阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征研究進(jìn)展

徐慶慶，李向陽

(上海市華東醫(yī)院，上海 200040)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征研究進(jìn)展

徐慶慶，李向陽△

(上海市華東醫(yī)院，上海 200040)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是由于反復(fù)的上呼吸道阻塞導(dǎo)致的夜間低氧血癥和睡眠呼吸暫停。臨床上主要表現(xiàn)為打鼾，睡眠中出現(xiàn)呼吸停止，白天嗜睡、乏力以及并發(fā)心腦血管及其他多器官功能損傷。其高危因素有肥胖、性別，年齡，絕經(jīng)前后、家庭因素、顱面部解剖結(jié)構(gòu)異常以及飲酒等。目前治療OSAHS的主要手段有控制體重、手術(shù)、機(jī)械通氣等，其中持續(xù)氣道正壓通氣成為OSAHS標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；高危因素；臨床表現(xiàn)；治療

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是由于反復(fù)的上呼吸道阻塞導(dǎo)致的夜間低氧血癥和睡眠呼吸暫停，其特征性的缺氧方式為慢性間歇性缺氧。機(jī)體為了克服氣道閉塞而加強(qiáng)呼吸運(yùn)動(dòng)，這種代償可導(dǎo)致夜間覺醒，睡眠不連續(xù)，以及氧合血紅蛋白被稀釋。Young和它的同事研究表明，在中年人群中OSAHS在女性和男性的發(fā)病率分別為2%和4%[1]。OSAHS的主要癥狀包括白天嗜睡，注意力不集中，晨起頭痛，打鼾，以及睡眠時(shí)出現(xiàn)睡眠呼吸氣流停止。臨床上許多研究都表明了OSAHS與其他引起死亡的疾病例如高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心律失常以及突發(fā)性交通事故有著密切關(guān)系[2，3]。其中神經(jīng)系統(tǒng)功能損害是OSAHS病程中的顯著特點(diǎn)，表現(xiàn)為夜間睡眠期間覺醒增加和白天嗜睡，多導(dǎo)睡眠圖可以發(fā)現(xiàn)睡眠期間覺醒、微覺醒的增加，以及快動(dòng)眼睡眠時(shí)相(REM)和非快動(dòng)眼時(shí)相(NREM)的減少。睡眠期間反復(fù)覺醒可造成睡眠的片段化，慢波睡眠減少，睡眠質(zhì)量下降，引起白天嗜睡、晨起頭痛、記憶力減退、認(rèn)知障礙、性格改變等神經(jīng)精神癥狀。美國2002年的統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出:每年因?yàn)樗呒膊?dǎo)致的嗜睡可引起20～40萬的交通事故，由于睡眠疾病導(dǎo)致生產(chǎn)意外的經(jīng)濟(jì)損失更是高達(dá)640億美元。可見，OSAHS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)睡眠紊亂(尤其是白天嗜睡)不僅降低患者的生活質(zhì)量和損害健康，亦可導(dǎo)致交通事故和生產(chǎn)意外，危害極大。因此，OSAHS已經(jīng)日益被公認(rèn)為是一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生問題，造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而強(qiáng)調(diào)OSAHS的早期識(shí)別和治療。

1 發(fā)病機(jī)制與高危因素

1.1 發(fā)病機(jī)制 在20世紀(jì)60年代早期，當(dāng)時(shí)的研究認(rèn)為上氣道阻塞在OSAHS的發(fā)病過程中起著重要的作用。這種觀點(diǎn)被后來的研究—支氣管造口術(shù)可以逆轉(zhuǎn)OSAHS的臨床癥狀所支持。與健康人相比，OSAHS患者的咽部最大面積減少，氣道壓力增加。因此OSAHS的發(fā)病源于上呼吸道的阻塞。在睡眠期間上呼吸道的神經(jīng)肌肉反射活動(dòng)減弱，但是在OSAHS患者中這種反射活動(dòng)減弱尤其明顯。在OSASHS患者睡眠中，由于反復(fù)氣道塌陷引起氣道部分或完全阻塞，氣流受限，從而引起反復(fù)慢性間歇性低氧，二氧化碳潴留、睡眠片段化，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失衡、內(nèi)分泌功能紊亂、血液動(dòng)力學(xué)改變及微循環(huán)異常等變化，最終導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能損害。其中OSAHS特征性的慢性間歇性缺氧可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激及神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致多種對(duì)機(jī)體有害的炎性介質(zhì)的大量釋放，最新的觀點(diǎn)認(rèn)為OSAHS是一種炎癥性、免疫性疾病[4]。

1.2 高危因素

1.2.1 年齡 OSAHS的發(fā)病與年齡有密切關(guān)系。有研究表明年齡和OSAHS呈正相關(guān)，在接近65歲時(shí)有一個(gè)發(fā)病高峰[5]。其可能的機(jī)制為隨著年齡的增加，咽部周圍脂肪增加，上氣道阻力增加，咽腔萎縮，以及咽部肌肉運(yùn)動(dòng)功能減弱等導(dǎo)致上呼吸道呼吸功能減弱，出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停。但是在不同年齡段，OSAHS對(duì)其影響不同，在中青年，OSAHS主要是增加個(gè)體糖尿病，高血壓，冠心病的發(fā)病率，而在老年人，則與癡呆，抑郁，心境低落等行為疾病的發(fā)生密切相關(guān)[6]。

1.2.2 性別 OSAHS多發(fā)生于男性，男女發(fā)病率之比為2～4:1[7]。這種性別差異由多種因素造成，包括荷爾蒙、性別表型如顱面部形態(tài)差異、脂肪分布與沉積等。上呼吸道的結(jié)構(gòu)和功能也是有明顯的性別差異，相對(duì)于男性來說，女性的上呼吸道更短小，減少了阻塞的可能。

1.2.3 肥胖 在肥胖和超重患者中，OSAHS呈高發(fā)病率。OSAHS與體重、體重指數(shù)、頸圍、腰臀比等呈正相關(guān)。體重的波動(dòng)與OSAHS的發(fā)病以及疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，體重增加可加重OSAHS患者的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)，相反體重減輕可以緩解OSAHS的嚴(yán)重程度[8]。

1.2.4 基因遺傳 OSAHS的發(fā)生與基因遺傳因素有密切關(guān)系。OSAHS患者的親屬易于出現(xiàn)嗜睡、打鼾、乏力等癥狀，這些癥狀的發(fā)生率，同卵雙生比異卵雙生發(fā)生率更高[9]。OSAHS的遺傳性可能跟一些導(dǎo)致OSAHS的高危因素具有遺傳性有關(guān)，比如肥胖以及基因遺傳決定的顱面部解剖因素等。

1.2.5 絕經(jīng)期 絕經(jīng)期是OSAHS的一個(gè)危險(xiǎn)因素，研究表明女性絕經(jīng)后OSAHS的發(fā)病率明顯高于絕經(jīng)前[10]。這可能跟絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素的變化有關(guān)，激素的變化影響體內(nèi)脂肪的重新分布，尤其是咽部周圍脂肪分布，從而增加上呼吸道塌陷的可能。

1.2.6 種族 目前的研究表明，不同種族間OSAHS的流行率無明顯差異。只是不同種族之間OSAHS的嚴(yán)重程度不一樣。

1.2.7 顱面部解剖因素 不同的顱面部結(jié)構(gòu)通過縮小上呼吸道和增加上呼吸道的折疊來參與OSAHS的發(fā)展，這些顱面部結(jié)構(gòu)包括舌骨的下置、上頜和下頜的后置、舌體擴(kuò)大、腺體變軟、腭咽部橫截面積的縮小。以及鼻腔的畸形、炎癥導(dǎo)致的黏膜、腺體肥大等導(dǎo)致鼻腔阻塞，氣流不暢。

1.2.8 飲酒 酒精可以通過不同的機(jī)制加劇OSAHS的發(fā)生，這些機(jī)制包括選擇性的減少頦舌肌的活動(dòng)，減弱機(jī)體對(duì)高碳酸血癥和低氧血癥的通氣反應(yīng)，增加上呼吸道阻力，加重不穩(wěn)定氣道塌陷的趨勢(shì)，因此長(zhǎng)期大量飲酒可以誘發(fā)OSAHS。

2 主要臨床表現(xiàn)與并發(fā)癥

2.1 打鼾 打鼾是OSAHS最常見的臨床表現(xiàn)，接近70%～80%的患者被診斷為OSAHS，OSAHS患者中約95%有打鼾的癥狀。

2.2 夜間覺醒與白天嗜睡 正常的生理狀態(tài)下，睡眠和覺醒保持著平衡，受中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。目前研究較多的調(diào)節(jié)睡眠覺醒的神經(jīng)遞質(zhì)有前列腺素D2(PGD2)、TNFa、IL-6、腺苷和組胺等，其中腺苷對(duì)睡眠的促進(jìn)作用涉及對(duì)神經(jīng)元γ-氨基丁酸(GABA)釋放的調(diào)節(jié)，GABA主要是以谷氨酸為底物經(jīng)GABA旁路或在谷氨酸脫羧酶催化下生成，是腦中含量較多的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而谷氨酸又是腦中最主要一種的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，20%～30%的神經(jīng)元以它作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，因此可以推測(cè)谷氨酸/GABA的比例和平衡與睡眠/覺醒的調(diào)節(jié)也密切相關(guān)，其中，嗜睡是OSAHS患者最常見的白天癥狀。有研究顯示OSAHS白天嗜睡與機(jī)體TNFa 和 IL-6的水平增高有關(guān)，這些炎癥因子可以加速谷氨酸脫羧為r-氨基丁酸，使神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)從而產(chǎn)生白天嗜睡的癥狀[11]。OSAHS引起的機(jī)體間歇性缺氧和低氧血癥，尤其是夜間睡眠狀態(tài)下可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起應(yīng)激，導(dǎo)致夜間覺醒從而嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量。

2.3 其他臨床表現(xiàn) 其他臨床表現(xiàn)包括可以觀測(cè)到的呼吸暫停、頭暈、晨起頭痛、夜間失眠、乏力等。雖然臨床癥狀和OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)度不是很大，但是臨床上注意這些癥狀有利于早起識(shí)別OSAHS，及早開始治療。

2.4 主要并發(fā)癥 OSAHS通過慢性間歇性缺氧，交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，改變胸腔內(nèi)壓力等機(jī)制，導(dǎo)致了代謝紊亂和心血管系統(tǒng)疾病，比如糖尿病、高血壓、冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、中風(fēng)等。同時(shí)由于夜間睡眠差，可導(dǎo)致白天乏力頭暈，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和增加交通事故的發(fā)生。

3 診斷

除了根據(jù)臨床表現(xiàn)，目前確診OSAHS的主要手段是多導(dǎo)聯(lián)睡眠圖(PSG)。AHI即每小時(shí)睡眠時(shí)間內(nèi)呼吸暫停和低通氣的次數(shù)。OSAHS 病情以AHI 作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，夜間最低血氧飽和度(SaO2)作為參考分為:輕度:AHI 5～20 次/h，夜間最低SaO285%～ 89%； 中度:AHI 21～40 次/h，夜間最低SaO280%～84%； 重度:AHI>40 次/h，夜間最低SaO2<84%。

4 治療

OSAHS的治療應(yīng)該著眼于其發(fā)病機(jī)制與高危因素，但是由于很多OSAHS患者本身合并高血壓、冠心病等，一般基礎(chǔ)差，這類患者的治療主要考慮保守治療。對(duì)于年紀(jì)輕及基礎(chǔ)情況較好的患者可以考慮非保守治療的手段。

4.1 保守治療 目前主要的保守治療包括:①調(diào)整睡眠姿勢(shì)，采取側(cè)臥位，避免仰臥位。②減少鎮(zhèn)靜、催眠、酒精類藥物，因?yàn)榇祟愃幬锟梢詫?dǎo)致上呼吸道肌肉張力減小，加重OSAHS。③運(yùn)動(dòng)，減輕體重。減肥是OSAHS控制和治療中最基本、簡(jiǎn)便有效的手段。④藥物治療:炎癥因子拮抗劑如依那西普，可以拮抗TNF-α改善OSAHS的嗜睡，頭暈，乏力癥狀。⑤氣道正壓:持續(xù)氣道正壓(CPAP)是目前最有效，最安全治療OSAHS的方法。CPAP通過吸氣和呼氣過程中給予氣道壓力，從而保持睡眠過程中氣道的通暢性。CPAP治療后患者呼吸暫停次數(shù)降低，低通氣改善，低氧血癥得到糾正?；颊咧髟V嗜睡、注意力不集中等癥狀減輕。另外雙通道正壓(BiPAP)也是一種常用的方法。

4.2 口腔矯治 由于PAP的廣泛應(yīng)用和強(qiáng)大效果，目前口腔矯治已經(jīng)成為一種治療OSAHS的替代療法?？谇怀C治器一般應(yīng)用于輕中度以及顱面部先天解剖發(fā)育異常的有關(guān)的OSAHS，通過應(yīng)用口腔矯治器可以矯正上呼吸道的先天畸形，保持上呼吸道的氣流通暢，改善OSAHS的癥狀。

4.3 手術(shù)治療 手術(shù)是通過去除多余組織，矯正畸形，從而增加上呼吸道橫截面積，改善上呼吸道的通氣狀態(tài)，緩解OSAHS的癥狀。主要適用于呼吸道的先天畸形，兒童青年扁桃體腫大導(dǎo)致的呼吸不暢。

5 總結(jié)與展望

近年來，OSAHS在全球的發(fā)病率和死亡率越來越高，造成了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。OSAHS可以導(dǎo)致一系列影響生活質(zhì)量的癥狀，如夜間覺醒、白天嗜睡、頭暈、乏力、易怒、神經(jīng)認(rèn)知功能改變等。由于OSAHS與高血壓、心腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，因此如果OSAHS得不到及時(shí)有效的治療，會(huì)加重這些慢性疾病的發(fā)展，危害身體健康。雖然目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為OSAHS是可以通過保守和非保守的手段得到控制，但是OSAHS的早期診斷率不容樂觀，因此這就要求臨床工作者善于觀察，早期診斷OSAHS并且積極采取各種有效手段控制其發(fā)展。目前的科學(xué)研究表明OSAHS是一種炎癥性疾病，OSAHS的發(fā)病與代謝紊亂密切相關(guān)[12]，但是OSAHS與代謝紊亂有許多共同因素如肥胖和年齡等，兩者的因果關(guān)系還不是很明確，因此還需要大量的實(shí)驗(yàn)來闡明兩者之間的關(guān)系。

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Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

XU Qing-qing，LI Xiang-yang

上海市衛(wèi)生局科研基金資助項(xiàng)目(編號(hào):20114298)

R562.1+2

B

1672-6170(2016)01-0138-04

2015-05-18；

2015-08-10)

△通訊作者