早期骨關(guān)節(jié)炎中慢性滑膜炎的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

黃志，郭衛(wèi)兵，王小虎，楊朝暉

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西 太原　030001)

?

綜述

早期骨關(guān)節(jié)炎中慢性滑膜炎的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

黃志，郭衛(wèi)兵，王小虎，楊朝暉*

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西 太原030001)

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是中老年人最常見的一種慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙為主要表現(xiàn)，主要累及膝、髖和脊柱關(guān)節(jié)。OA是致殘率最高的單發(fā)疾病之一[1]，在中國乃至全球的發(fā)病率都很高。OA確切的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，治療上用藥物僅能緩解癥狀，晚期多需行關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

多種因素與OA的發(fā)生有關(guān)，如增齡、肥胖、勞損、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)畸形、基因易感性等，OA可以看作是多種原因所致關(guān)節(jié)損傷的最終共同通路。在這最終通路中，關(guān)節(jié)常先出現(xiàn)慢性和輕度的滑膜炎，繼而發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨退行性變，關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生，即出現(xiàn)OA典型的影像學(xué)改變。雖然并非所有的OA發(fā)病都與滑膜炎有關(guān)，但慢性滑膜炎的產(chǎn)生，可能是促進(jìn)OA進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2-3]。

1　早期OA中普遍存在慢性滑膜炎

關(guān)節(jié)滑膜是包繞在關(guān)節(jié)軟骨周圍的一層膜性組織，正常時僅兩三層細(xì)胞厚，沒有炎性細(xì)胞。炎癥過程啟動時，滑膜襯里層細(xì)胞顯著增生，并出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤，主要是巨噬細(xì)胞，還有少量T細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞[4]。關(guān)節(jié)腔鏡和組織學(xué)檢查證實(shí)滑膜是OA中發(fā)生炎性改變的主要部位，盡管不是唯一受炎癥累及的關(guān)節(jié)組織。

研究發(fā)現(xiàn)，OA關(guān)節(jié)的炎性病理改變出現(xiàn)在影像學(xué)改變之前。Ayral等[5]通過關(guān)節(jié)鏡發(fā)現(xiàn)早在可見的關(guān)節(jié)軟骨退行性變之前，炎癥改變已經(jīng)出現(xiàn)，而且炎癥與OA病程發(fā)展、軟骨缺失程度呈正相關(guān)。在已經(jīng)出現(xiàn)影像學(xué)改變的OA關(guān)節(jié)中，40%左右患者有明顯滑膜炎，與無明顯滑膜炎的患者相比，前者疼痛更加顯著，功能評分更低[6]。臨床前期研究也發(fā)現(xiàn)，抗炎治療(例如使用非甾體類藥物)能夠有效減少關(guān)節(jié)破壞，保存細(xì)胞外基質(zhì)和緩解疼痛[7-8]。

2　慢性滑膜炎的起因和發(fā)展

OA可分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，原發(fā)性O(shè)A與高齡、性別、肥胖、職業(yè)性過度使用等因素有關(guān)，繼發(fā)性O(shè)A常發(fā)生于創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)畸形和內(nèi)分泌代謝紊亂之后。這些急性或慢性誘因都能改變關(guān)節(jié)的生物力學(xué)穩(wěn)定性，造成局部軟骨受損。目前認(rèn)為幾乎所有OA都源于關(guān)節(jié)力學(xué)穩(wěn)定性破壞[9]。軟骨降解產(chǎn)物進(jìn)入滑膜液，引發(fā)機(jī)體固有免疫，成為引起滑膜炎的初始因素。隨后壞死細(xì)胞釋放胞內(nèi)蛋白質(zhì)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)無機(jī)鹽(尤其是鈣鹽)結(jié)晶沉積，毛細(xì)血管通透性增加，血管內(nèi)血漿蛋白漏出，繼而局部炎性細(xì)胞浸潤，補(bǔ)體激活，同時滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪墊也釋放多種炎性介質(zhì)，最終產(chǎn)生滑膜炎。一方面，免疫和炎癥反應(yīng)通過刺激軟骨基質(zhì)合成參與關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)；另一方面，如果反應(yīng)過度則造成軟骨進(jìn)一步受損，陷入“關(guān)節(jié)損傷─炎癥─進(jìn)一步損傷”的惡性循環(huán)之中，關(guān)節(jié)軟骨逐漸變薄、纖維化，軟骨下骨出現(xiàn)骨重塑。下面分別敘述誘發(fā)滑膜炎的內(nèi)源性刺激物的來源，以及引起免疫和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞分子機(jī)制。

2.1細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)由軟骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，主要包括蛋白聚糖和Ⅱ型膠原纖維，賦予關(guān)節(jié)抗壓和抗?fàn)坷阅?，炎癥時普遍出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，降解產(chǎn)物包括纖維連接蛋白、細(xì)胞粘合素C、透明質(zhì)酸等。參與固有免疫的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)膜上表達(dá)多種受體，可以識別多種內(nèi)源性信號分子。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是其中研究較多的一類受體，已發(fā)現(xiàn)TLR2可識別纖維連接蛋白[10]，TLR4識別細(xì)胞粘合素C[11]。固有免疫激活的結(jié)果是引起炎癥反應(yīng)，Homandberg等[12]發(fā)現(xiàn)纖維連接蛋白片段可促進(jìn)產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、白細(xì)胞介素-1 β(Interleukin-1β，IL-1β)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)1和3，這些炎性介質(zhì)進(jìn)一步破壞軟骨和細(xì)胞外基質(zhì)，產(chǎn)生更多降解產(chǎn)物。

2.2細(xì)胞內(nèi)蛋白細(xì)胞壞死破裂后，胞內(nèi)蛋白釋出，激活免疫系統(tǒng)。與OA有關(guān)的胞內(nèi)蛋白包括高遷移率蛋白-1[13]和S100蛋白家族(S100A8和S100A9)[14]。離體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些蛋白激活TLR4，上調(diào)MMP 1、3、9和13和IL-6的表達(dá)，前者促進(jìn)軟骨分解，后者促進(jìn)炎癥產(chǎn)生，同時下調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)成分(蛋白聚糖和Ⅱ型膠原纖維)；相反，OA模型小鼠中，敲除S100A9基因可減弱OA的嚴(yán)重程度[14]。

2.3血漿蛋白炎癥局部毛細(xì)血管通透性增加，血管內(nèi)血漿蛋白漏出，也可作為內(nèi)源性刺激物。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，OA滑膜液中血漿蛋白種類和量明顯增加，其中纖維蛋白原、Gc-球蛋白、α1-微球蛋白和α2-微球蛋白有致炎效應(yīng)，可通過TLR4激活巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生TNFα、IL-6、IL-1β和血管源性內(nèi)皮生長因子[15-16]，提示炎癥或損傷導(dǎo)致的繼發(fā)性血漿滲出會進(jìn)一步加劇關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥和軟骨破壞。

2.4無機(jī)物結(jié)晶沉積OA患者關(guān)節(jié)軟骨和滑膜液中常出現(xiàn)鈣鹽晶體沉積，主要是堿性磷酸鈣和二水焦磷酸鈣結(jié)晶，可能是軟骨下成骨和破骨細(xì)胞鈣代謝紊亂所致。Rosenthal等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重OA關(guān)節(jié)中，幾乎所有關(guān)節(jié)軟骨都顯示鈣鹽沉積。這些鈣鹽可以和TLRs和Nod樣受體(Nodlike receptors，NLRs)結(jié)合，引起炎癥因子的釋放，如激活巨噬細(xì)胞的炎癥小體，釋放前炎性因子IL-1β和IL-18[18-19]。除鈣鹽晶體外，尿酸也參與OA的炎癥發(fā)展和軟骨降解。Denoble等[20]發(fā)現(xiàn)滑膜液中尿酸水平和OA的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，單鈉尿酸鹽可通過結(jié)合炎癥小體或TLR4引起IL-1β釋放增加[19]。臨床實(shí)驗(yàn)顯示，秋水仙堿治療可明顯緩解OA引起的關(guān)節(jié)疼痛，間接證實(shí)尿酸鹽可促進(jìn)OA滑膜炎的發(fā)生[21]。

3　基因易感性與慢性滑膜炎的產(chǎn)生

病因?qū)W研究表明，基因易感性被認(rèn)為是個體產(chǎn)生OA最重要的內(nèi)源性因素，OA易感性中50%以上由遺傳因素決定，尤其是發(fā)生在髖關(guān)節(jié)和手關(guān)節(jié)的OA。多種基因共同參與OA的發(fā)生發(fā)展，相互作用，這些基因編碼的蛋白產(chǎn)物調(diào)節(jié)軟骨和骨細(xì)胞的增殖分化、炎癥進(jìn)程、痛覺感受以及關(guān)節(jié)的破壞[22]。如前所述，由于細(xì)胞外基質(zhì)降解、軟骨破環(huán)和繼發(fā)的滑膜炎是早期OA的病理改變機(jī)制，這里主要敘述與此相關(guān)的基因易感性類型。

3.1微小RNA(microRNA，miRNA)miRNA是一種具有調(diào)節(jié)發(fā)育時相功能的非編碼單鏈RNA，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)。軟骨內(nèi)多種miRNA參與OA中的炎癥反應(yīng)和軟骨穩(wěn)態(tài)的維持。miRNA-140是OA發(fā)生的關(guān)鍵miRNA之一，它特異性表達(dá)在軟骨細(xì)胞中，OA中表達(dá)下調(diào)，直接調(diào)節(jié)MMP-13、ADAMST5、Aggrecan等基因的表達(dá)[23]。miR-27a、miR-27b和miR-127-5p也在OA關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)下調(diào)，參與調(diào)節(jié)MMP-13等基因的表達(dá)[23-24]。OA軟骨中miR-21表達(dá)上調(diào)，通過促進(jìn)MMP表達(dá)以及抑制生長和分化因子5使軟骨細(xì)胞破壞加強(qiáng)、增殖抑制[25]，成為治療OA的新靶點(diǎn)。

3.2DNA甲基化DNA甲基化是核酸的修飾途徑之一，能引起DNA構(gòu)象、穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)。MMP-13和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitricoxide synthase，iNOS)是OA中介導(dǎo)軟骨破壞和炎癥反應(yīng)的重要蛋白。MMP-13啟動子-104位點(diǎn)是否甲基化影響到轉(zhuǎn)錄因子CREB與啟動子的結(jié)合[26]。iNOS基因增強(qiáng)子-5853和-5842 bp的CpG甲基化抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)與增強(qiáng)子的結(jié)合[27]，而NF-kB是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子。

3.3單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，目前研究側(cè)重于參與骨和軟骨的發(fā)育及修復(fù)的基因。在滑膜炎的發(fā)生中，Ⅱ型脫碘酶基因和核受體共激活子3(nuclear receptor coactivator 3，NCOA3)基因尤其引人注意。這是因?yàn)椋篴)OA中Ⅱ型脫碘酶rs225014等位基因表達(dá)增加，導(dǎo)致促進(jìn)軟骨降解的酶(MMP-13和ADAMTS5)表達(dá)增加[28]；b)NCOA3基因的編碼產(chǎn)物參與多種脂溶性受體的激活，如甾體類激素、甲狀腺激素和前列腺素類。Rushton等[29]發(fā)現(xiàn)OA患者關(guān)節(jié)的脂肪墊和滑膜細(xì)胞的NCOA3表達(dá)減少。

4　參與OA的炎性介質(zhì)

關(guān)節(jié)組織中許多類型的細(xì)胞表達(dá)結(jié)合上述內(nèi)源性刺激物的受體，包括滑膜巨噬細(xì)胞、成纖維樣滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，其中主要是巨噬細(xì)胞。內(nèi)源性刺激物促進(jìn)這些細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、化學(xué)因子、脂肪細(xì)胞因子(adipokines)、神經(jīng)肽等。這些炎性因子一方面加強(qiáng)關(guān)節(jié)軟骨的分解代謝，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成，軟骨逐漸被破壞；另一方面，炎性因子降低Aδ和C類脊髓感覺傳入纖維的痛覺敏感閾值，引起關(guān)節(jié)痛(OA的主要癥狀之一)。

4.1細(xì)胞因子多種細(xì)胞因子參與OA的發(fā)生發(fā)展。Sohn報道OA患者血清和滑膜液中白細(xì)胞介素IL-6、IL-8均有升高[16]；Scanzello等[30]發(fā)現(xiàn)，早期膝關(guān)節(jié)OA滑膜液中IL-15明顯升高，且IL-15的濃度與滑膜細(xì)胞膜上CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)目呈正相關(guān)，也與滑膜液中MMP1、MMP3和IL-6的水平呈正比。IL-1β和TNFα的作用是近年的研究熱點(diǎn)，它們通過轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1，誘導(dǎo)IL-1β和TNFα的自分泌，還上調(diào)其他炎癥和促軟骨降解因子的表達(dá)，包括多種MMPs、一氧化氮和前列環(huán)素E2[31]。

4.2脂肪因子脂肪細(xì)胞可以釋放一系列致炎因子。Conde[32]在離體研究中發(fā)現(xiàn)脂肪因子leptin，adiponectin，visfatin和resistin可以誘導(dǎo)炎性因子表達(dá)，并促進(jìn)軟骨降解。膝關(guān)節(jié)OA患者脂肪墊內(nèi)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和顆粒細(xì)胞明顯增多，關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪墊成為釋放脂肪因子的主要來源[33]。體外培養(yǎng)的脂肪墊可釋放大量leptin和adiponectin ENREF-24，以及血管內(nèi)皮生長因子、TNFα和IL-6等炎癥介質(zhì)[34]。病因?qū)W研究已揭示肥胖是誘發(fā)OA的高危因素之一，上述脂肪因子的作用可以部分解釋其機(jī)制。

4.3神經(jīng)肽透明軟骨本身沒有神經(jīng)支配，但滑膜、軟骨下骨和骨膜有豐富的傳入神經(jīng)支配，其中Aδ類纖維傳遞銳痛覺，無髓鞘的C類纖維傳遞鈍痛覺。OA關(guān)節(jié)的脂肪墊中有密集的C類纖維分布，后者含有神經(jīng)炎性介質(zhì)，如P物質(zhì)，不僅介導(dǎo)痛覺感受的產(chǎn)生，還可以直接作用于多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生前炎性因子IL-1β和TNFα，或作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管壁通透性和血漿的濾出[35]。

OA患者關(guān)節(jié)滑膜液中可檢測出多種炎性因子。研究發(fā)現(xiàn)，其中一些炎性因子的濃度與患者癥狀和關(guān)節(jié)的破壞程度呈正相關(guān)，因此可以作為OA早期診斷的參考依據(jù)，以及監(jiān)測抗炎治療是否有效。例如，膝關(guān)節(jié)OA患者滑膜液中IL-6、IL-8、IL-17、巨噬細(xì)胞抑制蛋白-1與關(guān)節(jié)影像學(xué)評分高度相關(guān)[36-38]。髖關(guān)節(jié)OA患者滑膜液也有類似變化，例如IL-6明顯升高，與關(guān)節(jié)功能的損傷程度相關(guān)，而TNFα的增加與關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)[39]。

綜上所述，慢性滑膜炎是關(guān)節(jié)生物力學(xué)穩(wěn)定性破壞和機(jī)體繼發(fā)產(chǎn)生固有免疫反應(yīng)的結(jié)果，可能是促進(jìn)OA進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。鑒于OA關(guān)節(jié)的炎性病理改變出現(xiàn)在影像學(xué)改變之前，在此窗口期采用基于基因易感性的靶向抗炎治療可能可以有效阻止OA的發(fā)展。另外，OA關(guān)節(jié)的炎性病變程度也可以作為早期診斷的參考依據(jù)和治療是否有效的指標(biāo)。

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1008-5572(2016)05-0428-04

2015年山西高等學(xué)?？萍紕?chuàng)新項目(20151108)；*本文通訊作者：楊朝暉

R684.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

2015-09-15

黃志(1981- )，男，主治醫(yī)師，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，030001。