肺泡蛋白沉積癥的診治及長期隨訪

周偉煒，劉新民

（北京大學(xué)第一醫(yī)院老年病內(nèi)科，北京100034）

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肺泡蛋白沉積癥的診治及長期隨訪

周偉煒，劉新民

（北京大學(xué)第一醫(yī)院老年病內(nèi)科，北京100034）

摘要目的探討肺泡蛋白沉積癥（PAP）的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及長期療效。方法選取2000年1月至2014年12月在北京大學(xué)第一醫(yī)院診治的PAP患者11例，所有患者均采用纖維支氣管鏡檢查，經(jīng)支氣管肺泡灌洗和（或）支氣管鏡肺活檢確診，具有完整的病例資料。結(jié)果11例PAP患者均為成人，平均確診周期達(dá)14.5個(gè)月，僅2例患者沒有誤診。臨床主要表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促及咳嗽，雙肺斑片狀或大片狀磨玻璃樣陰影?；颊叽嬖诓煌潭鹊脱跹Y及呼吸衰竭9例（81.8%），肺功能表現(xiàn)為不同程度的限制性通氣功能障礙伴彌散障礙。其中9例患者診斷為原發(fā)性PAP，2例患者診斷為繼發(fā)性PAP。8例（72.7%）患者至少接受了1次全肺灌洗治療，1例繼發(fā)性PAP患者在根治原發(fā)病后PAP緩解。長期隨訪的10例患者中，僅1例因晚期乳癌病故，其余患者日常生活無呼吸困難，胸部影像學(xué)、血?dú)夥治黾胺喂δ芊€(wěn)定。結(jié)論全肺灌洗是原發(fā)性PAP患者的主要治療方法，預(yù)后良好。繼發(fā)性PAP以原發(fā)病治療或去除誘發(fā)因素治療為主，診斷PAP時(shí)應(yīng)注意有無繼發(fā)因素。

關(guān)鍵詞肺泡蛋白沉積癥；原發(fā)性；繼發(fā)性；全肺灌洗

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Diagnosis，Treatment，and Long?term Follow?upof Patientswith Pulmonary Alveolar Proteinosis

ZHOUWei?wei，LIUXin?min

（Geriatric Department，Peking University First Hospital，Beijing100034，China）

Abstract Objective To describe the clinical characteristics of pulmonary alveolar proteinosis（PAP），evaluate the methods of diagnosis and treatment，and analyze treatment outcomes and prognosis.Methods Data were accumulated from a cohort of 11 patients with PAP between 2000 and 2014.All the patients were examined by fiber bronchoscopy and confirmed by bronchoalveolar lavage and/or transbronchial lung biopsy .Their medical records were complete.Results In the present study，all the patients were adults.The mean confirmation duration of the disease was 14.5 months，andonlytwopatientswerenotmisdiagnosed.Themainclinicalmanifestationswereshortnessofbreathandcoughafteractivitiesandflakeor ground glass opacities affecting both lungs.Nine（81.8%）patients had hyoxemia of different degrees and respiratory failure，and the examination of their lung functions showed restrictive ventilatory dysfunction complicated by diffusion impairment.Nine patients were diagnosed as primary PAP and two as secondary PAP.Eight patients underwent whole lung lavage at least once.One patient with secondary PAP was improved after radical treatment of underlying diseases.Among 10 patients during long?term follow?up，one was died of advanced breast cancer，and the rest were stable in chest imaging，blood gas analysis and lung functions and showed no dyspnea in daily life.Conclusion Whole lung lavage is the standard treatment forprimary PAP，withgoodprognoses.Thetreatmentforsecondary PAPfocusesonthetherapyusedforunderlyingdiseasesandeliminatinginducing factors.Cliniciansshouldpayattentiontothepresenceofsecondaryfactorswhentreating PAP.

Keywords pulmonary alveolar proteinosis；primary；secondary；whole lung lavage

肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteino?sis，PAP）是以肺泡內(nèi)過碘酸雪夫（periodic acid?Schiff，PAS）染色陽性脂蛋白類物質(zhì)異常沉積為特征的肺部彌漫性病變［1］，臨床罕見，臨床表現(xiàn)無特異性，容易誤診。近年來，由于纖維支氣管鏡的廣泛開展，PAP的確診病例逐年增加，臨床醫(yī)生對(duì)該病的重視程度亦有所提高。本文回顧總結(jié)了北京大學(xué)第一醫(yī)院收治的PAP患者11例，分析PAP的臨床資料、診斷及治療方法，并隨訪患者的預(yù)后。

1　材料與方法

1.1研究對(duì)象

2000年1月至2014年12月在北京大學(xué)第一醫(yī)院診治的PAP患者11例。

1.2資料收集

記錄患者的姓名、年齡、性別、吸煙史等一般臨床資料（表1）。所有患者均進(jìn)行了支氣管鏡檢查，經(jīng)支氣管肺泡灌洗（branchoalveolar lavage，BAL）和（或）支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）確診。所有患者均接受了肺功能及血?dú)夥治觯ㄎ次酰z查，記錄患者的肺總量（total lung capaci? ty，TLC）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）、動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of ox?ygen in arterial blood，PaO2）及肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差（alveolar?arterial oxygen pressure difference，PA?aO2）。在接受全肺灌洗治療1周后復(fù)查患者的肺功能及血?dú)夥治觥?/p>

表1　患者一般臨床資料Tab.1 General information of analyzed patients

1.3治療方法

包括全肺灌洗、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM?CSF）霧化吸入及觀察。全肺灌洗的標(biāo)準(zhǔn)為嚴(yán)重呼吸困難和（或）低氧血癥及氧分壓低于60 mmHg。誘導(dǎo)麻醉后置入雙腔氣管插管，必要時(shí)應(yīng)用纖維支氣管鏡確定插管位置，進(jìn)行單側(cè)肺機(jī)械通氣。患者采取側(cè)臥位，先灌洗病變較重側(cè)肺臟，擬灌洗側(cè)肺臟處于低位，以保證灌洗液不會(huì)進(jìn)入對(duì)側(cè)肺臟；將灌洗側(cè)的氣管插管與Y型管相接，Y型管的兩端分別接輸液裝置及負(fù)壓吸引裝置；輸液袋置于氣管隆突水平上約60 cm處。以重力灌入37℃的生理鹽水500～1 000 mL（每次灌洗量相當(dāng)于患者的潮氣量），配合胸壁物理震蕩或叩擊以使灌洗充分，繼之以負(fù)壓吸出肺灌洗液，記錄每次出入量，每次回收量的流失不應(yīng)超過100～200 mL；灌洗過程反復(fù)進(jìn)行，直至灌洗液變?yōu)榍宄和该鳎瑔畏喂嘞戳靠蛇_(dá)10～20 L。術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素，1周后灌洗另一側(cè)肺臟。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般臨床資料

PAP患者共計(jì)11例，其中男7例，女4例，男女比例為1.75∶1；發(fā)病年齡27～52歲，平均（43.1±8.3）歲。

2.2臨床特點(diǎn)

主要癥狀為活動(dòng)后氣促及咳嗽。1例患者無癥狀，于體檢發(fā)現(xiàn)。動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾净颊叽嬖诓煌潭鹊脱跹Y或呼吸衰竭。肺功能表現(xiàn)為不同程度的限制性通氣功能障礙伴彌散障礙。胸部CT均呈現(xiàn)雙肺彌漫性或斑片狀磨玻璃樣陰影。

2.3確診

所有患者均進(jìn)行了支氣管鏡檢查，6例（54.5%）經(jīng)BAL確診，支氣管肺泡灌洗液外觀呈乳白色，靜置有沉淀，PAS染色陽性；4例（36.4%）經(jīng)TBLB確診，組織病理示肺泡腔內(nèi)充滿均勻一致的PAS染色陽性物質(zhì)；1例（9.1%）患者BAL及TBLB均證實(shí)為PAP。初次就診至最后確診的平均確診周期為14.5個(gè)月（8 d～6年）。

2.4治療

2例患者因癥狀輕微予以觀察；1例患者住院期間接受了GM?CSF霧化吸入治療（注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子，商品名特爾立，300 μg每日2次霧化吸入，共7 d），出院后未再接受治療；8例存在低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭的患者接受了全麻下分期單側(cè)全肺灌洗。全肺灌洗治療后患者呼吸困難癥狀明顯改善，脫離氧療，1周后復(fù)查肺功能及血?dú)夥治觯ū?）提示患者的TLC、FVC、PaO2及PA?aO2均較全肺灌洗前顯著改善，DLCO較全肺灌洗前亦有所改善，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　全肺灌洗前后、基線及末次復(fù)查檢查結(jié)果Tab.2 Examination results Before and after whole lung lavage and at baseline and last evaluation

2.5預(yù)后及隨訪

接受全肺灌洗的8例患者中僅1例失訪（2001年確診，全肺灌洗3次，間隔1年左右），5例全肺灌洗1次后血?dú)夥治黾胺喂δ芊€(wěn)定（表2），胸部CT提示病變無明顯進(jìn)展，患者無明顯呼吸困難。1例全肺灌洗2次，另1例患者全肺灌洗2次（2002年確診，分別于2002年及2004年全肺灌洗），但是2006年患者無意中發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺癌，直徑2.5 cm×2 cm×2 cm，遂行右乳癌保乳術(shù)，病理證實(shí)為右側(cè)乳腺浸潤導(dǎo)管癌，術(shù)后規(guī)律放射治療及化療，2009年初復(fù)查胸部CT提示患者僅雙上肺胸膜下可見多發(fā)磨玻璃樣改變及斑片狀高密度影（2002年及2004年均為雙肺彌漫性磨玻璃樣陰影），血氧分壓及肺功能較前亦改善，最終患者于2009年7月因右側(cè)乳腺癌并全身多發(fā)轉(zhuǎn)移病故。

A，chest CT confirms the presence of ground glass opacities affecting both lungs in a“geographic pattern”（January 2014）；B，repeated chest CT reveals remarkable regression of the diffuse opacities（May 2014）.圖1　1例PAP患者的胸部CT平掃Fig.1 Computed tomography scan image of a patient with PAP

3例未接受全肺灌洗的患者中，2例患者的胸部CT、血?dú)夥治黾胺喂δ芊€(wěn)定。另1例患者在確診PAP的同時(shí)發(fā)現(xiàn)右腎多發(fā)占位（2013年12月常規(guī)體檢），遂行右腎癌根治術(shù)，病理證實(shí)為腎細(xì)胞癌透明細(xì)胞型，術(shù)后3個(gè)月及術(shù)后1年復(fù)查胸部CT平掃發(fā)現(xiàn)肺部特征性病變（雙肺彌漫分布斑片狀磨玻璃陰影，呈“地圖樣”改變）基本吸收（圖1），血?dú)夥治黾胺喂δ茌^前明顯改善。

3　討論

1958年Rosen等［2］首次報(bào)道了PAP，PAP多見于中年患者，男性多于女性。臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)行性氣促、低氧血癥/呼吸衰竭，胸部CT主要表現(xiàn)為兩肺斑片狀或大片狀磨玻璃樣陰影，邊緣清晰，病灶與周圍正常肺組織形成鮮明的對(duì)照，呈“地圖”狀改變；大片磨玻璃樣陰影中，小葉間隙和間隔不規(guī)則增厚，呈現(xiàn)多角形態(tài)的“鋪路石”或“碎石路樣”征象，確診有賴于BAL及TBLB。

本組患者PAP平均發(fā)病年齡為43.1歲，男女比例為1.75∶1。由于PAP發(fā)病率低、起病隱匿，臨床容易誤診。本組11例PAP患者中僅2例沒有誤診，其余9例均在外院曾被誤診為肺部感染、間質(zhì)性肺炎、過敏性肺泡炎、肺結(jié)核及肺泡癌等疾病，長期應(yīng)用抗生素、抗結(jié)核、抗真菌和激素等藥物治療，其中接受激素及抗生素治療的比例均接近50%?；颊呷胛以汉蠼?jīng)BAL及TBLB得以確診，平均診斷周期較久。

PAP分為先天性、原發(fā)性和繼發(fā)性3種類型［1］。先天性PAP主要發(fā)生在嬰兒，為常染色體隱性遺傳，可能由編碼表面活性物質(zhì)或GM?CSF受體基因突變引起［3］。原發(fā)性PAP約占90%［4］，通常認(rèn)為與GM?CSF抗體有關(guān)，GM?CSF抗體阻斷了肺泡巨噬細(xì)胞的激活導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞清除表面活性物質(zhì)功能下降，而大多數(shù)患者的血清中可檢測(cè)到GM?CSF抗體［5］；此外，原發(fā)性PAP還可能與吸煙有關(guān)，56%的患者有吸煙史，85%的男性患者有吸煙史，這也可能解釋男女發(fā)病比例的差異［6］。本組女性患者均不吸煙，男性患者中僅有1例不吸煙，且吸煙的男性患者大部分為重度吸煙者（吸煙指數(shù)超過400定為重度吸煙，吸煙指數(shù)=每天吸煙的支數(shù)×吸煙年數(shù)）。全肺灌洗是原發(fā)性PAP患者首選的治療方法，適用于動(dòng)脈血氧分壓<60 mmHg或存在明顯呼吸困難的患者［7］。但是，部分患者因脂蛋白類物質(zhì)不斷的沉積而需要反復(fù)全肺灌洗［4］。全肺灌洗幾乎適用于所有患者，對(duì)于先天性PAP［8］及繼發(fā)性PAP［9］也有效。GM?CSF替代療法是原發(fā)性PAP治療的新方向，可以通過皮下［10］或吸入［11］方式給藥。繼發(fā)性PAP約占10%，主要見于成年人，通常認(rèn)為與GM?CSF信號(hào)缺失、巨噬細(xì)胞數(shù)量以及功能異常有關(guān)［12］；可以繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾?。?3］、實(shí)體腫瘤［14］、吸入無機(jī)礦物質(zhì)［15］或感染［16］等疾病，血液系統(tǒng)疾病是引起繼發(fā)性PAP最常見的病因［13］。繼發(fā)性PAP以治療原發(fā)病或去除誘發(fā)因素為主［17］，針對(duì)基礎(chǔ)疾病治療聯(lián)合全肺灌洗可提高有效率［18］。繼發(fā)性PAP總體治療效果差，繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病者治療效果最差［18］。

本組11例PAP均為成年患者，90.9%（10例）患者因?yàn)榛顒?dòng)后氣促和/或咳嗽就診，動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾?1.8%（9例）患者存在低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，肺功能表現(xiàn)為不同程度的限制性通氣功能障礙伴彌散障礙，胸部CT均呈現(xiàn)雙肺彌漫性或斑片狀磨玻璃樣陰影，所有患者均進(jìn)行了支氣管鏡檢查，經(jīng)BAL 或TBLB確診。其中9例沒有引起PAP的繼發(fā)因素，因此診斷為原發(fā)性PAP。經(jīng)過全肺灌洗后患者肺功能及血?dú)夥治雒黠@改善，僅2例患者需要進(jìn)行反復(fù)全肺灌洗。1例PAP合并右腎細(xì)胞癌患者，行右腎癌根治術(shù)后1年復(fù)查發(fā)現(xiàn)胸部影像學(xué)特征性病變吸收，動(dòng)脈血氧分壓及肺功能明顯改善，診斷為繼發(fā)性PAP。1例曾接受2次全肺灌洗的患者在PAP確診4年后發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺癌，結(jié)合患者行保乳術(shù)后胸部影像學(xué)病變較前部分改善，動(dòng)脈血氧分壓及肺功能較前亦改善，推測(cè)該患者也是繼發(fā)性PAP?；颊叩目傮w預(yù)后良好［19］，本組僅1例患者因乳腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移病故，其余患者日常生活無呼吸困難，胸部影像學(xué)、血?dú)夥治黾胺喂δ芊€(wěn)定。遺憾的是本組僅1例患者進(jìn)行了GM?CSF抗體檢測(cè)。

總之，PAP發(fā)病率低，起病隱匿，癥狀不典型，特征性的胸部影像學(xué)病變有助于PAP的診斷，需要通過BAL及TBLB明確診斷。全肺灌洗是原發(fā)性PAP的主要治療方法，預(yù)后良好，部分患者需要反復(fù)灌洗。繼發(fā)性PAP以原發(fā)病治療或去除誘發(fā)因素治療為主，診斷PAP時(shí)應(yīng)注意有無繼發(fā)因素，尤其要排除血液系統(tǒng)疾病及實(shí)體腫瘤等。

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（編輯陳姜）

收稿日期：2015-04-23

通信作者：劉新民，E-mail：lxm2128@163.com

作者簡(jiǎn)介：周偉煒（1977-），女，主治醫(yī)師，博士.

Doi：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.01.013

中圖分類號(hào)R563.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)0258-4646（2016）01-0056-05