靈芝中三萜類(lèi)化合物的研究進(jìn)展*

孫培龍　陶文揚(yáng)　何晉浙（浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310000）

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靈芝中三萜類(lèi)化合物的研究進(jìn)展*

孫培龍?zhí)瘴膿P(yáng)何晉浙
（浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310000）

摘要靈芝歷來(lái)被認(rèn)為是滋補(bǔ)強(qiáng)身、扶正固本的神奇珍品。近年來(lái)對(duì)靈芝的狂熱研究發(fā)現(xiàn)其具有多種藥理活性，在醫(yī)藥、保健和食品各領(lǐng)域都有很好的發(fā)展前景。靈芝富含三萜類(lèi)化合物，是靈芝中十分重要的藥理藥效成分，對(duì)靈芝三萜類(lèi)化合物的研究報(bào)道日漸增多。本文綜述了靈芝中三萜類(lèi)化合物對(duì)藥理藥效的貢獻(xiàn)及其研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞靈芝；三萜類(lèi)；研究進(jìn)展

*本文為由中國(guó)食品土畜進(jìn)出口商會(huì)、浙江省龍泉市人民政府、浙江省中藥材產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)、浙江省食用菌協(xié)會(huì)于2015 年8月在浙江龍泉聯(lián)合主辦的第一屆中國(guó)靈芝大會(huì)的會(huì)議發(fā)言稿，經(jīng)組委會(huì)同意，在本刊正式發(fā)表。

靈芝在我國(guó)已有2 000多年的藥用歷史，被歷代醫(yī)藥家視為滋補(bǔ)強(qiáng)壯、扶正固本的神奇珍品，主要分布在中國(guó)、朝鮮、韓國(guó)等亞洲國(guó)家，2000年版的《中國(guó)藥典》首次承認(rèn)了靈芝的藥用價(jià)值。目前，已被開(kāi)發(fā)的靈芝產(chǎn)品主要有靈芝多糖、靈芝孢子粉、靈芝孢子油等，而單純的靈芝三萜類(lèi)的產(chǎn)品卻未見(jiàn)報(bào)道。

靈芝中的三萜類(lèi)成分主要分布在子實(shí)體的外周部分，含量隨子實(shí)體成熟度的提高而遞增。三萜類(lèi)化合物有些很苦，有些無(wú)苦味，其含量因品種、培養(yǎng)條件和不同生育階段含量有所差別，苦味的靈芝其三萜類(lèi)化合物含量一般較高。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜類(lèi)成分具有多種藥理活性，使其越來(lái)越受到研究者的重視，研究日益深入，相關(guān)文獻(xiàn)日漸增多。

1　靈芝三萜類(lèi)成分的結(jié)構(gòu)

1982年Kubota T.等首次從赤芝子實(shí)體中分離獲得靈芝三萜類(lèi)化合物[1]。根據(jù)靈芝三萜化合物分子中所含的碳原子數(shù)，分為C30、C27和C24三大類(lèi)[2]。三萜類(lèi)化合物多為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜，鏈狀、單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)三萜較少。四環(huán)三萜常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)類(lèi)型有達(dá)瑪烷型、環(huán)阿屯烷型、羊毛脂烷型、甘遂烷型、葫蘆烷型；五環(huán)三萜主要包括齊墩果烷型、羽扇豆烷型、何伯烷型、烏蘇烷型和木栓烷型[3]。

靈芝三萜類(lèi)化合物是一類(lèi)高度氧化的羊毛甾烷衍生物，存在于靈芝的中性組分和酸性組分中，在脂質(zhì)中溶解度較高。靈芝三萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)中一般都含有羥基，且在紫外光譜中呈現(xiàn)多個(gè)波長(zhǎng)的吸收特征，這一特點(diǎn)為靈芝三萜類(lèi)成分的研究提供了方便。其中，靈芝酸作為靈芝三萜類(lèi)化合物中重要的活性成分，根據(jù)官能團(tuán)和側(cè)鏈的差異，又可分為靈芝酸、靈芝內(nèi)酯、靈芝醇、赤芝酸等基本骨架[4]。不同的側(cè)鏈連接點(diǎn)對(duì)三萜類(lèi)物質(zhì)的活性有不同的影響，F(xiàn)atmawati S.等研究表明，C11位的官能團(tuán)對(duì)其藥理作用的影響較大，并且C3、C7和C15位所連接的羥基取代基對(duì)醛糖還原酶的抑制作用很重要[5]。

2　靈芝三萜類(lèi)化合物的提取方法

2.1常規(guī)溶劑提取法

靈芝三萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)相似，難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，較不穩(wěn)定，因此難以分離和純化。常采用甲醇、乙醇、氯仿或乙酸乙酯等有機(jī)溶劑在常溫或高溫下回流提取。不同溶劑、濃度、提取環(huán)境對(duì)提取效果有明顯影響。楊德等探究乙醇濃度對(duì)靈芝三萜類(lèi)成分的提取率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其與乙醇濃度呈正相關(guān)關(guān)系[6]。侯敏娜等采用正交試驗(yàn)方法探究了靈芝三萜的最佳提取方法，得出最佳的提取工藝為5倍量95%乙醇回流提取3次，每次1.5 h，最后得到產(chǎn)物的總?cè)祁?lèi)含量為9.07%[7]。Fatmawati S.等將靈芝子實(shí)體在室溫下用氯仿提取3次，浸泡24 h，所得浸膏經(jīng)堿提酸化后再由氯仿萃取得到三萜酸浸膏，提取率為1.99%[8]。

2.2超聲輔助提取法

從靈芝子實(shí)體或孢子粉中提取三萜類(lèi)物質(zhì)時(shí)，溶劑回流提取法因受其結(jié)構(gòu)影響，花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，而采用超聲波處理破壞靈芝的致密結(jié)構(gòu)，可縮短提取時(shí)間一半以上[9]，目前已得到廣泛應(yīng)用。Keypour S.等和Liu Y.L.等采用超聲波輔助提取，以氯仿為提取溶劑，提取液過(guò)濾后濃縮得三萜類(lèi)浸膏，其提取率在1%～1.5%[10，11]。黃曉巧等人研究了靈芝三萜類(lèi)成分超聲提取的最佳條件，發(fā)現(xiàn)最佳提取工藝是加40倍量甲醇，超聲提取3次，每次30 min[12]。

2.3微波輔助提取法

微波提取技術(shù)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新型提取技術(shù)，具有選擇性強(qiáng)、耗時(shí)少、能耗低、排污量少等優(yōu)點(diǎn)，是目前天然產(chǎn)物提取的創(chuàng)新技術(shù)。該技術(shù)利用產(chǎn)生的高頻電磁波，穿透組織外層結(jié)構(gòu)而迅速到達(dá)組織內(nèi)部，使組織內(nèi)部溫度和壓力迅速升高，導(dǎo)致細(xì)胞破裂，有效成分自由流出。盧彥芳等設(shè)計(jì)微波連續(xù)抽提的方法，并與其他傳統(tǒng)提取方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)微波連續(xù)抽提和常規(guī)的微波萃取分別需要14.5 min和10 min即可達(dá)到靈芝三萜類(lèi)成分的最大提取量，而其他非微波提取的常規(guī)方法則需要幾十分鐘甚至上百分鐘，且微波連續(xù)抽提所得產(chǎn)物的純度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他方法[13]。

2.4超臨界萃取法

超臨界CO2提取（supercritical fluid carbon dioxide extraction）技術(shù)是一項(xiàng)把萃取和分離合二為一的新型技術(shù)，該技術(shù)與傳統(tǒng)的化學(xué)溶劑提取法相比，不僅工藝簡(jiǎn)單、能耗低，活性成分不易被破壞，而且具有無(wú)污染、無(wú)化學(xué)溶劑消耗和殘留的優(yōu)點(diǎn)，被稱(chēng)為綠色生物萃取分離技術(shù)。高宇杰等嘗試使用超臨界CO2提取法萃取靈芝三萜類(lèi)成分，并用正交試驗(yàn)獲得最佳萃取分離條件為：萃取壓力30 MPa，萃取溫度40 ℃，壓力8 MPa，溫度56 ℃，在此條件下靈芝三萜類(lèi)成分的得率為38.14 g/kg[14]。賈曉斌等人比較了超臨界CO2流體萃取法和醇回流提取法提取效果的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)這兩種方法得到的三萜類(lèi)成分的色譜圖具有相似的峰形，靈芝三萜和靈芝酸B含量相近，而固形物含量則以醇回流法為高[15]。

3　靈芝三萜類(lèi)成分的生理活性

3.1抗腫瘤作用

靈芝可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的分裂與增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，以及輔助常規(guī)治療等方法發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。Liu R.M.等從靈芝發(fā)酵菌絲中分離得到一對(duì)位置異構(gòu)體：靈芝酸Mf和靈芝酸S，隨后的MTT實(shí)驗(yàn)表明，二者均能夠抑制人體的多種癌細(xì)胞株的增殖[17]。劉峰等探究靈芝三萜類(lèi)物質(zhì)在小鼠體內(nèi)的腫瘤抑制能力，發(fā)現(xiàn)靈芝三萜組分GLE對(duì)S180肉瘤小鼠及前期研究的H22肝癌小鼠體內(nèi)具有一定的抗腫瘤作用[18]。

Nguyen V.T.等人從越南靈芝中分離出了兩類(lèi)新的三萜類(lèi)化合物，其中一種對(duì)PC-3細(xì)胞有明顯的抑制作用，而已發(fā)現(xiàn)的16種三萜類(lèi)化合物中有一種表現(xiàn)出了強(qiáng)有力的阻礙血管生成的能力[19]。

3.2抗炎作用

Dudhgaonkar S.等研究發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜能夠抑制由脂多糖（LSP）引起的各種炎癥反應(yīng)[20]。Ko H.H.等從赤芝和松杉靈芝中共分離獲得12種三萜類(lèi)和甾醇類(lèi)化合物，其中化合物10通過(guò)FMLP/細(xì)胞松弛素B（CB）的刺激，對(duì)大鼠中性粒細(xì)胞甲?；?葡萄糖醛酸酶的釋放有明顯的抑制作用；化合物9還可以防止紫外線對(duì)人類(lèi)角質(zhì)形成細(xì)胞B（UV-B）造成的光損傷，從而可以保護(hù)細(xì)胞免受光損傷[21]。

Hasnat M.A.等研究發(fā)芽的糙米上長(zhǎng)出的靈芝的生理活性情況，通過(guò)免疫熒光法發(fā)現(xiàn)，其可抑制結(jié)腸炎小鼠的NF-kB通路；而通過(guò)免疫組織化學(xué)著色法發(fā)現(xiàn)了COX-2和IL-1β的表達(dá)，最后的動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，這類(lèi)靈芝的三萜類(lèi)提取物可以顯著緩解結(jié)腸炎小鼠的病情[22]。

Choi S.等發(fā)現(xiàn)，從靈芝RAW264.7細(xì)胞中提取的三萜類(lèi)成分可以通過(guò)AKT-Nrf2通路對(duì)血紅素氧合酶-1施加影響，為靈芝三萜類(lèi)成分的抗炎能力的機(jī)制提出了一個(gè)新的研究方向[23]。

3.3護(hù)肝作用

黃宗銹等采用經(jīng)典的CCl4模型，同時(shí)給予動(dòng)物低、中、高劑量的靈芝三萜，通過(guò)血清生化指標(biāo)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)靈芝三萜能夠明顯抑制CCl4引起小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的升高，此外靈芝三萜還能使肝臟組織形態(tài)學(xué)上的肝細(xì)胞變性、壞死程度得到明顯的改善和恢復(fù)，表明靈芝三萜類(lèi)成分對(duì)CCl4引起的肝臟損傷有較好的保護(hù)作用[24]。鮑琛等發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜類(lèi)成分對(duì)高脂飼料所致非酒精性脂肪肝小鼠具有保肝調(diào)脂作用，其高、中劑量的靈芝三萜類(lèi)成分都明顯表現(xiàn)出了對(duì)肝臟的保護(hù)作用，可以降低非酒精性脂肪肝小鼠肝臟中TG、TC、丙二醛（MDA）含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）的活力，且通過(guò)組織病理學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)，小鼠脂肪肝程度和肝細(xì)胞壞死程度有明顯減輕[25]。

Liu L.Y.等從茶病靈芝中提取了10類(lèi)三萜類(lèi)成分，其中有5種是新發(fā)現(xiàn)的三萜類(lèi)，且有6類(lèi)在細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)中表現(xiàn)出了護(hù)肝作用，保護(hù)了HL-7702細(xì)胞不被DL-半乳糖胺誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞損傷[26]。

3.4抗病毒作用

Min B.S.等從赤芝孢子粉中分離得到了靈芝酸，體外試驗(yàn)表明其對(duì)HIV-1蛋白酶活性有明顯抑制作用，其IC50為20 μmol /L[27]。

Sato N.等研究表明，從赤芝與紫芝中提取分離得到的三萜類(lèi)物質(zhì)，對(duì)HIV-1病毒、HIV-1蛋白酶均有一定的抑制作用。赤芝中的靈芝酮三醇和靈芝醇F可抑制由HIV-1誘導(dǎo)的MT24細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)。在抗HIV-1 蛋白酶實(shí)驗(yàn)中，赤芝中的靈芝酸B和靈芝醇B對(duì)HIV-1蛋白酶的活性有較強(qiáng)的抑制作用，從紫芝中分離到的靈芝酸GS-2、20-羥基赤芝酸N、20(21)-二羥基赤芝酸N和靈芝醇F對(duì)HIV-1蛋白酶的活性也有一定的抑制作用，IC50在20～40 μmol /L[28]。

Zhang W.等發(fā)現(xiàn)，Lanosta-7,9(11),24-trien-3-one,15;26-dihydroxy (GLTA) 和Ganoderic acid Y （GLTB）兩類(lèi)靈芝酸可以抑制腸病毒71對(duì)人體的感染，通過(guò)與腸病毒71反應(yīng)來(lái)阻止腸病毒71吸附正常細(xì)胞，進(jìn)而保護(hù)人體免受腸病毒71的侵害[29]。

3.5抑菌作用

靈芝三萜類(lèi)化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌及真菌都有一定的抑制作用。劉高強(qiáng)等人對(duì)靈芝三萜類(lèi)成分的抑菌能力進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，赤芝發(fā)酵菌體中的三萜類(lèi)化合物對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌及青霉、黑霉均有明顯的抑制作用，其最小抑菌濃度分別為25 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、50 mg/mL和100 mg/mL[30]。Li W.J.等通過(guò)液－質(zhì)聯(lián)用方法，從黑芝中分離獲得8種靈芝酸，經(jīng)體外抑菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，8種靈芝酸對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、變形桿菌和大腸桿菌均有明顯的抑制作用，在抗菌制劑應(yīng)用方面有潛在的藥用價(jià)值[31]。

3.6抗氧化能力

劉丙進(jìn)等研究發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜類(lèi)化合物可能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基的能力和抗氧化功能，減輕自由基的損傷效應(yīng)，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的發(fā)生和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的生成，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而起到保護(hù)細(xì)胞，延緩衰老的作用[32]。周曉等人通過(guò)DPPH法和羥自由基清除法研究靈芝三萜類(lèi)成分的抗氧化能力，發(fā)現(xiàn)靈芝三萜類(lèi)具有較強(qiáng)的抗氧化能力，且隨著濃度的增加而變強(qiáng)，而經(jīng)超聲輔助提取法獲得產(chǎn)物的抗氧化能力要高于傳統(tǒng)浸提法[33]。

3.7其他

（1）減少哮喘。Liu C.等發(fā)現(xiàn)，靈芝酸C1可以減少哮喘病人的外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的LPS誘導(dǎo)的TNF-α，或能為哮喘治療提供一個(gè)新的研究方向[34]。

（2）治療皮膚凍傷。Shen C.Y.等制造了基于納米脂質(zhì)載體的外用靈芝三萜類(lèi)膠體，其可用于治愈皮膚凍傷，且效果明顯高于無(wú)載體靈芝三萜類(lèi)膠體[35]。

（3）抗輻射。Smina T.P.等評(píng)估了靈芝中三萜類(lèi)成分阻止γ輻射誘發(fā)的小鼠肝細(xì)胞線粒體和微粒體膜損傷的能力，以及用于體內(nèi)間接療法治療pBR322質(zhì)粒DNA受γ輻射引起的DNA斷裂的可能性，結(jié)果表明靈芝三萜類(lèi)成分可以有效防止由輻射引起的膜損傷和DNA的斷裂[36]。

（4）抗瘧原蟲(chóng)。Ma K.等從靈芝中提取了9類(lèi)三萜成分，其中的1、2、6成分具有較好的抗瘧原蟲(chóng)能力，而5、7、8、9成分會(huì)與LXRβ產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)效果，其EC50值分別為203.00 nM、8.32 nM、257.00 nM、86.70 nM[37]。

（5）降血糖。Ma H.T.等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜類(lèi)成分可以通過(guò)抑制糖醛還原酶與α-葡糖苷酶的活性，進(jìn)而抑制餐后的血糖上升，可以作為糖尿病癥的輔助藥劑[38]。

4　討　論

隨著對(duì)靈芝活性成分的研究越來(lái)越深入，對(duì)靈芝三萜類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)與藥理藥效也越來(lái)越清楚，但是，科學(xué)家們對(duì)靈芝三萜類(lèi)化合物在人體中的作用機(jī)理機(jī)制還不是很清楚，這大大限制了靈芝三萜類(lèi)化合物的應(yīng)用。根據(jù)多年的前沿跟蹤調(diào)研，筆者認(rèn)為今后一個(gè)階段對(duì)靈芝三萜類(lèi)化合物的研究，將集中在靈芝三萜類(lèi)化合物的分析檢測(cè)方法、分離純化方法、藥理藥效機(jī)制及與其他靈芝有效成分的協(xié)同作用等方面。只有這四大領(lǐng)域全部都取得明顯的進(jìn)展，靈芝三萜類(lèi)化合物的應(yīng)用時(shí)代才會(huì)真正到來(lái)。

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研究發(fā)現(xiàn)靈芝可緩解放化療引起的腸胃道損傷

放、化療之所以會(huì)引起惡心、嘔吐、食欲不振等副作用，主要是因?yàn)樗幬锘蚍派渚€損傷胃腸道細(xì)胞，造成胃腸道黏膜發(fā)炎所致。情況嚴(yán)重的，會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹瀉，更嚴(yán)重者，甚至?xí)驗(yàn)轲つて琳蠂?yán)重?fù)p壞而引發(fā)全身性的病毒或細(xì)菌感染，導(dǎo)致多重器官衰竭，使生命受到威脅。

（1）靈芝多糖可加強(qiáng)胃腸道的自我修復(fù)能力。從一些腫瘤患者的實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)可知，以靈芝相關(guān)制劑協(xié)同放化療，不易出現(xiàn)上述的胃腸道癥狀，或癥狀比較輕微。經(jīng)實(shí)驗(yàn)觀察從靈芝子實(shí)體萃取出的靈芝多糖gi-ps，對(duì)小腸上皮細(xì)胞株有保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)顯示，以不等劑量(0.1、1、10或100μg/ml)的gi-ps和小腸上皮細(xì)胞一起培養(yǎng)，有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。

（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靈芝多糖能減輕腸道損傷、提升腸道免疫。mtx是治療癌癥常用的化療藥，“把該藥給予實(shí)驗(yàn)對(duì)象的第二天，就會(huì)出現(xiàn)體重減輕、毛發(fā)脫落、進(jìn)食和活動(dòng)減少等現(xiàn)象；到了第三四天，這些情況將更明顯?！痹搶?shí)驗(yàn)進(jìn)行如下：連續(xù)十天給實(shí)驗(yàn)對(duì)象灌胃不等劑量的靈芝多糖(50、100或200mg/kg)，并于實(shí)驗(yàn)第七和八天為實(shí)驗(yàn)者注射mtx，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小腸黏膜受到的破壞明顯減輕，丙二醛mda(細(xì)胞膜遭受自由基攻擊后所產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物)減少，超氧氣化酶sod(負(fù)責(zé)清除自由基的酵素)增加，lga抗體(腸道最主要的免疫指標(biāo))含量上升。整體來(lái)看，靈芝多糖對(duì)mtx化療藥的腸道損傷有減輕作用，并提升腸道免疫功能。（文/陳靜）

（摘編自2015.12.23《姑蘇晚報(bào)》http://difang.gmw.cn/newspaper/2015-12/23/content_110335023.htm）

中圖分類(lèi)號(hào)：S567.3+1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：2095-0934（2016）02-076-06