阿魏酸對大鼠離體胸主動脈舒縮功能的影響

周 鴻， 霍利琴， 張靜澤， 佟永領， 高文遠*

（1.天津大學藥物科學與技術學院，天津300072；2.天津中新藥業(yè)集團股份有限公司第六中藥廠，天津300401；3.武警后勤學院生藥學與藥劑學教研室，武警部隊特需藥物研發(fā)中心，天津300309）

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阿魏酸對大鼠離體胸主動脈舒縮功能的影響

周 鴻1，2， 霍利琴1， 張靜澤3*， 佟永領2， 高文遠1*

（1.天津大學藥物科學與技術學院，天津300072；2.天津中新藥業(yè)集團股份有限公司第六中藥廠，天津300401；3.武警后勤學院生藥學與藥劑學教研室，武警部隊特需藥物研發(fā)中心，天津300309）

摘要：目的 基于氣體信號分子途徑，分析阿魏酸（feru1ic acid）對大鼠離體胸主動脈舒縮功能的影響。方法 采用大鼠離體胸主動脈環(huán)，加入3種氣體信號分子的抑制劑，即一氧化氮合酶的抑制劑NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）、血紅素加氧酶-1（HO-1）抑制劑鋅卟啉（ZnPP）、胱硫醚-γ裂解酶抑制劑炔丙基甘氨酸（PAG），進行體外血管舒張實驗。結果 加入3種氣體信號分子抑制劑均能顯著抑制阿魏酸的舒張血管作用（與空白組相比分別為P＜0.01，P＜0.01，和P＜0.05），且不同濃度的阿魏酸均使CaC12量效曲線右移（P＜0.01），且可顯著性降低無鈣高鉀K-H液中去甲腎上腺素NE引起的收縮（P＜0.01）。結論 阿魏酸的舒血管作用由NO、CO和H2S 3種氣體信號分子通路介導，并通過血管平滑肌上的電壓依賴性鈣通道和受體依賴性鈣通道發(fā)揮作用。

關鍵詞：阿魏酸；胸主動脈環(huán)；氣體信號分子抑制劑；NG-硝基-L-精氨酸甲酯；鋅卟啉；丙基甘氨酸；NO；CO；H2S

高文遠（1965—），男，教授，博士生導師，主要從事中藥復方作用物質基礎研究。Te1：（022）87401895，E-mai1：pharmgao@tju.edu.cn

阿魏酸（feru1ic acid，F(xiàn)A，化學結構如圖1所示），為中藥阿魏、當歸、川芎、升麻、酸棗仁中的主要活性成分，因具有較高的含有量，故常作為中藥質量控制的指標成分之一［1］。阿魏酸能夠抗血小板聚集、抑制血小板5-羥色胺釋放［2］、抑制血小板血栓素A2（TXA2）的生成、增強前列腺素活性［3］、鎮(zhèn)痛、緩解血管痙攣、腦組織保護［4］等作用，是用于生產(chǎn)治療心腦血管疾病及白細胞減少等藥品的基本原料。

圖1　阿魏酸化學結構Fig.1 Chem ical structure of ferulic acid

生物體及細胞內存在復雜多樣的信號途徑，傳統(tǒng)細胞信號轉導系統(tǒng)由信號接收器（如受體）、受體后信號轉導通路及其效應器組成。氣體信號分子（gaseous signa1mo1ecu1es）是一類不同于傳統(tǒng)細胞信號分子的氣體小分子物質，其特點如下：（1）在酶的催化下內源性產(chǎn)生，受體內代謝途徑的調控；（2）不依賴膜受體而自由通過細胞膜；（3）在生理濃度下有明確的特定功能；（4）其細胞學效應可依賴或不依賴第二信使介導，但具有特定細胞內分子靶點。氣體信號分子以其獨有的可連續(xù)產(chǎn)生、傳播迅速、快速彌散等特點引起科學界的廣泛關注。20世紀80年代中期，研究發(fā)現(xiàn)NO這種簡單的氣體分子通過第二信使cGMP實現(xiàn)舒張血管、抑制血小板聚集和抑制細胞增殖等廣泛的生物學效應，代表了一種新型的非受體依賴性信號轉導機制，開創(chuàng)了氣體信號分子這一新的研究領域，被Science雜志評為“明星分子”。繼NO之后，20世紀90年代中期又發(fā)現(xiàn)了第二種氣體信號分子一氧化碳（carbon monoxide），一氧化碳通過上調細胞內環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平而發(fā)揮生物學效應。同期還發(fā)現(xiàn)H2S（hydrogen su1fide）對神經(jīng)系統(tǒng)、消化道平滑肌的張力具有調節(jié)作用，稱為繼NO、一氧化碳后發(fā)現(xiàn)的體內第三種氣體［2］信號分子。上述3種氣體信號分子均具有明確的心血管效應，參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，已成為心血管疾病領域的研究熱點［5］。

血管舒張的作用機制包括內皮依賴性和非內皮依賴性，非內皮依賴性作用機制主要與鈣、鉀等離子通道有關，內皮依賴性的舒血管作用機制主要依賴于內皮層的存在及它分泌的一氧化氮、前列環(huán)素、內皮依賴性超極化因子的作用，其中NO信號通路占大部分［6］，鮮有基于CO信號通路和H2S信號通路舒縮血管機制的研究。本實驗基于NO/CO/ H2S這3種氣體信號分子，分析阿魏酸對大鼠離體胸主動脈舒縮功能的影響及其可能的機制，為其用于心腦血管疾病的治療提供進一步的實驗及理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 Sprague-Daw1ey大鼠，雄性，體質量為（200±20）g，由軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心提供；許可證號：SCXK-2007-004，大鼠置于25℃條件下適應性飼養(yǎng)1周后進行實驗。

1.2 儀器及藥品 BL-420F生物機能實驗系統(tǒng)（成都泰盟軟件有限公司），HW100超級恒溫水?。ǔ啥继┟塑浖邢薰荆珻P225D型電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）等。阿魏酸，購于天津一方科技有限公司；去甲腎上腺素，乙酰膽堿，氯化鉀等。Krebs-Hense1eit（K-H）營養(yǎng)液（NaC1 118 mmo1/L、KC14.7 mmo1/L、MgSO41.2 mmo1/L、KH2PO41.2 mmo1/L、NaHCO325 mmo1/L、CaC122.5 mmo1/L、D-葡萄糖10.6 mmo1/L）。用1 mo1/L HC1調至pH至7.4，通混合氣體（95％ O2+5％ CO2）。

1.3 離體胸動脈的制備及記錄 將大鼠處死后，迅速開胸剖腹，取出胸主動脈，置于盛有4℃純氧飽和K-H營養(yǎng)液的培養(yǎng)皿內，立即清除血污，仔細分離血管周圍組織，剪成長約3～4 mm的血管環(huán)，其中一個血管環(huán)用機械方法去除內皮。然后分別將2根直徑為0.1 mm呈三角環(huán)狀的不銹鋼絲小心穿入，隨后置于容量為12 mL K-H營養(yǎng)液的37℃恒溫浴槽內，下端固定，上端通過張力換能器連于自動平衡記錄儀，記錄血管環(huán)肌的張力變化，持續(xù)通入95％ O2和5％ CO2混和氣。調節(jié)血管環(huán)前負荷為1 g，平衡60 min后開始給藥，平衡期間浴槽內營養(yǎng)液每15 min更換1次。

平衡期末，以60 mmo1/L KC1預收縮血管環(huán)，檢查血管活性。達到最大收縮后洗脫，平衡2次，每次15 min。用NE（10-6mo1/L）預收縮動脈環(huán)，待收縮穩(wěn)定加入10-5mo1/L乙酰膽堿（ACh）檢查血管內皮活性，以舒張幅度大于70％認為內皮完整。當ACh不產(chǎn)生舒張作用或舒張幅度小于預收縮的10％時，認為已去除內皮。

1.4 3種氣體信號分子對阿魏酸舒張血管作用的影響 在去甲腎上腺素NE（10-6mo1/L）預收縮血管的條件下，觀察不同濃度的藥物對血管張力的影響。以NE誘發(fā)最大收縮幅度為100％，藥物誘發(fā)血管舒張的幅度與NE誘發(fā)最大收縮幅度之間的比率為血管的舒張率。為獲得劑量-舒張反應曲線，藥物按累加濃度加入浴槽中，按每一濃度時的最大反應進行計算，舒張率（％）=加入藥物后張力減小幅度/NE誘發(fā)的最大張力增長幅度×100％。

分別用一氧化氮合酶抑制劑NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）、血紅素加氧酶-1（HO-1）抑制劑鋅卟啉（ZnPP）、胱硫醚-γ裂解酶（CSE）的抑制劑炔丙基甘氨酸（PAG）孵育血管環(huán)25 min，再加入NE預收縮血管環(huán)，平衡后開始給藥。

1.5 外鈣內流和內鈣釋放對阿魏酸舒張血管作用的影響 研究Ca2 +內流對阿魏酸舒血管作用的影響時，將大鼠胸主動脈環(huán)放置于正常K-H液中平衡1 h，用無鈣高鉀（80 mmo1/L）K-H液替換正常K-H液，將胸主動脈環(huán)置于無鈣高鉀K-H液中溫育30 min，累計加CaC12，使其濃度從3×10-5～3× 10-2.5mo1/L，建立CaC12量效曲線，包括：（1）空白對照，累計加CaC12；（2）累計加CaC12之前，先分別用維拉帕米0.025 mmo1/L（Ca2 +通道阻滯劑）、阿魏酸1.18、2.36 mmo1/L處理。數(shù)據(jù)處理時將空白對照組中的高濃度3×10-2 .5mo1/L的收縮作用看做100％。

研究肌漿網(wǎng)儲存鈣釋放對阿魏酸舒血管作用的影響時，將大鼠胸主動脈環(huán)放置于正常K-H液中平衡1 h，用無鈣高鉀（80 mmo1/L）K-H液替換正常K-H液，將胸主動脈環(huán)置于無鈣高鉀K-H液中溫育30 min，依次加阿魏酸1.18、2.36、3.55 mmo1/L孵育血管環(huán)20 min后，加入NE，觀察血管的收縮情況。數(shù)據(jù)處理時將空白對照組，即無需用阿魏酸孵育血管環(huán)，直接加入NE時收縮作用看做100％。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析處理軟件進行統(tǒng)計學分析，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，各組之間均數(shù)采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 實驗結果

2.1 阿魏酸對去甲腎上腺素引起的血管收縮的舒張作用 阿魏酸濃度梯度為0.59、1.18、1.77、2.36 mmo1/L，加藥濃度和張力值之間的關系見圖2。阿魏酸可以濃度依賴性地抑制去甲腎上腺素引起的血管收縮。并且，阿魏酸對去內皮血管環(huán)的舒張作用顯著低于內皮完整血管環(huán)（P＜0.01），表明阿魏酸的舒張血管作用具有內皮依賴性。

圖2　不同濃度阿魏酸對去甲腎上腺素預收縮血管環(huán)的影響（內皮完整E+，去內皮E-）（n=5）Fig.2 Influences of different concentrations of FA on the NE pre-contracted of thoracic aorta rings（endothelium-intact E+，endothelium-denuded E-）（n=5）

2.2 阿魏酸（FA）對氯化鉀引起的血管收縮的舒張作用 阿魏酸濃度梯度為0.59、1.18、1.77、2.36 mmo1/L，加藥濃度和張力值之間的關系見圖3。阿魏酸可以濃度依賴性地抑制氯化鉀引起的血管收縮。并且，阿魏酸對去內皮血管環(huán)的舒張作用顯著低于內皮完整血管環(huán)（P＜0.01）。

圖3　不同濃度的阿魏酸對氯化鉀預收縮血管環(huán)的影響（內皮完整E+，去內皮E-）（n=5）Fig.3 Influences of different concentrations of FA on the KCl pre-contracted of thoracic aorta rings （endothelium-intact E+，endothelium-denuded E-）（n=5）

2.3 3種氣體信號分子對阿魏酸舒張血管作用的影響 加入一氧化氮合酶抑制劑L-NAME（10-4mo1/L）（P＜0.01），血紅素加氧酶-1（HO-1）抑制劑ZnPP（10-5mo1/L）（P＜0.05，P＜0.01），胱硫醚-γ裂解酶抑制劑PAG（10-4mo1/L）（P＜0.05），均能顯著抑制阿魏酸的舒張血管作用，提示阿魏酸通過H2S、NO、CO 3種氣體信號分子通路起舒張血管的作用，實驗結果如圖4所示。

圖4　PAG、L-NAME、ZnPP對阿魏酸引起的內皮完整血管環(huán)舒張作用的影響（n=5）Fig.4 Effects of PAG，L-NAME and ZnPP on ferulic acid-induced vasodilation in endothelium-intact thoracic aortic rings（n=5）

2.4 外鈣內流和內鈣釋放對阿魏酸舒張血管作用的影響 從數(shù)據(jù)處理結果中可以看出，不同濃度的阿魏酸均使得空白CaC12量效曲線右移，并呈劑量依賴性，實驗結果如圖5。阿魏酸的舒張血管作用與血管平滑肌細胞上外鈣內流有關。

圖5　阿魏酸對CaCl2引起的去內皮血管環(huán)劑量依賴性收縮曲線的影響（n=5）Fig.5 Dose-effect curves of CaCl2on thoracic aorta rings in the absence and in the presence of FA（n=5）

阿魏酸可濃度依賴性地減少無鈣高鉀K-H液中NE（1.0 μmo1/L）引起的收縮，實驗結果如圖6。阿魏酸的舒張血管作用與肌漿網(wǎng)儲存鈣釋放有關。

圖6　阿魏酸對無鈣高鉀K-H液中NE引起的收縮的舒張作用（n=5）Fig.6 Vasorelaxant effect of FA on NE pre-contracted aortic rings（endothelium-denuded）in Ca2 +-free solution（n=5）

2.5 鉀離子通道對阿魏酸舒張血管作用的影響 阿魏酸濃度梯度為0.59、1.18、1.77、2.36 mmo1/L，加藥濃度和張力值之間的關系見圖7。

圖7　G li、TEA、BaCl2、4-AP對阿魏酸引起的內皮完整血管環(huán)舒張作用的影響（n=5）Fig.7 Effects of Gli，TEA，BaCl2and 4-AP on FA-induced vasodilation in endothelium-denuded thoracic aortic rings（n=5）

加入非選擇性鉀離子通道抑制劑TEA （10-3mo1/L），內向整流型鉀離子（Kir）通道抑制劑BaC12（10-4mo1/L），ATP敏感性鉀離子通道（KATP）抑制劑格列本脲（G1i）（10-5mo1/L），電壓激活鉀通道（KV）抑制劑4-氨基吡啶（4-AP）（10-4mo1/L），均不能抑制阿魏酸的舒張血管作用（P＞0.05），提示阿魏酸的舒張血管作用與鉀離子通道無關。

3 討論

機體內NO包括外源性和內源性兩類。外源性NO是指能釋放NO或具有氧化還原作用的同系物，主要來自NO供體，如硝酸甘油在體內釋放NO；內源性NO是在特異性的酶催化后產(chǎn)生的NO，內源性NO廣泛存在于血管內皮細胞（endothe1ia1 ce11s，EC）、巨噬細胞、血管平滑肌細胞（vascu1ar smooth musc1e ce11s，VSMCs）、成纖維細胞和神經(jīng)元細胞等多種細胞中。本實驗中加入一氧化氮合酶的抑制劑NG硝基-L-精氨酸甲酯（NG-nitro-L-argininemethy1ester，L-NAME），能顯著性抑制阿魏酸的舒張血管作用，與文獻報道一致［7-8］。

隨著內源性CO的發(fā)現(xiàn)［9］，很多研究表明，與NO類似，CO可增強可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）的活性，促進環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的生成，進而影響細胞的生理活動［10］。此外，平滑肌細胞膜上大電導型鈣依賴型鉀通道（big-conductance ca1cium-activited K+channe1，BKCa）也是CO的分子靶點之一。CO作用于BKCa通道a亞單位的組氨酸殘基，激活BKCa通道，增加其開放幾率及對胞內Ca2 +的敏感性，促使胞膜超極化，從而舒張血管平滑肌。在慢性缺氧時，主要是一氧化碳而非NO在發(fā)揮舒張血管平滑肌、擴張血管的作用。血紅素加氧酶（heme oxygenase，HO）是一種抗氧化防御酶，于人體內廣泛存在，可催化血紅素生成一氧化碳（CO）、膽紅素（Bi1）及游離鐵，是體內唯一的合成內源性一氧化碳的酶系統(tǒng)。原卜啉鋅（zinc protoporphyrin IX，ZnPP）為血紅素加氧酶抑制劑。本實驗加入ZnPP可以抑制阿魏酸引起的舒張血管作用，表明阿魏酸的舒張血管作用機制與CO信號通路有關。

大鼠回腸和大鼠離體胸主動脈產(chǎn)生大量H2S［11-12］，另外H2S合成酶也在肝臟、腎臟和心臟中被檢測出［13］。H2S誘導的舒張血管效應有別于其他內源性氣體信號分子（如NO或CO是通過sGC-cGMP通路起作用），同時發(fā)現(xiàn)H2S的舒張血管作用對于不同血管的舒張機制不同。其舒張血管作用主要由KATP通道介導、KATP通道和內皮超極化因子（EDHF）共同介導、減少細胞外Ca2 +內流［2］等。文獻報道［14］，格列本脲可部分阻斷阿魏酸（10-1～103mmo1/L）舒張血管環(huán)的作用。如上所述，H2S的舒張血管作用主要有KATP通道介導，而格列本脲為KATP通道抑制劑，這為阿魏酸的舒張血管機制提供了佐證。

阿魏酸的舒張血管作用具有非內皮依賴性［15］，表明其舒張作用與血管平滑肌有關。高K+通過引起細胞膜去極化激活電壓依賴性鈣通道（VDCC）導致細胞外Ca2 +內流，引發(fā)血管平滑肌收縮。引起平滑肌收縮的Ca2 +可來源于細胞內鈣的釋放或細胞外鈣的內流。平滑肌細胞膜上至少有2種Ca2 +通道可供細胞外Ca2 +內流而進入胞內，一種是電壓依賴性Ca2 +通道，另一種是受體控制性Ca2 +通道，由內源性及外源性兒茶酚胺所激活。用高K+溶液處理胸主動脈平滑肌使其去極化，膜上電壓依賴性鈣通道開放，鈣離子進入細胞內，從而引起平滑肌收縮效應。這種收縮可被阿魏酸明顯抑制，推測阿魏酸能抑制電壓依賴性鈣通道。內鈣釋放實驗中，在無鈣的K-H液中引起平滑肌收縮只能來源于胞內鈣的釋放，而阿魏酸可以抑制平滑肌的收縮，提示阿魏酸的舒張血管作用與內鈣釋放有關。NE是a受體激動藥，可引起血管收縮，使血壓升高，冠狀動脈血流增加，本研究顯示阿魏酸抑制NE誘導的血管平滑肌收縮，可能與其阻斷a受體有關。

綜上，阿魏酸可以劑量依賴性地抑制NE引起的大鼠離體胸主動脈的收縮，其舒張血管作用可被3種氣體信號分子通路介導，并通過血管平滑肌上的VDCC和受體依賴性鈣通道（ROCC）及ATP敏感性鉀通道發(fā)揮作用。

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Effect of ferulic acid on vasorelaxant of thoracic aortic rings in rats

ZHOU Hong1，2， HUO Li-qin1， ZHANG Jing-ze3*， TONG Yong-1ing2， GAOWen-yuan1*
（1.College of Pharmaceuticalsand Biotechnology，Tianjin University，Tianjin 3OOO72，China；2.No.6 Traditional ChineseMedicine Factory，Tianjin Zhongxin Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Tianjin 3OO4O1，China；3.Military Special Drug R&D Center，Logistics College of Chinese People's Armed Police Forces，Tianjin 3OO3O9，China）

ABSTRACT：AIM To investigate the vasore1axant effect of feru1ic acid on thoracic aortic rings iso1ated from rats.METHODS Three gas signa1mo1ecu1e inhibitors，inc1uding nitric oxide synthase inhibitor NG-nitro-L-argininemethy1ester（L-NAME），heme oxygenase 1（HO-1）inhibitor zinc-protoporphyrin（ZnPP）and urinary su1fur ether-1yase inhibitor DL-propargy1g1ycine（PAG），were incubated with rats' thoracic aortic rings，and then recorded in vitro vasore1axant information.RESULTS Three gas signa1mo1ecu1e inhibitors cou1d marked1y inhibit vasore1axant effect of feru1ic acid compared with the contro1group（P＜0.01，P＜0.01 and P＜0.05）.Feru1ic acid made the dose-effect curve of CaC12rightmovement（P＜0.01）and noticeab1y inhibited extrace11u1ar Ca2 +-induced contraction in high-K+and NE pre-cha11enged rings.CONCLUSION The vasore1axant effect of fu1ic acid is re1ated to the presence of three gas signa1 inhibitors and with the he1p of vo1tage dependent ca1cium channe1 and receptor dependent ca1cium channe1on vascu1ar smooth musc1e.

KEY WORDS：feru1ic acid；thoracic aortic ring；gas signa1mo1ecu1e inhibitor；NG-nitro-L-argininemethy1ester （L-NAME）；zinc-protoporphyrin（ZnPP）；DL-propargy1g1ycine（PAG）；NO；CO；H2S

*通信作者：張靜澤（1977—），女，副教授，主要從事中藥復方作用物質基礎研究。Te1：（022）84876773，E-mai1：zhangjingze1977@ 163.com

作者簡介：周 鴻（1970—），男，碩士，高級工程師，研究方向為應用化學。Te1：（022）84876773，E-mai1：jingzezhang1x@126.com

收稿日期：2015-03-13

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.002

中圖分類號：R966

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）01-0006-07