邊緣性腦炎相關(guān)抗體研究進(jìn)展

天津市第一中心醫(yī)院（300192）郭潔 宋揚(yáng) 姚楊

1 概述

邊緣性腦炎的最大特點(diǎn)就是嚴(yán)重的損害患者的短期記憶。邊緣性腦炎經(jīng)常會導(dǎo)致精神行為的異常，比如焦慮、絕望、易激惹、人格改變、瞻望、叢集性頭痛及繼發(fā)性癲癇。這些癥狀可能會持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，但是可能會在某段時間內(nèi)加重。邊緣性腦炎神經(jīng)病理包括單核炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移、神經(jīng)元的丟失、海馬和杏仁核的神經(jīng)元變性[1]。許多病人表現(xiàn)為伴隨小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、畸胎瘤等副腫瘤綜合征。神經(jīng)癥狀往往在惡性腫瘤發(fā)生后出現(xiàn)，但是有一些邊緣性腦炎也是不伴隨惡性腫瘤的發(fā)生。邊緣性腦炎的臨床表現(xiàn)是多樣的，所以經(jīng)常會發(fā)生誤診，但是神經(jīng)影像和抗神經(jīng)元抗體的檢測可以有助于診斷該疾病的診斷[2]。腫瘤切除或者化療后邊緣性腦炎是可以治愈的，所以早期診斷至關(guān)重要。下面介紹邊緣性腦炎的一些抗體及診斷方法。

2 抗體

2.1 抗神經(jīng)核抗體（I型） I型（抗Hu抗體）可識別神經(jīng)核內(nèi)表達(dá)的與RNA偶聯(lián)的蛋白超家族。其中一種蛋白，HuD，是表達(dá)在小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞內(nèi)的，具有誘發(fā)免疫反應(yīng)的作用。最常見的與HuD 相關(guān)的副腫瘤綜合征是神經(jīng)感覺性障礙，邊緣性腦炎占這些副腫瘤綜合征的10%。其他副腫瘤綜合征包括腦干腦炎、小腦運(yùn)動失調(diào)、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、不自主性神經(jīng)病等等。四分之三的表達(dá)Hu 抗體的病人有小細(xì)胞肺癌，但在同時有邊緣性腦炎和小細(xì)胞肺癌的患者中只有50%表達(dá)該抗體[3]。與Hu抗體相關(guān)的副腫瘤腦脊髓炎預(yù)后不良，治療腫瘤是最重要的方法。

2.2 抗Ma2 Ma蛋白在mRNA表達(dá)的過程中具有重要的作用。這種蛋白表達(dá)在神經(jīng)元、抗Ma相關(guān)副腫瘤疾病的腫瘤細(xì)胞、睪丸干細(xì)胞中。Ma2是重要的自身抗體，但是Ma1和Ma3也可以在40%的患者中測得。許多抗Ma2陽性的患者可在和MRI上表現(xiàn)為下丘腦、丘腦、中腦和顳葉的異常信號影，神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)在病人外周血及組織間隙中存在大量的T及B淋巴細(xì)胞。50歲以下抗Ma2相關(guān)邊緣性腦炎的男性患者通常伴有小管內(nèi)干細(xì)胞癌，即使腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)腫瘤的標(biāo)志?？筂a2通常在患有睪丸干細(xì)胞癌的男性患者體內(nèi)測得，但是也可以發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌及其他腫瘤中，故如果沒有其他類型的腫瘤或者出現(xiàn)睪丸的增大，睪丸切除是最好的選擇。20%的邊緣性腦炎患者體內(nèi)測得Ma2抗體，這些病人下丘腦及腦干的神經(jīng)功能缺損。下丘腦功能缺損包括高血壓、快動眼睡眠障礙、尿崩癥、糖尿病、癥狀性癲癇等等。2/3的表達(dá)Ma2抗體的邊緣性腦炎患者在免疫治療和腫瘤切除后癥狀可改善[4]。

2.3 CRMP抗體 CRMP-5抗體與許多疾病癥狀相關(guān)，包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦脊髓炎、帕金森綜合征、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)疾病、感覺障礙、顱神經(jīng)疾病等等[5]。邊緣性腦炎和舞蹈癥之間的聯(lián)系證明了CRMP-5抗體是邊緣性腦炎相關(guān)的一個重要抗體。許多CRMP-5抗體相關(guān)的邊緣性腦炎患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及神經(jīng)病理檢查都與其他副腫瘤相關(guān)邊緣性腦炎表現(xiàn)不同[6]。CRMP-5抗體可以在許多表現(xiàn)為多病灶皮質(zhì)疾病的邊緣性腦炎中測得，這些患者往往患有小細(xì)胞肺癌及其他惡性腫瘤，但是有10%的患者體內(nèi)沒有腫瘤的征象[7]。

2.4 雙載蛋白抗體 雙載蛋白抗體最初是在患有乳腺癌的女性患者中發(fā)現(xiàn)的，但是這種抗體往往和許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。三分之一表達(dá)雙載蛋白抗體的患者可同時測得其他抗體，這個可以解釋邊緣性腦炎臨床表現(xiàn)的多樣性[8]。但是很少在伴隨小細(xì)胞肺癌的邊緣性腦炎患者體內(nèi)測得這種抗體，這些患者體內(nèi)經(jīng)?？梢詸z測到和邊緣性腦炎相關(guān)的抗Hu抗體和VGKC抗體同時存在。許多邊緣性腦炎患者臨床癥狀在腫瘤切除、雙載蛋白抗體清除后得到明顯的改善，這個研究從側(cè)面說明了雙載蛋白在邊緣性腦炎發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用[9]。

2.5 電壓門控鈉通道抗體（VGKC抗體） 表達(dá)VGKC抗體的邊緣性腦炎患者臨床表現(xiàn)多為復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作、快動眼睡眠障礙、運(yùn)動障礙，極少表現(xiàn)為頭痛、意識障礙等，這些病人經(jīng)常表現(xiàn)為低鈉血癥。這些病人的腦脊液白細(xì)胞計數(shù)經(jīng)常是正常的，可能出現(xiàn)輕度的淋巴細(xì)胞的增高[10]。在影像學(xué)上，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)MRI上海馬和杏仁核的異常，也可以出現(xiàn)基底節(jié)區(qū)信號的異常。表達(dá)VGKC抗體的許多患者并沒有惡性腫瘤，但是伴隨小細(xì)胞肺癌、惡性腫瘤和前列腺癌的患者體內(nèi)也可測得該抗體[11]。VGKC相關(guān)性邊緣性腦炎應(yīng)該通過靜脈注射高劑量的甲強(qiáng)龍治療，甲強(qiáng)龍沖擊治療后患者可能對靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換有很好的反應(yīng)。雖然患者治療效果良好，但是雙側(cè)顳葉萎縮及記憶力受損往往得不到改善。臨床癥狀的改善和抗體濃度的下降成正比?？筕GKC抗體也可在神經(jīng)性肌強(qiáng)直及馬方綜合征的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。馬方綜合征樣邊緣性腦炎通常表現(xiàn)為幻覺、精神錯亂、記憶力受損、失眠、肌纖維顫動等等，而病人的MRI及腦脊液檢查往往是正常的。這些病人往往沒有潛在的腫瘤，但是馬方綜合征往往伴隨著胸腺瘤和其他惡心腫瘤的發(fā)生。VGKC相關(guān)邊緣性腦炎往往可出現(xiàn)自發(fā)性活動過度或者神經(jīng)性肌強(qiáng)直。VGKC可以通過放射免疫計數(shù)測得，其作用于海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的Kv1.1、Kv1.2、Kv1.6鈉通道，而這些鈉通道是與海馬調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的。邊緣性腦炎患者血清中VGKC主要作用于Kv1.1，而馬方綜合征的患者體內(nèi)的VGKC抗體主要是作用于Kv1.2、Kv1.6鈉通道中，這就解釋了為什么有些患者只出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而不出現(xiàn)外周神經(jīng)損害癥狀。在神經(jīng)肌強(qiáng)直和馬方綜合征患者體內(nèi)的VGKC抗體滴度遠(yuǎn)低于邊緣性腦炎的患者體內(nèi)的滴度。

2.6 N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDAR抗體） NMDAR抗體最早是在伴隨卵巢畸胎瘤的嚴(yán)重但對治療反應(yīng)良好的邊緣性腦炎年輕女性患者體內(nèi)測得。這些病人一般起病急，病情嚴(yán)重，出現(xiàn)嚴(yán)重的精神癥狀，包括人格改變、偏執(zhí)、被害妄想癥等，進(jìn)行性遺忘也經(jīng)常出現(xiàn)。其他特點(diǎn)包括復(fù)雜部分性癲癇、意識程度下降、運(yùn)動障礙、肌陣攣等等。許多表達(dá)NMDAR抗體的患者都患有卵巢畸胎瘤，但是70%是良性的。這些患者腦脊液可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增高，測得寡克隆區(qū)帶[12]?；颊吣XMRI常常表現(xiàn)為正常的，但是也可以出血T2和FLAIR序列上顳葉內(nèi)側(cè)、腦皮質(zhì)其他病灶、小腦和腦干的異常信號。神經(jīng)病理可發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)元變性，可能這些改變遠(yuǎn)不止海馬區(qū)。這種邊緣性腦炎不同于其他類型，病人外周血及組織間隙中的T淋巴細(xì)胞往往是增高的。血清和腦脊液中的NMDAR抗體直接與海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的抗原結(jié)合，促進(jìn)下游的蛋白激酶反應(yīng)，從而表達(dá)生物學(xué)作用。研究表明表達(dá)NMDAR的邊緣性腦炎臨床癥狀在清除抗體、切除腫瘤、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑治療后往往能夠得到良好的改善[13]。

2.7 神經(jīng)元表面抗原抗體 在多個不伴隨副腫瘤綜合征的男性邊緣性腦炎或者多灶性腦炎患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗腺苷酸激酶抗體，這些患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)和表達(dá)抗NMDAR抗體的邊緣性腦炎患者相似，這些患者一般患有畸胎瘤或者胸腺瘤，腫瘤切除后患者臨床表現(xiàn)可改善[14]。

2.8 其他副腫瘤抗神經(jīng)元抗體 許多研究還發(fā)現(xiàn)了除了上述抗體外的許多副腫瘤抗神經(jīng)元抗體，比如抗神經(jīng)元抗體2型和3型，這些抗體可能與邊緣性腦炎引起的腦功能缺損及癡呆相關(guān)，但是臨床癥狀和神經(jīng)病理表明邊緣性腦炎病灶可能不僅僅在邊緣系統(tǒng)[15]。研究發(fā)現(xiàn)在一個邊緣性腦炎伴隨小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)測得與BR絲氨酸/蘇氨酸激酶2受體相關(guān)抗體[16]。

3 結(jié)語

邊緣性腦炎是一種嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)多樣但是可以治愈的自身免疫性疾病，目前缺乏特異性診斷方法，所以常容易被誤診[17]。這種疾病常伴隨腫瘤的發(fā)生，腫瘤切除或者抗體清除對其具有良好的治療效果，所以早期診斷對其預(yù)后具有重要的作用。目前許多研究表明腦脊液及血清中的神經(jīng)抗體對該疾病的診斷具有一定輔助作用，但是目前缺乏特異性抗體。因此，邊緣性腦炎特異性抗體的研究至關(guān)重要[18]。