強(qiáng)直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松癥的病因和影像學(xué)研究進(jìn)展*

邱冬妮 黃閏月 譚希 何羿婷#

（1廣州中醫(yī)藥大學(xué)2015級博士研究生廣東廣州 510403；2廣東省中醫(yī)院廣州 510400；3廣州中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生廣東廣州 510403）

強(qiáng)直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松癥的病因和影像學(xué)研究進(jìn)展*

邱冬妮1黃閏月2譚希3何羿婷2#

（1廣州中醫(yī)藥大學(xué)2015級博士研究生廣東廣州 510403；2廣東省中醫(yī)院廣州 510400；3廣州中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生廣東廣州 510403）

強(qiáng)直性脊柱炎；骨質(zhì)疏松；病因；影像學(xué)

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種進(jìn)展性的慢性炎癥性骨關(guān)節(jié)病，主要影響脊柱、骶髂關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)等中軸關(guān)節(jié)[1]。骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）作為AS的一個公認(rèn)的重要并發(fā)癥[2～4]，在早期病情較輕的階段已可能導(dǎo)致脊柱骨折和進(jìn)展性的脊柱破壞[5～6]。盡管很多慢性炎性骨關(guān)節(jié)病都可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，但AS有其自身特點(diǎn)：發(fā)生廣泛性骨質(zhì)疏松同時伴有脊柱周圍軟組織骨化及新骨生成[7]。AS患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，患者在青、中年階段發(fā)病早、中期就已出現(xiàn)腰椎和股骨骨密度（Bone Mineral Density，BMD）的減低，可導(dǎo)致脊柱骨折、后凸畸形及神經(jīng)功能損害等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[8]。AS患者合并OP的發(fā)病機(jī)制已在細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)水平上有較深進(jìn)展，本文就近年來AS患者骨質(zhì)疏松的病因?qū)W及影像學(xué)診斷進(jìn)展進(jìn)行綜述?，F(xiàn)報道如下：

1 AS合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制

1.1 炎癥相關(guān)性目前前瞻性的AS合并骨質(zhì)疏松癥的OP率為21%和25%[9]，病因未能明確[10]。公認(rèn)為系統(tǒng)性和髖關(guān)節(jié)局部的炎癥所致疼痛、炎癥反應(yīng)引發(fā)破骨活動增強(qiáng)，早期髖關(guān)節(jié)長期的疼痛限制活動導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松癥是其主因。早期AS患者M(jìn)RI及病變免疫組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，軟骨與骨交界區(qū)有大量分泌TNF-α的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，并發(fā)現(xiàn)TNF-α及TGF-β mRNA而非IL-1表達(dá)水平的升高，說明TNF-α參與了AS的發(fā)病。此外，AS患者TNF-α與IL-6水平明顯升高，與疾病活動程度有相關(guān)性，在高水平TNF-α的條件下，骨分解代謝增強(qiáng)，從而導(dǎo)致OP。Haroon[11]關(guān)于TNFi的系統(tǒng)性評價表明，TNFi能增加AS患者腰椎和髖關(guān)節(jié)的骨密度，并維持股骨頸的骨密度，疾病活動進(jìn)展期身體的狀況以及Vit D的新陳代謝，是增加BMD的潛在機(jī)制，Vit D水平與骨質(zhì)疏松癥的病理生理機(jī)制相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)即使在早期無明顯活動減退的患者中也出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)疏松癥?，F(xiàn)階段大多數(shù)研究認(rèn)為，AS患者肌腱附著點(diǎn)和滑膜炎癥引起的骨吸收的增強(qiáng)，可能是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的主因。

1.2 AS患者的骨密度特點(diǎn)AS的BMD與提高的炎癥因子如CRP、ESR、IL-6及TNF-α相關(guān)[12]。Muntean等[13]則從反面否定了BMD與疾病活動程度和病程相關(guān)。因此，長期的隨訪結(jié)果助于明確BMD與疾病活動程度之間的關(guān)系，需大樣本的追蹤回訪。此外，孔維萍等[8]對1 051例患者行DXA檢測后發(fā)現(xiàn)，AS患者在青、中年階段及發(fā)病早、中期已出現(xiàn)腰椎和股骨BMD的減低；AS合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生與疾病炎癥活動度、骶髂關(guān)節(jié)炎癥程度相關(guān)。Rossini等[14]和Kwon等[15]推測骨質(zhì)丟失與Wnt信號通路相關(guān)，特別是與之相關(guān)的抑制因子DKK1。骨量減少和骨質(zhì)疏松是強(qiáng)直性脊柱炎常見的雙向并發(fā)癥，Klingberg等[16]觀察了204例AS病人，有21%的患者有骨量減少，44%的患者患有骨質(zhì)疏松癥，研究指出，年齡小于50歲的年輕患者，5%BMD低于同齡預(yù)期值。

1.3 AS患者的骨免疫學(xué)特點(diǎn)2000年，“骨免疫學(xué)”[17]里提出聯(lián)系骨代謝與免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)通路為RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)，它直接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的形成和功能，主要由細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（Receptor Activator of NF-κB Ligand，RANKL）、細(xì)胞核因子κB受體活化因子（Receptoractivator of NF-κB，RANK）和骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）組成。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的不平衡，最終導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松癥。成骨細(xì)胞分別產(chǎn)生負(fù)調(diào)控的破骨細(xì)胞生成受體RANKL和正調(diào)控RANKL的OPG[18]。負(fù)調(diào)控因子RANKL有兩種存在形式：膜結(jié)合型（mRANKL）與游離型（sRANKL），mRANKL在成骨細(xì)胞前體細(xì)胞和成骨細(xì)胞的細(xì)胞膜上有表達(dá)，sRANKL主要由激活的T細(xì)胞所分泌，mRANK則在破骨前體細(xì)胞膜表面表達(dá)。而OPG則由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞或者樹突細(xì)胞或干擾素γ及IL-3、IL-4、IL-10及IL-12產(chǎn)生分泌[19]。當(dāng)RANKL與RANK結(jié)合，激活破骨前體細(xì)胞使之分化成為成熟破骨細(xì)胞，增強(qiáng)了骨吸收。OPG能競爭性地干擾兩者結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的成熟和分化，從而阻止骨破壞。而炎性激活的T細(xì)胞直接或非間接地增加了RANKL的表達(dá)，與此同時，骨保護(hù)素OPG的顯著降低使RANKL/OPG增高，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞特殊基因如酸性磷酸酶，降鈣素和組織蛋白酶K產(chǎn)生[20]，加速了骨破壞[21]。此外，炎癥因子如IL-6及TNF-α[22]也抑制了成骨細(xì)胞的功能，共同造就了OP。

有研究發(fā)現(xiàn)，AS患者的T細(xì)胞內(nèi)的RANKL合成明顯增加，外周血OPG水平降低，且BMD與OPG水平相關(guān)。與僅評估RANKL與OPG的水平相比，RANKL/OPG的比值更能反映二者分泌失衡的程度。且合并骨質(zhì)疏松的AS患者其RANKL/OPG比值更高，且RANKL/OPG比值與影像學(xué)損害程度呈正相關(guān)[23]。安曉蓓等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AS組血清sRANKL水平及sRANKL/OPG比值均高于對照組，且sRANKL水平與OPG呈正相關(guān)，提示該系統(tǒng)失衡可能是AS骨量丟失機(jī)制之一；CD4+T細(xì)胞可能通過上調(diào)RANKL表達(dá)，參與AS破骨細(xì)胞分化成熟及骨吸收機(jī)制。雖未有直接證據(jù)證實AS患者的關(guān)節(jié)炎癥局部有TNF-α上調(diào)RANKL水平的現(xiàn)象，但有研究發(fā)現(xiàn)，AS骨量丟失與炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)[25]，因此推測AS的骨量丟失機(jī)制可能與局部或整體的RANKL相關(guān)。

骨免疫不僅在于RANKL系統(tǒng)的激活，Nakashima等[26]提出，骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)共享了各種各樣的細(xì)胞因子、信號分子、轉(zhuǎn)錄因子和膜受體。益于成骨細(xì)胞的功能和存活的因子有骨形成蛋白，轉(zhuǎn)化生長因子-β，Wnt信號通路，胰島素，神經(jīng)遞質(zhì)，成纖維細(xì)胞生長因子和甲狀旁腺激素等[27]。通過綁定和追尋細(xì)胞內(nèi)的信號，這些分子激活不同的轉(zhuǎn)錄因子如成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子Runtrelated轉(zhuǎn)錄因子2，從而減少骨質(zhì)流失?？偟恼f來破骨細(xì)胞通過上述細(xì)胞因子的激活引起系統(tǒng)過激反應(yīng)，骨吸收因子過度產(chǎn)生，由此引發(fā)局部的骨質(zhì)流失及骨質(zhì)疏松癥。近年來的研究[28～30]對骨骼和免疫系統(tǒng)的生物學(xué)和病理學(xué)機(jī)制做出了重要貢獻(xiàn)，也對加速骨質(zhì)流失引起的炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制及治療策略有了更多探索。

2 AS影像學(xué)技術(shù)在AS合并骨質(zhì)疏松癥中的診斷應(yīng)用

目前為止沒有專門針對AS合并OP的影像學(xué)篩查指南。據(jù)統(tǒng)計，AS合并OP的比例在19%～62%，此差異性原因在于測量BMD的結(jié)果可能被韌帶骨化、韌帶骨贅及椎骨浸潤硬化錯誤性地提升[31]。

2.1 雙能X線吸收測定法目前BMD測定法中最常使用雙能X線吸收測定法（Dual X-ray Absorptionmentry，DXA）。其輻射量少，適于不同部位BMD測量。世界衛(wèi)生組織WHO所定義的OP是根據(jù)2007年國際臨床骨密度學(xué)會制定的腰椎后前位DXA所測得的BMD值標(biāo)準(zhǔn)[32]，通常用T值表示。即BMD的T值=（測定值-骨峰值）/正常成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差（S）。青年人T值≥-1.0 S者為正常；-2.5 S＜T值＜-1.0 S者為低骨量（osteopenia，OS）；T值≤-2.5 S者為OP；T值≤-2.5 S且伴有1個部位以上的骨折者為嚴(yán)重OP。常規(guī)DXA是對BMD進(jìn)行二維測量，反映的是面積密度而不是真正的體積，即DXA所測的BMD為掃描區(qū)所有骨的總和，不能把皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨區(qū)分開，因此皮質(zhì)骨及韌帶骨贅的存在會使BMD值不準(zhǔn)確。

最新的EULAR指南推薦有韌帶骨贅的骨質(zhì)疏松患者使用髖關(guān)節(jié)DXA[33]。而有學(xué)者認(rèn)為，DXA在進(jìn)展期病人身上，韌帶骨贅形成和韌帶骨化的出現(xiàn)模糊了腰椎DXA的檢查結(jié)果，使其不可靠[32]。骨質(zhì)流失一般在腰椎上更加明顯，而非髖關(guān)節(jié)，因此髖關(guān)節(jié)的DXA結(jié)果并不能真實反映骨質(zhì)流失情況。AS晚期患者[34]椎體周圍的韌帶骨化、鈣化，致密的新生骨形成“外殼”，“假性”地提高了局部礦化軟組織的骨密度值，致使檢測骨密度時，部分AS患者的腰椎骨密度反而增高，但股骨頸及Ward's三角區(qū)骨密度仍降低，表明骨質(zhì)丟失仍在繼續(xù)。病史較久的AS患者在髖關(guān)節(jié)出現(xiàn)低BMD，而在腰椎卻會有高BMD及相應(yīng)骨贅形成。因此中晚期的AS患者使用DXA檢測髖關(guān)節(jié)BMD，能避開韌帶骨后贅和鈣化的干擾，比腰椎后前位DXA更能有效評估OP。與腰椎后前位DXA相比，腰椎側(cè)位DXA可避開AS特征性韌帶骨贅、韌帶鈣化及關(guān)節(jié)面融合的干擾，對于骨小梁豐富的椎體，該方法測量BMD更為靈敏，但測值會偏低[16]。

2.2 定量CT定量CT（Quantitative Computed Tomography，QCT）能分別測量骨松質(zhì)和（或）骨皮質(zhì)的密度，而不受椎體側(cè)緣及后緣骨皮質(zhì)或韌帶鈣化的影響[35]，是唯一能準(zhǔn)確評估晚期AS患者椎體骨質(zhì)疏松的方法，除此以外，QCT還可以測量腰椎以外任何部位松質(zhì)骨和（或）皮質(zhì)骨的BMD，對評估AS病人髖關(guān)節(jié)的BMD具有重要診斷價值。但QCT需在常規(guī)CT的基礎(chǔ)上加以體模掃描，操作復(fù)雜，且無法評估檢查前未使用過體模的患者的BMD，臨床使用受到一定限制。近年出現(xiàn)無體模法QCT，可為診斷AS患者的OP提供有用信息[36]。

2.3 MRI動態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）是以快速和超快速成像為基礎(chǔ)，研究組織微循環(huán)的影響檢查方法。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[37]，骨量檢查及OP患者股骨近端血液灌注低于常人，DCE-MRI可觀察此處血流異常來預(yù)測OP發(fā)生。但增強(qiáng)MRI屬有創(chuàng)檢查，合并諸多并發(fā)癥。MRI可以顯示關(guān)節(jié)旁骨髓脂肪沉積，為骨質(zhì)疏松前期診斷提供依據(jù)[38]。此外，用H-MRS對骨髓脂肪進(jìn)行半定量分析，從分子水平無創(chuàng)性的反映骨組織的代謝變化，可間接評價OP及脆性骨折。但Resorlu等[39]提出，受局部和整體性的肌肉炎的影響，MRI為AS提供了有價值的結(jié)果但卻不適于診斷BMD。

2.4 DXA/CT/MRI對于椎骨骨折比較AS通過慢性的炎癥過程改變了脊柱生物力學(xué)的特性，從而導(dǎo)致了椎骨的骨質(zhì)流失和骨破壞，進(jìn)一步出現(xiàn)新骨重建，多級進(jìn)程導(dǎo)致骨質(zhì)的結(jié)構(gòu)性破壞，致使在較小的損傷下也可發(fā)生椎骨骨折。國外學(xué)者提出，AS患者輕微創(chuàng)傷后更易出現(xiàn)脊柱骨折和脊髓損傷，盡管癥狀輕微，早期也應(yīng)推薦做全脊柱CT或MRI[40]。QCT可細(xì)微的顯示出椎骨骨折，而MRI是脊髓損傷的可考慮的檢查方法，是CT排除診斷之后可信賴的疑似病例的選擇。此外，它顯示了整個脊柱CT檢查的價值，進(jìn)一步評價脊柱骨折機(jī)制上的重要作用。至今為止，沒有針對急性骨折的AS影像學(xué)對比研究。有研究認(rèn)為[41]，小創(chuàng)傷后造成的脊柱骨折，常規(guī)的物理檢查和DXA和CT掃描結(jié)果都表示陰性時，應(yīng)保持高度懷疑，考慮使用MRI排查。然而至今還沒有令人信服的研究表明，MRI比CT對于診斷急性脊柱骨折更敏感。

3 討論

作為AS的重要并發(fā)癥，骨質(zhì)減少癥以及OP被越來越多的學(xué)者所重視[42～43]，骨質(zhì)的丟失可發(fā)生在疾病的早期與炎癥的進(jìn)展相關(guān)，獨(dú)立于脊柱靈活性和運(yùn)動之外。在AS病人身上可能表現(xiàn)為矛盾的、同時存在的過度的骨質(zhì)增生和OP，提示了不相稱的骨重建和骨吸收過程。AS有患有OP和骨折的高風(fēng)險，病程越長，風(fēng)險越高，但針對AS合并OP的影像學(xué)篩查標(biāo)準(zhǔn)有待于進(jìn)一步研究。AS患者合并OP的發(fā)病機(jī)制已在細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)水平上有所進(jìn)展，對于臨床預(yù)警和治療都提供了重要理論依據(jù)。目前傳統(tǒng)的前后位DXA仍舊是診斷OP的常用方法，臨床可考慮同時使用側(cè)位DXA加以評測。QCT可以真實反映AS患者骨松質(zhì)和骨皮質(zhì)的骨量變化，因體模影響臨床運(yùn)用受到限制。此外，無體模法QCT作為新興的檢測手段，效果有待進(jìn)一步觀察。MRI可為前期骨質(zhì)疏松的診斷提供依據(jù)。

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10.13638/j.issn.1671-4040.2016.12.049

2016-10-21）

國家自然科學(xué)基金（編號：81273736）

#通訊作者：何羿婷，hyt39402@126.com