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    重癥肌無力的治療進(jìn)展

    2016-04-04 16:51:36許啟伍
    實(shí)用臨床醫(yī)學(xué) 2016年7期
    關(guān)鍵詞:肌無力胸腺腺瘤

    許啟伍,丁 婷

    (銅陵市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,安徽 銅陵 244000)

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    重癥肌無力的治療進(jìn)展

    許啟伍,丁婷

    (銅陵市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,安徽 銅陵 244000)

    重癥肌無力; 藥物治療; 非藥物治療

    1895年Jolly提出“重癥肌無力(MG)”一詞的命名,歷經(jīng)了100多年的探索歷程,最終發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體(AChR)受損的自身免疫發(fā)病機(jī)制,從而導(dǎo)致MG治療的不斷演變。MG重點(diǎn)累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上AChR,主要由乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴性、補(bǔ)體參與的獲得性自身免疫性疾病。另外,由于神經(jīng)免疫檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,發(fā)現(xiàn)了一種突觸后膜肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗體有關(guān)的MG。MG的現(xiàn)代療法有膽堿酯酶抑制劑、胸腺切除和免疫治療等。目前仍然存在部分難治性MG病例,出現(xiàn)危象時(shí)危及患者生命,但總體來說,對(duì)于MG的治療已經(jīng)取得較理想的效果。因而如何規(guī)范化治療十分重要。本文對(duì)MG的治療進(jìn)展綜述如下。

    1 藥物治療

    1.1抗膽堿酯酶藥

    抗膽堿酯酶藥可逆性抑制乙酰膽堿酯酶(AChE),常首選為MG患者治療,可改善肌無力癥狀??鼓憠A酯酶藥主要通過抑制AChE的活性來增加突觸間隙乙酰膽堿的含量,但該類藥物不能阻止病程的潛在發(fā)展,只能暫時(shí)改善癥狀,故該類藥治療有一定的局限性,如眼肌型患者瞼下垂可改善,復(fù)視常存在,全身性患者癥狀可明顯好轉(zhuǎn),但難以消除,但為進(jìn)一步免疫治療爭(zhēng)取了時(shí)間。目前臨床最常用的藥物為溴化吡啶斯的明,其起效溫和平穩(wěn)、作用時(shí)間較長(zhǎng)(2~8 h)和逐漸減效,對(duì)延髓支配肌效果較好[1]。成人起始劑量為60 mg·次-1,每隔4~6 h 1次,以后逐漸增加到60~180 mg,3~4次·d-1;重癥MG患者可加至600~1000 mg·d-1,最大適宜劑量不超過120 mg·3 h-1,可以根據(jù)藥物反應(yīng)調(diào)整劑量及間隔時(shí)間。達(dá)峰濃度時(shí)間為1~5 h,半衰期約為3.3 h[1]。主要不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛和唾液過多等毒蕈堿樣反應(yīng)。多數(shù)MG患者開始療效明顯,后期療效會(huì)逐漸減弱,因該類藥對(duì)免疫性機(jī)制無作用,加之用藥過量出現(xiàn)膽堿能危象,目前不主張長(zhǎng)期使用。近年來,隨著藥物研究的進(jìn)展,出現(xiàn)了膽堿酯酶抑制劑緩釋劑型。Sieb等[2]研究認(rèn)為吡啶斯的明緩釋劑(SR-Pyr)能減少毒蕈堿樣反應(yīng)和肌肉痙攣及肌無力癥狀的波動(dòng),顯著改善MG患者的生活質(zhì)量。Monarsen(EN101)是一種反義DNA靶向AChE抑制劑,能選擇性阻止AChE-R mRNA的表達(dá)而有效提高M(jìn)G患者的肌力,其治療MG的臨床試驗(yàn)已初步顯示其有效性和安全性,但長(zhǎng)期療效有待于進(jìn)一步的研究來評(píng)估[3-4]。

    1.2皮質(zhì)類固醇

    皮質(zhì)類固醇可抑制AChR-Ab的合成,減少NMJ突觸后膜AChR免疫攻擊,可使終板再生及增加突觸后膜AChR。主要適應(yīng)于抗膽堿酯酶藥難以控制或進(jìn)展迅速的MG患者、中-重度MG患者(特別是老年男性患者)、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備或術(shù)后過渡期患者、MG病情惡化又不適于胸腺切除患者的治療。常用的腎上腺皮質(zhì)激素療法有:1)大劑量遞減療法,常用甲潑尼龍沖擊療法,成人1000 mg·d-1,連用3~5 d,再以小劑量潑尼松維持治療[5]。優(yōu)點(diǎn)是出現(xiàn)激素的不良反應(yīng)可能性較小且肌無力癥狀改善較快;缺點(diǎn)是早期可能抑制突觸前膜突觸囊泡的釋放致肌無力加重,故只有在住院患者作好機(jī)械輔助通氣準(zhǔn)備下才應(yīng)用大劑量激素治療。2)小劑量遞增法,可從潑尼松15~20 mg·d-1開始,每2~3 d增加5 mg,如果無明顯加重,至50~60 mg·d-1,待肌無力癥狀改善后減量,直至隔日長(zhǎng)期維持[1]。但糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用可能產(chǎn)生抵抗。Imai等[6]認(rèn)為長(zhǎng)期大劑量口服糖皮質(zhì)激素不能確保MG癥狀的改善,因部分MG患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性較差,應(yīng)減少其劑量,并聯(lián)合使用血漿置換或丙種球蛋白。黃瑩等[7]研究顯示全身型和眼肌型MG患者的糖皮質(zhì)激素抵抗可能與糖皮質(zhì)激素受體α-RNA的表達(dá)水平下降有關(guān)。而Kataoka等[8]研究認(rèn)為口服糖皮質(zhì)激素能緩解或明顯改善70%~80%的全身型MG患者,但其效果未經(jīng)雙盲、安慰劑、對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。糖皮質(zhì)激素治療常見的不良反應(yīng)有體質(zhì)量增加、抑郁、高血壓、糖尿病、消化道潰瘍和無菌性骨關(guān)節(jié)壞死等,常需預(yù)防性對(duì)癥處理。

    1.3細(xì)胞毒性免疫抑制劑

    在治療過程中若出現(xiàn)下列情況需考慮加用或改用免疫抑制劑:1)腎上腺皮質(zhì)激素療法不能耐受者或腎上腺皮質(zhì)激素療法無效或療效緩慢者;2)胸腺切除術(shù)療效不佳者;3)腎上腺皮質(zhì)激素減量后復(fù)發(fā)者;4)MG伴有胸腺瘤者。常用免疫抑制劑有:1)硫唑嘌呤,是一種烷基化衍生物,能阻擾核酸的合成,干擾T細(xì)胞和B細(xì)胞的繁殖,是臨床較常用協(xié)助糖皮質(zhì)激素減量的藥物。但硫唑嘌呤亦有一些常見的不良反應(yīng)如白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道不適及肝腎功能異常等,需定期行實(shí)驗(yàn)室檢查。少數(shù)MG患者存在先天性巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)缺陷,Lennard[9]強(qiáng)調(diào)在應(yīng)用免疫抑制劑之前需測(cè)定TPMT來評(píng)估患者可能發(fā)生的威脅生命的嚴(yán)重骨髓抑制。因?yàn)榱蜻蜞堰势鹦л^慢,通常3~6個(gè)月起效,與激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí),2種藥物應(yīng)同時(shí)服用,能減少激素的維持劑量及不良反應(yīng),甚至有可能完全停用激素。環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A不良反應(yīng)多且重,因此目前較少使用。2)麥考酚酸酯(mycophenol-ate mofetil,MMF),是一種新的長(zhǎng)效免疫抑制劑,具有起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),其免疫機(jī)制是阻斷嘌呤合成和抑制淋巴細(xì)胞的增殖。Ciafaloni等[10]認(rèn)為使用MMF治療的MG患者,能更大程度地改善患者的肌力和提高M(jìn)G評(píng)分(QMG),并可減少血漿AchR-Ab水平,未見嚴(yán)重不良事件,偶有腹瀉、失眠和尿路感染等。Hehir等[11]對(duì)102名MG患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察,最后認(rèn)為:①M(fèi)MF既可以單獨(dú)使用,也能與潑尼松等聯(lián)合應(yīng)用,單獨(dú)使用MMF 7~12個(gè)月,約60%的患者能達(dá)到理想狀態(tài);②單獨(dú)使用25個(gè)月后,75%~80%患者能達(dá)到理想狀態(tài);③配合潑尼松的應(yīng)用則能有效減少潑尼松的使用劑量。3)他克莫司(FK506),為一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑,主要通過抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白,減少T細(xì)胞白介素-2(IL-2)的表達(dá),抑制Th細(xì)胞的作用。胡超平等[12]研究表明,F(xiàn)K506能抑制炎性因子TNF-α和黏附分子的分泌,誘導(dǎo)和影響Th1和Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生,從而達(dá)到改善肌無力的效果。Furukawa等[13]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)K506直接降低了MG患者IL-17表達(dá),可能抑制Thl7等免疫活性細(xì)胞。Yoshikawa等[14]研究表明小劑量的FK506治療MG,可以改善肌無力癥狀,并能減少激素劑量,不良反應(yīng)不明顯。4)利妥昔單抗,是一種新型的免疫抑制劑,其治療原理為與B淋巴細(xì)胞表面CD20結(jié)合引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng),從而刪除前B淋巴細(xì)胞和成熟B細(xì)胞。故對(duì)于耐藥性MG患者,利妥昔單抗可以顯示一定的療效。Zebardast等[15]研究發(fā)現(xiàn),使用利妥昔單抗治療難治性MG患者,能減少其他免疫抑制劑的劑量及改善患者的臨床功能,能顯著降低血漿中AChR-Ab和MuSK抗體(MuSK-Ab)的滴度。Iorio等[16]認(rèn)為可能MuSK-Ab陽性患者的抗體是分化時(shí)間較短的漿細(xì)胞產(chǎn)生IgG4,而利妥昔單抗的選擇性作用導(dǎo)致MuSK-Ab陽性者治療反應(yīng)率高于AChR-Ab陽性及血清學(xué)雙陰性(dSN)的MG患者。5)Monarsen,是一種基因水平的靶向治療藥物,通過破壞AChE-R mRNA而選擇性減少AChR。Angelini等[17]報(bào)道在使用Monarsen(EN101)治療的16例MG患者中,14例患者臨床癥狀顯著改善。相對(duì)于使用溴比斯的明,大多數(shù)試驗(yàn)患者QMG評(píng)分得到明顯改善。目前處于二期臨床實(shí)驗(yàn)階段,需要做進(jìn)一步研究以確定Monarsen的長(zhǎng)期效果。

    1.4大劑量免疫球蛋白

    目前認(rèn)為靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療MG的機(jī)制是,外源性免疫球蛋白可使AChR-Ab的結(jié)合功能紊亂從而干擾異常的免疫反應(yīng)。Sorgun等[18]研究認(rèn)為免疫球蛋白作為一種輔助治療方法,其不良反應(yīng)少,可減少激素劑量,適合于各種類型MG患者,尤其是激素治療加重時(shí)、各種危象、老年患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備、伴有高血壓病或糖尿病的MG等。免疫球蛋白[19]治療的成人常用劑量為0.5 g·kg-1·d-1,靜脈滴注,連用6 d為一療程,大多數(shù)患者靜脈滴注后10~15 d顯效,血漿AChR-Ab水平下降,第25天可以達(dá)到病前水平,有效作用可持續(xù)2個(gè)月。羅偉汀等[20]認(rèn)為應(yīng)用大劑量靜脈注射免疫球蛋白對(duì)MG危象患者進(jìn)行治療,其起效快,臨床療效好,不良反應(yīng)較少。Mandawat等[21]通過對(duì)1606名住院MG患者的研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射免疫球蛋白的短期療效與血漿置換療效相似,而長(zhǎng)期療效比血漿置換差。Bril等[22]在一項(xiàng)84例中-重度的MG患者隨機(jī)、單盲、對(duì)照研究中,比較了免疫球蛋白和血漿置換療法治療的效果、耐受性、對(duì)治療反應(yīng)性的比例、QMG評(píng)分及療效的持續(xù)時(shí)間,結(jié)果提示2組治療效果無差異,但免疫球蛋白的不良反應(yīng)少于血漿置換。

    1.5中醫(yī)中藥

    祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療MG方面亦做了不少探索,積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。張懷亮教授[23]認(rèn)為本病屬中醫(yī)學(xué)的虛損證范疇,但它又不同于一般的虛證,是由于氣血虧耗,導(dǎo)致形體與功能都受到嚴(yán)重?fù)p害。治療上喜用黃芪、黨參以大補(bǔ)元?dú)庵蛔?,輔之熟地、山萸肉、懷牛膝、巴戟天、仙靈脾等溫而不燥、補(bǔ)而不膩之品補(bǔ)益肝腎,取得了一定的效果。祖國(guó)醫(yī)藥應(yīng)加強(qiáng)有效方藥的藥理毒理研究,才能充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。

    2 非藥物治療

    2.1血漿置換法

    通過正常人血漿或血漿代用品交換患者的血漿,可以清除循環(huán)血漿中的AChR-Ab及免疫復(fù)合物等,適用證有:肌無力危象MG患者、胸腺摘除手術(shù)前準(zhǔn)備、難治性MG患者、不能耐受糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)且對(duì)血漿置換治療極佳的MG患者。每次可置換血漿50 mL·kg-1,共5次,持續(xù)1~2周;血漿置換起效快,但不持久,多數(shù)在血漿置換后1~2周改善,療效可維持2~8周[24]。Pittayanon等[25]觀察認(rèn)為,血漿置換與免疫球蛋白療法相比較,2種療法安全性相當(dāng),治療效果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但血漿置換是一種復(fù)雜的技術(shù),其費(fèi)用昂貴,并發(fā)癥多,包括局部感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染、低血壓和凝血障礙等,較免疫球蛋白療法多見,從而限制了它的應(yīng)用。

    2.2胸腺放射治療

    深部60鈷放射治療適合于高齡患者和不適合胸腺摘除者,因其療效不肯定、容易損傷胸腺臨近組織,這種方法現(xiàn)已經(jīng)不用。目前主要使用小劑量全身照射法。

    2.3手術(shù)治療

    2.3.1胸腺切除術(shù)

    胸腺主要功能是免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受,與MG發(fā)病密切相關(guān)。Spillane等[26]認(rèn)為胸腺切除術(shù)是一種常用的治療方法,且MG患者幾乎總是伴隨胸腺瘤,術(shù)后大部分患者臨床癥狀得到改善,其中約34%實(shí)現(xiàn)完全的穩(wěn)定緩解,另外33%經(jīng)藥物治療緩解,且激素使用量下降。張其剛等[27]研究顯示胸腺淋巴細(xì)胞Fas基因外顯子-6某些位點(diǎn)發(fā)生突變,所編碼的Fas蛋白跨膜區(qū)變異或缺乏跨膜結(jié)構(gòu)和功能的改變可能是MG發(fā)生的主要原因。但張航等[28]研究顯示胸腺瘤的生物學(xué)特性與MG的發(fā)生無直接相關(guān)性,F(xiàn)as基因和蛋白結(jié)構(gòu)的變異可能是MG發(fā)生的直接原因,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),血清可溶性Fas(sFas)水平可能作為評(píng)價(jià)病情和療效的客觀指標(biāo)。Cufi等[29]研究發(fā)現(xiàn)MG與胸腺瘤的發(fā)生有密切關(guān)系,目前胸腺瘤致MG的機(jī)制仍不完全清楚,但胸腺瘤相關(guān)的MG患者血漿中出現(xiàn)高水平的anti-IFN-I(抗干擾素-1)中和抗體,推測(cè)其機(jī)制與病毒感染有關(guān)。鄭曉芬等[30]發(fā)現(xiàn),MG患者伴發(fā)胸腺瘤比率為31.8%。胸腺切除術(shù)適用于任何年齡的伴有胸腺瘤MG患者、全身型女性MG患者及藥物治療困難者。胸腺切除術(shù)為非胸腺瘤MG多學(xué)科治療的一部分,胸腺切除術(shù)治療MG是有效和安全的。但Huang等[31]研究結(jié)果表明,伴有胸腺瘤肌無力患者和非胸腺瘤MG患者,手術(shù)時(shí)2組患者平均年齡基本一致,對(duì)改善肌無力效果類似。

    2.3.2胸腔鏡胸腺切除術(shù)

    近年來,隨著胸腔鏡技術(shù)的發(fā)展和成熟,胸腔鏡手術(shù)以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì),已成為多數(shù)胸外科醫(yī)生首選的治療方法。Christison Lagay等[32]研究認(rèn)為,胸腔鏡胸腺切除術(shù)為青少年進(jìn)展性、藥物難治性MG患者提供了一種安全、有效的輔助治療,與傳統(tǒng)開胸胸腺切除術(shù)相比,其圍術(shù)期并發(fā)癥少,但在中、長(zhǎng)期治療改善大多數(shù)患者肌無力的癥狀上,2種方法相當(dāng),且有近50%患者處于無癥狀狀態(tài)。但在手術(shù)時(shí)間的選擇上仍有爭(zhēng)議。

    2.3.3機(jī)器人胸腺切除術(shù)

    Ismail等[33]認(rèn)為對(duì)于邊界清楚的胸腺瘤,機(jī)器人胸腺切除術(shù)是安全的,且短-中期效果優(yōu)越。機(jī)器人胸腺切除術(shù)適合于大多數(shù)MG患者或胸腺瘤患者,由于其創(chuàng)傷小,不良反應(yīng)少,已越來越受到人們的關(guān)注。隨著科技的進(jìn)步,其比傳統(tǒng)的手術(shù)治療具有更大的潛力。

    2.4干細(xì)胞移植治療

    干細(xì)胞移植治療近年被應(yīng)用于全身型MG和MG危象患者。劉紅艷等[34]研究認(rèn)為干細(xì)胞移植可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng),從而降低血清AChR-Ab水平,抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)的表達(dá),為治療MG提供了重要的理論依據(jù)。Yu等[35]研究認(rèn)為人類骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(hMSC)移植能減輕實(shí)驗(yàn)性自身免疫性MG大鼠模型臨床癥狀,其潛在的機(jī)制可能為hMSC與T淋巴細(xì)胞直接接觸,上調(diào)T淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平,并能分泌一些具有生物活性細(xì)胞因子有關(guān)。hMSC還能調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞如自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞的功能。目前骨髓干細(xì)胞移植治療難治性MG還處于臨床探索過程。

    3 展望

    盡管目前治療MG的方法較多,但還沒有一種方法可適用于所有的MG患者,沒有一種治療手段單獨(dú)使用就能夠很好地治療MG患者并獲得穩(wěn)定而持久的療效,尤其對(duì)于全身性難治性MG患者,應(yīng)根據(jù)患者情況選擇個(gè)體化的治療方法。但是,隨著廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)MG研究的不斷深入,MG的治療方法會(huì)日益成熟,會(huì)不斷地為MG患者提供更多、更好的治療方法。

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    (責(zé)任編輯:鐘榮梅)

    2015-10-24

    R746.1

    A

    1009-8194(2016)07-0104-04

    10.13764/j.cnki.lcsy.2016.07.039

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