外翻腸囊法研究波棱瓜子總木脂素納米混懸劑的大鼠腸吸收特性

李娟娟， 申寶德， 程 玲， 邱 玲， 沈 剛， 武 娜， 袁海龍*， 尹蓉莉

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川成都611137；2.中國人民解放軍第三○二醫(yī)院，北京100039）

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外翻腸囊法研究波棱瓜子總木脂素納米混懸劑的大鼠腸吸收特性

李娟娟1，2， 申寶德2， 程 玲1，2， 邱 玲1，2， 沈 剛1，2， 武 娜2， 袁海龍2*， 尹蓉莉1*

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川成都611137；2.中國人民解放軍第三○二醫(yī)院，北京100039）

摘要：目的 利用腸外翻模型，研究波棱瓜子總木脂素納米混懸劑（tota11ignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension，HTL-NS）在大鼠體外的腸吸收特性，并與波棱瓜子總木脂素混懸劑（tota1 1ignans of Herpetospermum caudigerum coarse suspensions，HTL-CS）進(jìn)行對比。方法 以波棱甲素與波棱素在大鼠的腸吸收參數(shù)為指標(biāo)，考察不同質(zhì)量濃度HTL-NS在大鼠十二指腸、空腸、回腸的吸收狀況。結(jié)果 HTL-NS中2種成分在各腸段的累計吸收量、吸收速率常數(shù)和表觀滲透系數(shù)隨著質(zhì)量濃度的增加而增加，并且明顯高于HTL-CS（P＜0.05或P＜0.01）；波棱甲素與波棱素在空腸吸收最好，而十二指腸與回腸的吸收無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論 HTL在體內(nèi)的吸收可能為被動吸收，HTL-NS能有效改善HTL腸吸收。

關(guān)鍵詞：波棱瓜子總木脂素；納米混懸劑；外翻腸囊法；波棱甲素；波棱素

尹蓉莉（1952—），女，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥制劑。Te1：13689056666，E-mai1：yinrong1i@163.com

波棱瓜子是葫蘆科植物波棱瓜Herpetospermum caudigerum Wa11.的干燥成熟種子?！吨腥A人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn).藏藥標(biāo)準(zhǔn)》1995年版波棱瓜子藥材項下記載，其味苦，性寒，能清腑熱、膽熱，具有清熱解毒、去火降熱、助消化的作用，用于治療肝熱、黃疸性傳染型肝炎等癥［1］。本課題組經(jīng)多年研究確定，波棱瓜子抗肝炎的有效部位為總木脂素，并將其開發(fā)成治療慢性乙型肝炎的5類新藥——肝能滴丸［2］。然而，波棱瓜子總木脂素（tota1 1ignans of Herpetospermum caudigerum，HTL）為難溶性成分，溶解度低、溶出慢限制了藥物的吸收，進(jìn)而影響其藥效的發(fā)揮。

納米混懸劑（nanosuspensions，NS）為一種普遍適用于難溶性藥物的制劑形式，是采用少量表面活性劑或高分子聚合物作為穩(wěn)定劑的“純藥物”粒子所構(gòu)成的一種納米分散體系。其處方簡單，不含其他載體材料，載藥量接近100％，藥物以納米狀態(tài)存在，高度分散且比表面積大，能夠提高藥物的可潤濕性、飽和溶解度及溶解速度［3］，利于藥物的溶出和吸收，從而顯著提高藥物的生物利用度。

為提高波棱瓜子總木脂素的溶解度和生物利用度，本課題組前期采用高壓均質(zhì)工藝，制備波棱瓜子總木脂素納米混懸劑（HTL-NS），結(jié)果表明，該方法能顯著增加HTL的溶出度［4］。本實驗以波棱瓜子總木脂素中2種有效成分波棱甲素和波棱素為指標(biāo)，采用外翻腸囊法研究HTL-NS在不同腸段的吸收特性，并與波棱瓜子總木脂素混懸劑（HTLCS）進(jìn)行比較。

1 儀器與材料

QE-300萬能粉碎機(jī)（浙江屹立工貿(mào)有限公司）；DZF-620真空干燥箱（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）；TGL-16GB臺式離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；BAS124S電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）；LC-20A島津液相色譜儀（日本島津公司）；XW-80A渦旋混合器（海門市其林貝爾儀器制造有限公司）；GYB40-10S高壓均質(zhì)機(jī)（上海東華高壓均質(zhì)機(jī)廠）。

波棱瓜子飲片由江蘇正大清江制藥有限公司提供，經(jīng)解放軍302醫(yī)院袁海龍研究員鑒定為葫蘆科植物波棱瓜Herpetospermum pedunculosum Wa11.的干燥種子。波棱瓜子總木脂素（自制，批號140612）；波棱甲素對照品（自制，純度大于98％，批號121205）；波棱素對照品（自制，純度大于98％，批號121201）。十二烷基硫酸鈉（SDS，北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30，北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司）。乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純；K氏液［5］（稱取CaC120.37 g、葡萄糖1.4 g，分別加少量蒸餾水溶解，再稱取NaC1 7.8 g、KC1 0.35 g、NaH2PO40.32 g、NaHCO31.37 g、MgC120.02 g，加蒸餾水溶解后與溶解的CaC12及葡萄糖混勻，蒸餾水定容至1 L，即得pH=7.4的K試液）。

Wistar大鼠，雌雄各半，體質(zhì)量（200±20）g，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供，動物許可證號SCXK（軍）2012-004。適應(yīng)性喂養(yǎng)2 d后進(jìn)行實驗，實驗前禁食12 h，自由飲水。

2 方法

2.1 HTL-CS及HTL-NS供試液的制備 采用高壓均質(zhì)法制備HTL-NS，稱取1 g HTL加入到含0.2 g SDS和0.3 g PVPK30的100 mL K氏液中，充分?jǐn)嚢杌靹颍咚偌羟校?0 000 r/min）5 min，即得HTL-CS。將所得HTL-CS轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)，在壓力1 000 bar條件下高壓乳勻10圈，即得HTL-NS［4］。

分別精密移取HTL-CS和HTL-NS適量，K氏液定容，配制成150、300、600 μg/mL（以HTL計）的低、中、高劑量的混懸液，作為腸囊供試液，備用。

2.2 腸吸收液樣品的處理 精確移取HTL-CS或HTL-NS腸吸收液200 μL，氮氣吹干，加入色譜純甲醇300 μL溶解，超聲3 min，渦旋1 min，4 000 r/min離心5 min，取上清液，即得。HTL-CS、HTL-NS供試液及空白腸吸收液采用相同的處理方法。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 HPLC色譜條件 Kromasi1-C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為乙腈-2％冰醋酸（22∶78）；體積流量為1.0 mL/min；檢測波長為280 nm；柱溫為室溫；進(jìn)樣量為20 μL。

2.3.2 對照品溶液的制備 精密稱取波棱甲素11.80 mg、波棱素5.10 mg，甲醇溶解并定容至25 mL，制得含波棱甲素472 μg/mL、波棱素204 μg/mL的混合對照品溶液。

2.3.3 專屬性 比較波棱甲素、波棱素對照品溶液、空白腸吸收液、HTL-CS和HTL-NS供試液的色譜行為，發(fā)現(xiàn)各色譜峰處的雜質(zhì)不干擾測定。見圖1。

2.3.4 線性關(guān)系考察 精密移取適量混合對照品溶液于10 mL量瓶中，用K氏液稀釋并定容至刻度，配制成一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。其中，波棱甲素的質(zhì)量濃度分別為7.87、15.74、31.48、62.96、78.70、157.40、314.80 μg/mL；波棱素的質(zhì)量濃度分別為3.40、6.80、13.60、27.20、34.00、68.00、136.00 μg/mL，于“2.3.1”項色譜條件下進(jìn)行測定，以質(zhì)量濃度（μg/mL）對峰面積進(jìn)行線性回歸，求得波棱甲素線性回歸方程為Y1= 7 601.6X1-7 490.5，r=1.000 0，表明其在7.87～314.80 μg/mL內(nèi)線性關(guān)系良好；波棱素線性回歸方程為Y2=531.56X2-136.6，r=0.999 3，表明其在3.40～136.00 μg/mL內(nèi)線性關(guān)系良好。

1.波棱甲素 2.波棱素 A.空白腸吸收液 B.混合對照品C.腸吸收液1 herpetrion 2.herpetin A.b1ank intestina1sac f1uid B.mixed reference substance C.intestina1sac f1uid圖1　樣品專屬性試驗Fig.1 Specificity tests for samp les

2.3.5 精密度 分別精密移取混合對照品溶液適量，用K氏液配制低、中、高（波棱甲素分別為15.74、31.48、62.96 μg/mL，波棱素6.80、13.60、27.20 μg/mL）3個質(zhì)量濃度的對照品溶液，1d測定3次，計算日內(nèi)精密度，發(fā)現(xiàn)2個成分的RSD均小于2％。每一質(zhì)量濃度連續(xù)測定3 d，計算日間精密度，發(fā)現(xiàn)2個成分的RSD在1.5％～3.5％，符合生物樣品分析要求。

2.3.6 穩(wěn)定性試驗 按“2.3.5”項下方法分別取低、中、高質(zhì)量濃度的混合對照品溶液，置于37℃水浴中保溫，分別在6、12、24 h取樣，按照“2.3.1”項下色譜條件測定其含量變化，平行操作3次，計算平均值，與零時測定值比較。結(jié)果顯示，不同質(zhì)量濃度對照品溶液在37℃存放6、12、24 h后，3次測定平均值與零時測定值相差均在2％以內(nèi)，表明穩(wěn)定性較好，符合生物樣品分析要求。

2.3.7 回收率試驗 按“2.3.5”項下方法分別取低、中、高質(zhì)量濃度的混合對照品溶液，依照“2.2”項下方法處理，每個質(zhì)量濃度重復(fù)進(jìn)樣3次，分別測定峰面積，按“2.3.3”項下標(biāo)準(zhǔn)曲線方程求得藥物質(zhì)量濃度，比較測得與實際質(zhì)量濃度，求得平均回收率。結(jié)果，波棱甲素與波棱素平均回收率分別為101.19％、102.05％，RSD分別為2.1％、2.3％。

2.4 大鼠離體腸外翻模型［6］將大鼠隨機(jī)分為HTL-CS及HTL-NS高、中、低（相當(dāng)于HTL 600、300、150 μg/mL）劑量6個組，每組5只。腹腔注射10％水合氯醛4 mL/kg，固定于手術(shù)板上，打開腹腔，取出十二指腸（距幽門1 cm處取10 cm）、空腸（距幽門15 cm處取10 cm）及回腸（盲腸上20 cm處取10 cm）。用K氏液灌流沖洗腸內(nèi)容物，接著將小腸移至通入含5％ CO2混合氧氣的K氏液中，小心剝離腸表面的脂肪和血管，沖洗干凈后翻轉(zhuǎn)，使小腸黏膜面向外，漿膜層向內(nèi)。用手術(shù)線分別將翻轉(zhuǎn)后的各腸段結(jié)扎成約10 cm長的小囊，并加入2 mL空白K氏液，并將其移入3個裝有不同質(zhì)量濃度的HTL-CS或HTL-NS供試液的玻璃試管中，保持37℃恒溫，并持續(xù)通入混合氧氣以保持離體腸管活性。分別在15、30、60、90、120 min時，從腸囊內(nèi)取樣0.2 mL，置于0.5 mL EP管內(nèi)，并補(bǔ)入等量的腸營養(yǎng)液。實驗結(jié)束后，測量各腸囊長度和內(nèi)徑。將各時間點樣品按“2.2”項下方法處理，取續(xù)濾液20 μL，進(jìn)樣測定樣品中波棱甲素及波棱素含有量。

2.5 數(shù)據(jù)處理［6-7］

藥物吸收速率Ka： Ka=d Q/d t

式中，Q為藥物單位面積累計吸收量（μg/cm2），Cn為n時間點實際檢測質(zhì)量濃度（μg/mL），A為腸段面積（cm2），Ka為藥物吸收速率［μg/（min .cm2）］，d Q/d t為以藥物的累計吸收量對時間作相關(guān)回歸分析得出的斜率，Papp為表觀滲透系數(shù)（cm/min），C0為0 min時腸囊外各成分的初始質(zhì)量濃度（μg/ mL）。所得數(shù)據(jù)以±s表示，各組間數(shù)據(jù)比較采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行單因素方差分析，P＜0.05認(rèn)為有顯著性差異。

3 結(jié)果

3.1 HTL-CS與HTL-NS在不同腸段單位面積累積吸收量Q的比較 結(jié)果顯示，HTL的吸收呈劑量依賴性增加，HTL-NS組中波棱甲素與波棱素的Q值顯著大于同質(zhì)量濃度HTL-CS（P＜0.05或P＜0.01）；與回腸組相比，2個成分在空腸吸收顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），十二指腸的吸收略有升高，但無顯著性差異（P＞0.05）。因此，HTL-NS能顯著提高HTL在大鼠小腸的吸收，見表1。

表1　HTL-CS與HTL-NS中的兩個有效成分在大鼠不同腸段的Q值（±s，n=5）Tab.1 Q values of two effective com ponents（herpetrion and herpetin）in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines（±s，n=5）

表1　HTL-CS與HTL-NS中的兩個有效成分在大鼠不同腸段的Q值（±s，n=5）Tab.1 Q values of two effective com ponents（herpetrion and herpetin）in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines（±s，n=5）

注：與HTL-CS比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與同劑量回腸比較，#P＜0.05，##P＜0.01

波棱甲素/（10-2×μg.cm-2腸段　HTL質(zhì)量濃度/ （μg.mL-1）波棱素/（10-2×μg.cm-2）HTL-CS　HTL-NS　HTL-CS　HTL-NS十二指腸　150　0.83±0.14　2.04±0.21*）0.40±0.15　0.89±0.16 300　2.29±0.27　5.82±0.33**　0.93±0.13　2.18±0.24**600　6.38±0.45　13.84±0.47**##　2.71±0.27　5.88±0.31**##空腸　150　2.13±0.19#　5.37±0.25**##　0.93±0.18　1.94±0.11**##300　5.73±0.28##　13.94±0.54**##　2.01±0.18#　5.47±0.32**##600　12.37±0.53##　29.38±1.55**##　6.29±0.43##　14.38±0.788*##回腸　150　1.02±0.13　2.83±0.22**　0.54±0.13　0.97±0.21 300　2.78±0.27　6.59±0.31**　1.32±0.15　2.38±0.25**600　7.29±0.32　15.38±0.44**　3.28±0.24　6.93±0.37**

3.2 HTL-CS與HTL-NS在不同腸段的吸收速率Ka和Papp比較 由表2、表3可知，波棱甲素與波棱素的吸收參數(shù)Ka與Papp值在各腸段均按空腸、而回腸、十二指腸的順序依次降低，空腸顯著大于其他各腸段（P＜0.05或P＜0.01），回腸與十二指腸吸收無顯著性差異（P＞0.05）；HTL-NS組中2個有效成分顯著大于同質(zhì)量濃度HTL-CS（P＜0.05 或P＜0.01）；隨著藥物質(zhì)量濃度的增加，2個成分在各腸段的吸收參數(shù)均隨之增大且無飽和現(xiàn)象。結(jié)果顯示，波棱甲素與波棱素均在大鼠空腸吸收最好且吸收具有劑量依耐性，提示空腸為最佳吸收部位，吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散。

表2　HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的K a（±s，n=5）Tab.2 Kaof two effective com ponents（herpetrion and herpetin）in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines（±s，n=5）

表2　HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的K a（±s，n=5）Tab.2 Kaof two effective com ponents（herpetrion and herpetin）in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines（±s，n=5）

注：與HTL-CS比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與同劑量回腸比較，#P＜0.05，##P＜0.01

波棱甲素/［10-4×μg.min-1.cm-2腸段　HTL質(zhì)量濃度/ （μg.mL-1］波棱素/［10-4×μg.min-1.cm-2］HTL-CS　HTL-CS　HTL-CS　HTL-NS十二指腸　150　0.82±0.09　2.23±0.52*）0.61±0.04　1.18±0.21 300　2.19±0.17　5.04±1.16**　0.95±0.08　1.89±0.62**600　5.54±0.42　13.86±1.19**##　2.74±0.11　5.52±0.95**#空腸　150　1.85±0.10　4.85±0.67**##　1.18±0.27　2.49±0.49**##300　6.52±0.44##　11.86±1.62**##　2.52±0.32##　4.51±0.72**##600　16.32±0.25##　35.57±2.08**##　7.50±0.29##　13.45±0.96**##回腸　150　0.95±0.10　2.73±0.46**　0.64±0.09　1.32±0.25**300　2.71±0.34　5.39±1.12**　1.07±0.09　2.50±0.69**600　7.30±0.513　15.64±1.15**　3.17±0.10　6.29±0.95**

4 討論

外翻腸囊法作為一種離體藥物吸收的模型，因操作簡單、重復(fù)性好等優(yōu)點在藥物吸收及腸壁轉(zhuǎn)運機(jī)制等方面得到了廣泛應(yīng)用［8］，可用于研究吸收促進(jìn)劑和不同制劑的吸收作用及機(jī)制，尋找藥物在小腸中的最佳吸收位置等［9-10］。此外，外翻腸囊模型保留了完整的組織和黏膜的特性，可在體外模擬體內(nèi)生理狀態(tài)下不同腸段對藥物的吸收情況，研究結(jié)果可靠［6］。

表3　HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的P app（±s，n=5）Tab.3 Pappof two effective com ponents（herpetrion and herpetin）in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats'small intestines（±s，n=5）

表3　HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的P app（±s，n=5）Tab.3 Pappof two effective com ponents（herpetrion and herpetin）in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats'small intestines（±s，n=5）

注：與HTL-CS比較，**P＜0.01；與同劑量回腸比較，##P＜0.01

波棱甲素/（10-4×cm.min-1腸段　HTL質(zhì)量濃度/ （μg.mL-1）波棱素/（10-4×cm.min-1）HTL-CS　HTL-NS　HTL-CS　HTL-NS十二指腸　150　3.66±0.40　9.92±2.33**　5.80±0.40　11.23±2.01 ）** 300　5.55±0.38　11.19±2.58**　4.50±0.38　10.98±2.97**600　7.27±0.47　15.41±2.33**　6.51±0.26　13.15±2.25**空腸　150　8.22±0.44##　21.57±2.98**##　11.25±2.58##　23.67±2.67**##300　14.48±2.57##　26.36±2.60**##　12.01±1.53##　23.49±2.44**##600　18.14±2.82##　39.52±2.31**##　17.89±0.71##　32.02±2.30**##回腸　150　4.21±0.43　12.14±2.04**　6.12±0.82　12.55±2.48**300　6.01±0.76　11.98±2.49**　5.09±0.47　11.92±2.92**600　8.12±0.57　17.37±1.28**　7.54±0.53　14.96±2.25**

波棱甲素和波棱素為波棱瓜子中發(fā)現(xiàn)的抗病毒活性成分，含有量高且活性強(qiáng)［11-12］。本實驗以波棱甲素和波棱素為指標(biāo)，采用外翻腸囊法研究比較HTL-NS與HTL-CS腸吸收特性，建立了同時測定HTL腸吸收液中波棱甲素和波棱素的HPLC方法。結(jié)果表明，HTL-NS的各吸收參數(shù)Q、Ka、Papp均顯著高于HTL-CS（P＜0.05或P＜0.01），提示納米混懸劑可改善難溶性中藥有效部位吸收；HTL-NS 和HTL-CS在各腸段的累積吸收量為空腸＞回腸＞十二指腸，提示HTL在小腸最佳吸收部位可能為空腸；2種有效成分在150～600 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)未發(fā)生飽和現(xiàn)象，吸收具有劑量和時間依賴性，符合Ficks擴(kuò)散原理，提示其吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散。HTL制成納米混懸劑后，腸吸收顯著改善，分析原因可能為HTL制成納米混懸劑后，粒徑顯著減小，比表面積增大，提高了藥物的飽和溶解度，藥物溶出快，吸收增加［13］。另外，納米粒對黏膜的黏附性強(qiáng)，延長了藥物在腸道的滯留時間，促進(jìn)了藥物的吸收［14］。本實驗結(jié)果表明，納米混懸劑可以作為增加難溶性中藥有效部位在腸道的吸收，改善生物利用度，增強(qiáng)療效的有效途徑。

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Characteristics of rats' intestinal absorption of total lignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension by everted gut sacs

LI Juan-juan1，2， SHEN Bao-de2， CHENG Ling1，2， QIU Ling1，2， SHEN Gang1，2， WU Na2，YUAN Hai-1ong2*， YIN Rong-1i1*
（1.College of Pharmacy，Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Chengdu 611137，China；2.No.3O2 Hospital of PLA，Beijing 1OOO39，China）

ABSTRACT：AIM To investigate the characteristics of rats' intestina1absorption of tota11ignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension（HTL-NS）and compare the absorption difference between HTL-NS and the tota1 1ignans of Herpetospermum caudigerum coarse suspensions（HTL-CS）based on the everted gut mode1 in vitro. M ETHODS The intestina1absorption parameters of herpetrion and herpetin were the indices for the eva1uation of absorption characteristics of HTL-NS in rats' duodenum，jejunum and i1eum.RESULTS The overa11accumu1ative absorption，absorption rate constants and apparent absorption coefficients of HTL-NS，risingwith the increasing concentration，weremarked1y higher than those of HTL-CS at each intestina1 segment（P＜0.05 or P＜0.01）. There was existed absorption difference in herpetrion and herpetin in different intestine parts.The best absorption site was found in the jejunum，and no significant difference（P＞0.05）was observed in the duodenum and i1eum. CONCLUSION HTL shows its passive diffusion process，and HTL-NS can effective1y improve the intestina1absorption of HTL.

KEY WORDS：tota11ignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension；everted gut sacs；herpetrion；herpetin

*通信作者：袁海龍（1970—），男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥新型給藥系統(tǒng)。Te1：（010）66933367，E-mai1：yh1pharm@126.com

作者簡介：李娟娟（1990—），女，碩士生，研究方向為中藥新制劑、新劑型、新技術(shù)。E-mai1：714429827@qq.com

基金項目：國家新藥創(chuàng)制重大專項（2015ZX09101025）；北京市科委重點項目（Z14110700220000）

收稿日期：2015-03-23

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.011

中圖分類號：R969.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）01-0053-05