苯妥英的遺傳藥理學(xué)進(jìn)展

王麗萍，雷家川，郭咸希，宋金春

武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060

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苯妥英的遺傳藥理學(xué)進(jìn)展

王麗萍，雷家川，郭咸希，宋金春

武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060

[摘要]目前研究認(rèn)為基因多態(tài)性是抗癲疒間藥物苯妥英個(gè)體差異的重要原因，基因多態(tài)性導(dǎo)致癲疒間患者個(gè)體出現(xiàn)不同的苯妥英藥理、毒理作用。隨著遺傳藥理學(xué)的不斷深入研究，研究者對(duì)苯妥英用藥有了新的認(rèn)識(shí)。本文介紹了苯妥英的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]苯妥英；基因多態(tài)性；MDR1(ABCB1)；CYP2C9；SCN1A；SCN2A；HLA-B；MTHFR

0引言

癲疒間是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為0.5%~1.0%,嚴(yán)重影響人類健康[1]?？拱d疒間藥物可以有效控制癲疒間的發(fā)作，然而仍有20%~30%的頑固性癲疒間患者應(yīng)用抗癲疒間藥物不能達(dá)到有效的治療效果[2-3]。隨著生理學(xué)、藥理學(xué)、基因組學(xué)和遺傳學(xué)等迅速發(fā)展，形成的交叉學(xué)科—遺傳藥理學(xué)逐漸應(yīng)用在癲疒間治療中，遺傳藥理學(xué)可以降低40%~50%癲疒間患者因使用抗癲疒間藥物所致的不良反應(yīng)或癲疒間控制不良，對(duì)治療癲疒間的用藥選擇和用藥劑量具有重要意義，現(xiàn)以一線癲疒間用藥苯妥英為例進(jìn)行闡述[4-5]。

1苯妥英的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)

苯妥英(PHT)又稱大侖丁，化學(xué)名稱5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，是抗癲疒間的一線用藥，主要用于全身強(qiáng)直性痙攣性發(fā)作和部分性發(fā)作[6]，通過結(jié)合到電壓依賴性鈉離子通道的α-亞基調(diào)控離子通道而發(fā)揮抗癲疒間的作用[7]?？诜酵子ⅲ谛∧c被P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)吸收入血，在血中與白蛋白和α1酸性糖蛋白結(jié)合分布于血液中，隨血進(jìn)入肝臟中，主要通過CYP450羥基化代謝為芳烴氧化物5-(4’-羥基)-5-苯基-乙內(nèi)酰脲(HPPT)，2%~5%原型經(jīng)過腎臟排泄至體外。CYP450的90%由CYP2C9代謝，剩下的10%由CYP2C19代謝[8-9]。

2與苯妥英相關(guān)的基因多態(tài)性

苯妥英的治療窗狹窄，僅為10~20 μg/mL，藥物劑量與其藥物代謝動(dòng)力學(xué)成非線性關(guān)系，PHT血藥濃度小于最低有效劑量10 μg/mL時(shí)，按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝，當(dāng)血藥濃度超過10 μg/mL后，則按照零級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝，當(dāng)個(gè)體差異大，體內(nèi)若不能及時(shí)羥基化會(huì)發(fā)生苯妥英中毒，這可能與代謝功能的遺傳缺失有關(guān)[10-11]。

2.1轉(zhuǎn)運(yùn)體PHT在體內(nèi)主要通過P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)，P-gp影響PHT的吸收、分布，進(jìn)而影響PHT的口服生物利用度和藥效。P-gp蛋白由位于染色體7q21.1上的基因ABCB1/MDR1編碼，主要分布在多藥耐藥腫瘤細(xì)胞、分泌臟器以及各種屏障中，如腸粘膜細(xì)胞的頂膜、肝臟中的膽小管、腎近曲小管刷狀緣側(cè)、血-腦屏障和血-組織屏障的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔表面等，用于轉(zhuǎn)出疏水性物質(zhì),如PHT等[12-13]。MDR1的突變影響P-gp的表達(dá)量和功能，目前研究較多的突變位點(diǎn)是1236C>T、2677G>T、3435C>T。Kerb等[14]證實(shí)，攜帶有3435位突變的健康人服用低劑量PHT后，其P-gp的蛋白表達(dá)量顯著升高，Simon等[15]也發(fā)現(xiàn)，2677位突變的健康人服用低劑量的PHT,其P-gp的蛋白表達(dá)量顯著升高。P-gp的表達(dá)量和功能與PHT在小腸內(nèi)的吸收和腦內(nèi)靶點(diǎn)的血藥濃度有關(guān)，當(dāng)P-pg在小腸和血腦屏障中呈高表達(dá)時(shí)，即使給予高劑量的PHT，其血藥濃度仍然低于最低有效濃度，發(fā)生癲疒間耐藥性。3435CC野生型純合子患者的P-gp表達(dá)量在十二指腸的表達(dá)量比TT基因型攜帶者高2倍；而藥物的吸收與P-gp的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[16]；Simon等[15]發(fā)現(xiàn)，2677TT和3435TT基因型與野生型純合子相比，降低了小腸部位P-gp蛋白的表達(dá)量，相應(yīng)的PHT血藥濃度較高，若癲疒間患者攜帶突變型等位基因可降低給藥劑量。由于健康人中P-gp在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中有表達(dá)，限制PHT由血液進(jìn)入腦組織或?qū)⒁堰M(jìn)入腦內(nèi)的PHT排出到血液，保護(hù)腦組織不受外源性物質(zhì)入侵，PHT只有透過血腦屏障達(dá)到一定濃度才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，P-gp的活性和表達(dá)量決定了患者對(duì)PHT是否耐受。有研究表明，難治性患者腦內(nèi)的MDR1 mRNA表達(dá)量是正常人的10倍，P-gp過度表達(dá)造成PHT血藥濃度降低，影響PHT藥效發(fā)揮，導(dǎo)致耐藥性發(fā)生[17-19]。3435CT和TT攜帶者的MDR1在腦的內(nèi)皮細(xì)胞過量表達(dá)，可將PHT由內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至血液中，導(dǎo)致PHT在腦內(nèi)的濃度下降，癲疒間得不到有效控制，而被P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)至血的PHT導(dǎo)致PHT血藥濃度升高；而CC攜帶者的P-gp表達(dá)量比TT攜帶者低，PHT進(jìn)入腦內(nèi)的量更多，PHT血藥濃度降低[20-21]。MDR1的1236C>T、2677G>T、3435C>T 3個(gè)突變位點(diǎn)存在連鎖不平衡，TTT單倍體攜帶者服用PHT發(fā)生耐藥性高，當(dāng)CGC單倍體純合子攜帶者服用抗癲疒間藥物發(fā)生耐藥性的可能較低[20,22-23]。目前，MDR1突變與抗癲疒間藥物耐藥性有爭(zhēng)議，與很多因素相關(guān)，如研究本身僅關(guān)注一個(gè)突變位點(diǎn)而不是多個(gè)突變位點(diǎn)組成的單倍體；種族差異；另外，細(xì)胞毒素、熱沖擊、輻射、遺傳毒性、細(xì)胞因子、炎癥、生長(zhǎng)因子等均可影響P-gp的表達(dá)量[24]。

2.2酶PHT的主要代謝酶CYP2C9由位于染色體10q24.2的基因CYP2C9編碼，占CYP450酶總量的20%，主要在肝微粒體表達(dá)，可代謝多種不同物質(zhì)。關(guān)于CYP2C9的遺傳多態(tài)性研究較多，漢族人群中主要的兩個(gè)突變位點(diǎn)430C>T(Arg144/Cys)、1075A>C(Ile359/Leu)分別構(gòu)成等位基因*2、*3，與野生型(*1)相比，這兩個(gè)突變位點(diǎn)可降低CYP2C9的代謝活性，且*1、*2、*3代謝能力依次降低，Ramasamy等[25]發(fā)現(xiàn)，*2、*3純合子基因型患者發(fā)生嚴(yán)重PHT毒性反應(yīng)的比率為83%；只有在CYP2C9野生型攜帶者中PHT劑量/體重給藥與毒性的發(fā)生呈正相關(guān)，而在CYP2C9*2或*3等位基因攜帶者中PHT按劑量/體重計(jì)算給藥劑量與未發(fā)生毒性反應(yīng)的患者劑量無(wú)明顯差異，但其PHT血藥濃度水平和毒性發(fā)生率明顯升高；Weide等[26]發(fā)現(xiàn)，攜帶至少1個(gè)等位基因的癲疒間患者服用PHT的劑量比野生型癲疒間患者降低37%即可達(dá)到治療量的血藥濃度,提示CYP2C9*2、*3在血藥濃度和毒性等PHT相關(guān)代謝中的重要作用。而在這兩種等位基因中，CYP2C9*3等位基因?qū)HT的代謝、血藥濃度和臨床療效影響最大,由于CYP2C9*3等位基因可降低93%~95%的CYP2C9氧化活性，CYP2C9*2僅降低29%，CYP2C9*3攜帶者發(fā)生PHT毒性反應(yīng)的幾率比CYP2C9*2攜帶者高3~4倍[26-28]，CYP2C9*3與PHT的皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生也具有強(qiáng)烈的相關(guān)性，CYP2C9和2C19的雜合子基因型患者發(fā)生PHT毒性更高(OR=21.6)[27,29]。不同等位基因的代謝能力不同，在臨床抗癲疒間藥物劑量上與經(jīng)驗(yàn)給藥模式有所不同，應(yīng)將CYP2C的遺傳代謝納入考慮因素。Goto等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*1/*3基因型癲疒間患者的PHT清除率比CYP2C9*1/*1癲疒間患者減少48%；Ninomiya等[31]研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*1*3和CYP2C19*1*3基因型攜帶者口服187.5 mg/d PHT，其PHT血藥濃度為32.6 μg/mL，遠(yuǎn)超過PHT有效最高劑量20 μg/mL；Hung等[32]研究證實(shí)，CYP2C9*1/*3和CYP2C19*1/*1基因型攜帶者，為避免PHT體內(nèi)蓄積發(fā)生毒性反應(yīng)，應(yīng)給予(4.1±0.9)mg/(kg·d)。遺傳藥理學(xué)上根據(jù)CYP2C9的等位基因不同，可分為不同代謝型：野生型純合子(*1/*1)為快代謝型，*1/*2和*1/*3為代謝型，*2/*2、*2/*3和*3/*3為慢代謝型。這種由代謝酶的基因多態(tài)性導(dǎo)致不同個(gè)體間存在酶代謝活性不同而出現(xiàn)快代謝型和慢代謝型直接影響PHT的藥代動(dòng)力學(xué)?？齑x型患者即使給予足夠劑量的藥物，其血藥濃度仍然不能達(dá)到有效治療濃度，而慢代謝型患者則出現(xiàn)血藥濃度過高超出PHT治療窗而發(fā)生毒性反應(yīng)，加之PHT治療窗狹窄，易發(fā)生不良反應(yīng)。給予PHT前，應(yīng)事先對(duì)癲疒間患者進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)，確定患者的代謝型，選擇適宜的用藥劑量，保證恰當(dāng)?shù)姆€(wěn)態(tài)血藥濃度，避免PHT不良反應(yīng)的發(fā)生。建議當(dāng)患者為中間代謝型時(shí)，其起始維持劑量應(yīng)降低25%，后續(xù)的維持劑量根據(jù)血藥濃度檢測(cè)和藥效進(jìn)行調(diào)整；而慢代謝型患者起始維持劑量應(yīng)降低50%，后續(xù)的維持劑量根據(jù)血藥濃度檢測(cè)和藥效進(jìn)行調(diào)整。由于*3降低代謝能力比*2高得多，因此，建議起始劑量低于建議劑量[26,32-34]。此外，CYP2C9仍有其他等位基因，如CYP2C9*5、*6、*8、*11均可降低CYP2C9酶活性，但在我國(guó)人群中很少見[35]，本文不做介紹。

2.3離子通道電壓依賴性鈉離子通道主要功能是保持神經(jīng)元的興奮性，是抗癲疒間藥物的作用靶點(diǎn)。電壓依賴性鈉離子通道主要由α-亞基和β-亞基組成，研究發(fā)現(xiàn)，SCN1A的基因多態(tài)性與癲疒間的易感性和癲疒間治療效果相關(guān)。α-亞基由4種亞型組成，分別為由基因SCN1A、2A、3A、8A編碼的Nav1.1、1.2、1.3和1.6組成，目前研究最多的是SCN1A基因多態(tài)性與PHT的關(guān)系[7,36-37]。SCN1A3184A>G的點(diǎn)突變與癲疒間的發(fā)生具有相關(guān)性,這是由于SCN1A A3184G突變電壓依賴性鈉離子通道的保守序列的蘇氨酸轉(zhuǎn)為丙氨酸,影響了鈉離子通道的失活功能,去極化時(shí)間延長(zhǎng)，引發(fā)癲疒間[38]；SCN1AIVS5-91G>A點(diǎn)突變與PHT的最大維持劑量相關(guān)，AA和AG基因型攜帶者的最大維持劑量為10~15 mg/L，而GG基因型攜帶者的最大維持劑量?jī)H為5~10 mg/L,這是由于位于5’端的內(nèi)含子序列的突變影響了外顯子保守序列的剪接，進(jìn)而影響SCN1A轉(zhuǎn)錄，最終改變抗癲疒間藥物的藥效發(fā)揮[37-41]。當(dāng)SCN1AIVS5-91G>A點(diǎn)突變聯(lián)合CYP2C9突變時(shí)，Sarah等[39]發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*3/*3/GG、CYP2C9*1/*3/AG、CYP2C9*1/*31/AA攜帶者的最大PHT給予劑量分別為250、297、377 mg，可見SCN1AIVS5-91G仍需作為重要PHT給藥劑量考量因素。研究發(fā)現(xiàn)，基因SCN2A與抗癲疒間藥物療效相關(guān)?？拱d疒間藥物通過降低神經(jīng)遞質(zhì)釋放阻止動(dòng)作電位的激發(fā)，從而遏制癲疒間的發(fā)生，SCN2Ac.56G>A突變將精氨酸轉(zhuǎn)為賴氨酸，影響了抗癲疒間藥物對(duì)生物膜穩(wěn)定性的作用，從而發(fā)生耐藥，Ram等[38]發(fā)現(xiàn)，PHT耐藥性患者的SCN2A56G>A點(diǎn)突變發(fā)生頻率明顯高于PHT有效患者(OR 1.62,P<0.05)。

2.4人類白細(xì)胞抗原B(HLA-B)HLA-B是位于6號(hào)染色體上的人類主要的組織相容性復(fù)合物的基因簇的一部分。HLA-B編碼的是細(xì)胞表面蛋白，可使免疫系統(tǒng)對(duì)自身蛋白與外源性蛋白進(jìn)行區(qū)分。HLA-B與PHT誘發(fā)的皮膚不良反應(yīng)—Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*15:02與PHT誘發(fā)的SJS或TEN的OR值為4.26(P<0.05),建議若癲疒間患者攜帶有HLA-B*15:02基因型，需避免服用PHT[34]。

2.5特殊人群使用

2.5.1孕婦癲疒間患者PHT雖然是強(qiáng)直性痙攣的首選藥，但在人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)PHT具有致癌性、致畸性，因而被列為D級(jí)使用藥物，孕婦在妊娠期間為控制癲疒間而服用PHT，其胎兒畸形率為30%，更為嚴(yán)重的是，5%~10%的胎兒可能患有胎兒乙內(nèi)酰脲綜合征(FHS),因此，孕婦需權(quán)衡PHT藥效和發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。目前發(fā)現(xiàn)，EPHX1的基因型與胎兒畸形有相關(guān)性。EPHX1是微粒體環(huán)氧化物水解酶，母體EPHX1的Y113H和H139R基因突變與孩子患顱面骨畸形具有高度相關(guān)性，與野生型相比，EPHX1 113H、EPHX1 139R和EPHX1 Y113/H139的OR值分別為2.43、2.33和0.29(P<0.05)，建議孕婦采用PHT控制癲疒間時(shí)，盡量進(jìn)行EPHX1的基因檢測(cè)，避免胎兒畸形[42]。

四氫葉酸還原酶(MTHFR)是合成葉酸的關(guān)鍵酶,MTHFRC677T點(diǎn)突變可使酶活性降低、耐熱性變低、神經(jīng)發(fā)育遲緩，出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥[43]；Dean等[44]發(fā)現(xiàn)，母體MTHFR677TT純合子基因型攜帶者若服用PHT，其胎兒發(fā)生抗癲疒間藥物綜合征的可能性高，OR值為3.3,若孕婦在妊娠期服用PHT，建議增加葉酸的服用劑量。

2.5.2小兒癲疒間患者小兒癲疒間患者的PHT用藥劑量與成人的區(qū)別主要在于肝臟中CYP2C9的表達(dá)量和活性。在胎兒的前3個(gè)月證實(shí)CYP2C9的活性僅為成人的1%~2%，隨著時(shí)間推移，娩出前CYP2C9活性達(dá)到成人的30%，出生后到新生兒的5個(gè)月內(nèi)，其CYP2C9的活性個(gè)體差異大，從幼兒的5個(gè)月~2歲時(shí)，CYP2C9的代謝活性可達(dá)到成人水平。當(dāng)然，小于6歲的兒童體內(nèi)清除PHT能力是成人的2倍。目前對(duì)癲疒間患兒PHT的遺傳代謝研究甚少，只有1例2歲患兒其CYP*2/*2,CYP2C19*1/*4,給予15 mg/kg PHT即發(fā)生PHT毒性反應(yīng)，因此，癲疒間患兒的給藥需密切監(jiān)控[34,45]。

3結(jié)語(yǔ)

目前，臨床藥物治療模式多為傳統(tǒng)的“一劑一方”經(jīng)驗(yàn)給藥模式，或是按照體重給藥區(qū)分給藥模式，藥物反應(yīng)性的個(gè)體差異被忽視，隨著遺傳藥理學(xué)的不斷發(fā)展和完善，個(gè)體化醫(yī)學(xué)在臨床中不斷推廣和應(yīng)用，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將成為臨床常態(tài)的醫(yī)療模式。本文僅以苯妥英為例，介紹了與苯妥英相關(guān)的遺傳藥理學(xué)進(jìn)展，對(duì)今后苯妥英的給藥劑量有一定的借鑒意義。

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Development of pharmacogentics on phenytoinWANG Li-ping,LEI Jia-chuan,GUO Xian-xi,SONG Jin-chun (Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

[Abstract]Genetic polymorphisms has important meaning for individual differences of antiepileptic drug-phenytoin and play a vital role in pharmacological and toxicological effects on phenytoin. With the development of pharmacogentics,we have a wider view for phenytoin. This paper discusses the advances of pharmacogenetics about phenytoin.

Key words：Phenytoin;Genetic polymorphisms;MDR1(ABCB1);CYP2C9;SCN1A;SCN2A;HLA-B;MTHFR

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601027

收稿日期：2015-06-23