Xa因子抑制劑的研究進展

廣東醫(yī)科大學(xué)（510089）周葉

當(dāng)前，臨床上使用的抗凝藥物主要是肝素類抗凝劑、維生素K拮抗劑，雖然在抗血栓治療上有較好效果，但存在一定的不足，包括起效慢、治療面小，需加強血液監(jiān)測。因常規(guī)抗凝血藥物存在的不足，使得相關(guān)研究人員進行新抗凝血藥物的研發(fā)，發(fā)現(xiàn)Xa因子抑制劑，最具代表的是利伐沙班。該類藥物的口服、藥代動力學(xué)活性及藥效均可有效預(yù)測，受其他藥物影響較小，治療面寬，成為現(xiàn)階段臨床醫(yī)藥的研究熱點。除了已應(yīng)用于臨床的這些抗凝藥物外，另一些天然的抗凝肽分子也正在不斷的被發(fā)現(xiàn)當(dāng)中，為抗凝新藥的上市奠定基礎(chǔ)。

1 Xa因子結(jié)構(gòu)

Xa因子屬于一種基于維生素K的化絲氨酸蛋白酶。通過測定，其分子結(jié)構(gòu)包括S1到S4四口袋、陽離子空洞、催化區(qū)及二硫橋口袋。而S1、S4口袋是該因子抑制劑結(jié)合的關(guān)鍵口袋，前者較深，而后者相對要淺，和這兩者充分有效結(jié)合，該因子抑制劑的空間構(gòu)造呈“L”形。

2 Xa因子抑制劑研究分析

2.1 利伐沙班 利伐沙班，是由拜耳公司研發(fā)出來的世界上首種通過口服直接Xa因子抑制劑，除能夠有效抑制游離狀態(tài)下的Xa因子之外，還可有效抑制結(jié)合狀態(tài)下的Xa因子，這對Xa因子有較高的選擇性，但是其對血小板的聚集無直接作用。該藥物在胃腸道內(nèi)較易被吸收，起效快，給藥后2.5h～4h后的血藥濃度可以達到峰值，生物利用度能夠高達80%，且不會受食物或其他藥物的影響。

2.2 阿哌沙班 阿哌沙班是由輝瑞和百時美施貴寶一同研發(fā)出的口服型Xa因子抑制劑，主要和Ⅹa活性部分有效結(jié)合，抑制常數(shù)Ki是0.08nmol/L，對游離或和細胞結(jié)合的Xa因子均可產(chǎn)生良好的抑制效用。該類藥物起效快，一般在口服后3h～4h的血藥濃度可以達到峰值，半衰期在12h左右。劑量用到10mg時，其絕對生物利用度在50%左右，且不會受到食物或其他藥物的影響，pH變化也不影響其效用。該藥物可自體內(nèi)從不同路徑消除，主要是肝代謝、腎排出及少量膽汁消除，臨床研究表明小腸直接分泌也可消除。

2011年該藥物在歐盟批準上市，主要應(yīng)用到擇期髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成年患者的VTE臨床預(yù)防中。隨后批準用于非瓣膜性房顫，主要預(yù)防卒中、血栓，在我國已獲準用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的VTE預(yù)防中。研究表明，預(yù)防靜脈血栓臨床療效要優(yōu)于依諾肝素，且出血風(fēng)險較小，在預(yù)防卒中上的效果優(yōu)于阿司匹林，安全性無差異。

2.3 磺達肝癸鈉 磺達肝癸鈉，即磺達肝素，是第一種人工合成Xa因子選擇性抑制劑，由法國醫(yī)藥公司研制生產(chǎn)。2001在歐洲獲批準上市，2002年在美國上市。當(dāng)前，在法、英、德、美、中等國家上市，主要用于下肢重大骨科手術(shù)，比如：髖關(guān)節(jié)骨折、大型膝關(guān)節(jié)手術(shù)等患者的ST段變化的心梗、ST段不抬高心肌梗塞等方面，該藥物的適應(yīng)癥不斷擴展。在推薦劑量內(nèi)，該藥物不會影響纖溶系統(tǒng)活性、出血時間。采取皮下注射之后的可快速吸收，且完全，生物利用度達到100%，用藥后2h～3h血藥濃度達到峰值，半衰期在17h左右。臨床不良反應(yīng)主要是出血，其他反應(yīng)有心顫、發(fā)熱、胸痛、頭痛、嘔吐及低血壓等。

2.4 鉤蟲抗凝肽 1993年，Cappello等人從犬鉤蟲提取物中分離出首個抗凝肽，國外學(xué)者相繼報道了6種鉤蟲抗凝肽：AcAP5、AcAP6、AcAPc2、AceAP1、AcAPc3及AcAPc4，其中除AceAP1來自錫蘭鉤蟲(Ancylostoma ceylaninum)外，其余5種均來源于犬鉤蟲。rAcAP5和rAcAP6可以顯著延長PT和aPTT，并成劑量依賴關(guān)系，說明它們是作用于內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑共同通路的fXa。AcAP5和AcAP6通過直接結(jié)合于fXa的催化活性位點，競爭性抑制fXa的催化活性而發(fā)揮抗凝作用，AcAP5是迄今發(fā)現(xiàn)最強的fXa天然抑制劑。

3 結(jié)語

Xa因子屬于一種具有良好的促凝因子，它的生理作用和相關(guān)抑制劑的研發(fā)成為現(xiàn)代醫(yī)藥的重要研究課題。本文主要對最新研發(fā)的Xa因子抑制劑進行了一個概述，為進一步提升Xa因子的應(yīng)用面，還需對其深入研究。