羥基維生素D3具有抑制支氣管哮喘小鼠氣道炎癥的作用。

維生素D受體的活化在增強體內(nèi)IL-10分泌的同時，也抑制了B免疫細胞中IgE的表達，有效防止遺傳性過敏癥的發(fā)生[11-13]。有學(xué)者把小白鼠的維生素D受體基因敲除后，發(fā)現(xiàn)小鼠的iNKT(自然殺傷細胞)和Th2細胞同時減少(后者直接導(dǎo)致IL-13和IL-4減少)，說明維生素D受體的存在不僅調(diào)控了機體的免疫能力，還與機體的抗炎作用相關(guān)[14]。維生素D的嚴重缺乏或者受體的基因敲除都引起小鼠胸腺的iNKT細胞大量減少，使呼吸道感染率明顯增高。維生素D受體基因敲除的小鼠腸道T細胞分泌的IL-10均顯著減少[15]。機體完全缺失維生素D受體(即基因敲除)是一種極端情況，在一般缺失情況下，對機體呼吸道感染的影響程度遠大于腸道反應(yīng)。

3 維生素D與胎兒肺部發(fā)育對嬰幼兒哮喘的潛在影響

維生素D可以促進呼吸道的重塑。維生素D受體的mRNA及其蛋白在支氣管平滑肌(BSMC)中都有表達。1,25-二羥維生素D是胎兒肺部成熟與氣管平滑肌細胞增殖和分泌旁分泌因子的重要因素。補充1,25-二羥維生素D后，機體的VGEF基因(促進平滑肌增殖)、IL-6基因(促進氣道重塑)、FN1基因(促進細胞外基質(zhì)沉積)等大量增殖，這些基因表達水平的改變均可以促進氣道重塑。而且，最近的數(shù)據(jù)表明，1,25二羥基維生素D3是胎兒肺部成熟和氣管平滑肌細胞增殖和分化旁分泌因子的必需條件，盡管目前具體的機制尚不明確[16]。

對圍產(chǎn)期婦女維生素D的測試發(fā)現(xiàn)，臍帶血維生素D3含量偏低，胎兒整體肺功能明顯不足，與新生兒早期哮喘或反復(fù)肺部炎癥發(fā)生率密切相關(guān)，甚至可影響10歲左右幼兒的哮喘發(fā)生率[17]。

4 維生素D缺乏增強呼吸道感染與抗菌肽有關(guān)

維生素D缺乏增強呼吸道感染的機會可能與抗菌肽有關(guān)[18]?？咕氖菣C體中性粒細胞和單核細胞的化學(xué)誘導(dǎo)物，能增強機體對微生物的吞噬性，對維生素D有依賴性。呼吸道炎癥的發(fā)病機制大多有病毒感染，特別是呼吸道合胞體病毒(RSV)感染。在一組雙盲的隨機實驗中，新西蘭的260例婦女及其嬰兒被隨機分配到安慰劑組與高劑量維生素D組，從妊娠27周開始到孩子出生6個月，進行對比。實驗發(fā)現(xiàn)，18個月內(nèi)的嬰兒中，安慰劑組的急性呼吸道感染率(99%)明顯高于高劑量維生素D組(87%)[19-20]。而且，對比度明顯集中于6個月之后的嬰兒，因為隨著母體抗體的減弱，6個月后嬰兒逐漸發(fā)育自身的抗體。因此，推測在該階段，維生素D在嬰兒的免疫方面的作用較為重要[21]。在臨床的初級保健系列數(shù)據(jù)中，當我們對母親和嬰兒分別補充維生素D時(2 000 IU/800 IU,1 000 IU/400 IU),可以測定對嬰兒和母體補充維生素D的閾值劑量[21]。結(jié)果顯示，為了使血清中的維生素D水平保持在30 ng/mL以上，美國兒科學(xué)會(APP)的推薦指南建議所有幼兒自出生起至少每日補充維生素D 400 IU，以預(yù)防佝僂病，而美國內(nèi)分泌學(xué)會建議1歲以上幼兒每天應(yīng)攝取600～1 000 IU/d，為了兼顧免疫系統(tǒng)的發(fā)育，19歲及以上成年人應(yīng)攝取1 500～2 000 IU[22]。

5 討論與展望

對維生素D的簡單補充表面上看來可以緩解改善多種生理需要，例如骨骼內(nèi)和呼吸系統(tǒng)的感染。研究表明，維生素D影響機體炎癥細胞與肺部的發(fā)育，并預(yù)防炎癥的發(fā)生。然而，在預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染和免疫控制方面，補充維生素D的具體劑量及兼顧基因型的補充閾值方面，沒有權(quán)威的指南[23]。首先，有研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國幼兒、西班牙裔美國幼兒缺乏維生素D的情況比本土美國幼兒普遍[24-25]。其次，臺灣各大醫(yī)院的研究顯示，25羥基D的含量與哮喘的發(fā)病率呈U型相關(guān)，即過高或者過低都會增大患病幾率。90.3%兒科患者血清中25羥基D含量偏低，其中51%的兒童嚴重缺乏，然而卻未發(fā)現(xiàn)與哮喘患病的關(guān)聯(lián)性。甚至有學(xué)者認為，在某些人群中，維生素D的不足可以減輕哮喘的發(fā)病率[26]。這在某一方面也證實了基因型對維生素D缺乏的影響，有待開展進一步的研究，以充分掌握對幼兒維生素D的補充量，從而控制兒童哮喘的發(fā)生。因此，很多研究尚處于基礎(chǔ)階段，因為人種、基因型等各種影響因子的存在，需要更長期、更大規(guī)模的研究來得出結(jié)論。

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Relationship of vitamin D with infant asthma

XIAO Shuo1,WEN Jiu-fang2*

(1.Department of Pharmacy,the Affiliated Jingzhou Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou 434020,China;2.Department of Pharmacy,Jingzhou City First People′s Hospital,Jingzhou 434000,China)

Vitamin D is one of the essential nutrients,and infant asthma is a common respiratory disease of infants.In recent years,there are many clinical studies on the relationship between vitamin D and infant asthma.New evidence shows high prevalence of vitamin D deficiency in many countries and some studies suggest a possible link between vitamin D status and allergic diseases.The objectives of this study are to determine the relationship between them in order to provide clinical reference.

Vitamin D;Vitamin D receptor;Asthma

2016-02-23

1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州 434020；2.湖北省荊州市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州 434000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611029