丹參酮類化合物對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

何 瑩，王春森，李 慧

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610072)

△通訊作者

丹參酮類化合物對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

何 瑩1，2，王春森2△，李 慧2

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610072)

丹參酮類化合物是丹參的主要抗腫瘤活性成分。當(dāng)前研究認(rèn)為，丹參酮類化合物因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有廣泛的抗腫瘤作用。大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，丹參酮類化合物對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，同時(shí)有報(bào)道認(rèn)為丹參酮類化合物可以降低血液腫瘤細(xì)胞P-gp表達(dá)、逆轉(zhuǎn)多耐藥、抑制NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，有潛在的靶向治療血液系統(tǒng)腫瘤的作用。本文就丹參酮類常見化合物的結(jié)構(gòu)及其活性成分、丹參酮類化合物對(duì)血液腫瘤的作用及其機(jī)制做一綜述。

血液腫瘤；丹參酮化合物；信號(hào)通路

1 丹參酮的結(jié)構(gòu)及活性成分

丹參為唇形科鼠尾草屬植物的干燥根部，其制劑主要可以分為單體化合物和提取物。單體化合物是丹參中含有的化學(xué)活性成分，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種，研究較多的如丹參酮I、丹參酮Ⅱ、IH764-3、丹酚酸A、丹酚酸B等，相關(guān)研究[1～4]已證明這些物質(zhì)具有良好的藥理活性，是丹參的有效成份。丹參酮作為丹參根部的乙醚或乙醇提取物，是丹參的主要有效部位[5]，按其不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮及二氫丹參酮Ⅰ等15種成分[6]，丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮、二氫丹參酮Ⅰ是丹參中最主要的丹參酮類化合物，其含量也較高，均為鄰醌型的二萜醌類化合物[7]。丹參的活性成分分為脂溶性和水溶性兩種，水溶性活性成分主要為酚酸類化合物，脂溶性的活性成分主要為二萜醌類化合物。二萜醌類化合物骨架上多具有三元或四元碳環(huán)的對(duì)醌或鄰醌結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為丹參酮類化合物。

近年來大量研究證實(shí)，丹參酮類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，對(duì)多種癌細(xì)胞[8～14]具有誘導(dǎo)凋亡作用，尤其對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤增殖抑制、誘導(dǎo)分化與凋亡作用更為顯著[15，16]。 目前大部分國內(nèi)外研究僅針對(duì)丹參酮ⅡA作用于急性髓細(xì)胞白血病，而缺乏其它丹參酮類化合物對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的作用及其作用機(jī)制的系統(tǒng)性作用研究，且丹參酮類化合物針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的作用及其作用機(jī)制研究鮮有相關(guān)報(bào)道。

2 丹參酮提取物對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的研究

2.1 丹參酮提取物抗白血病研究 髓細(xì)胞白血病是一種異質(zhì)性的惡性腫瘤，也是血液系統(tǒng)常見的疾病之一。髓系白血病按自然病程及腫瘤細(xì)胞的成熟程度可以分為急性和慢性兩大類：急性髓細(xì)胞白血病是成人白血病中最常見的類型之一，同時(shí)也是預(yù)后較差的白血病類型，其致死率高，約有半數(shù)以上的成年患者及90%的老年患者死于該病[17]；慢性髓細(xì)胞白血病占成人白血病的15%，隨著酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用，其臨床預(yù)后有顯著的提高。但是，包括異基因骨髓移植在內(nèi)的經(jīng)典治療手段都存在著副作用大、耐藥、容易復(fù)發(fā)及老年患者不易耐受等問題，因此，髓細(xì)胞白血病的治療仍面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。中藥抗癌已有數(shù)百年的歷史，臨床常以單藥或復(fù)方制劑應(yīng)用于白血病的輔助治療。與傳統(tǒng)西醫(yī)化療藥物相比，中醫(yī)藥具有延長或阻止白血病復(fù)發(fā)、預(yù)防及逆轉(zhuǎn)白血病多耐藥以及防治白血病治療相關(guān)并發(fā)癥等優(yōu)勢(shì)[18，19]。

許多研究者采用丹參酮化合物，尤其是丹參酮ⅡA對(duì)白血病細(xì)胞株K562、NB4、THP-1等進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)丹參酮對(duì)這些腫瘤細(xì)胞株均有增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，并呈現(xiàn)出一定的時(shí)間-效應(yīng)與劑量-效應(yīng)關(guān)系[20～23]。丹參酮ⅡA能下調(diào)耐藥株MR2細(xì)胞P-gp高表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥性[24]。丹參酮類化合物應(yīng)用于髓細(xì)胞白血病，可以抑制髓系白血病細(xì)胞增殖和 DNA 合成、引起凋亡的關(guān)鍵效應(yīng)酶 Caspase-3 激活、誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化、抑制 JAK/STAT 信號(hào)通路、降低 P-gp 的表達(dá)、抑制NF-κB的表達(dá)等作用。這些作用證明酮類化合物可以同時(shí)靶向治療白血病細(xì)胞和白血病干細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)多耐藥，有潛在的臨床價(jià)值。同時(shí)與傳統(tǒng)經(jīng)典化療藥物相比，具有副作用小的優(yōu)勢(shì)[5]。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 是一種與抗凋亡作用相關(guān)的核因子，在白血病的發(fā)生過程中起著重要作用。有研究顯示：丹參酮Ⅰ誘發(fā)骨髓白血病細(xì)胞凋亡主要與線粒體膜電勢(shì)的干擾、Bax 的表達(dá)上調(diào)、Caspase-3 的活化相關(guān)，而這些過程與 PI3K/Akt/survivin 信號(hào)傳導(dǎo)途徑有很高的相似性[25]。其他丹參酮化合物是否也作用于NF-KB和PI3K，以及丹參酮化合物是否對(duì)MAPK通路也有作用等，都需要進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究。

2.2 丹參酮提取物抗淋巴瘤作用研究 淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤。根據(jù)病理組織學(xué)類型，可將淋巴瘤分為霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。HD的病理分型標(biāo)準(zhǔn)在數(shù)十年來幾乎沒有大的改變，而對(duì)NHL的分類不斷深入和改進(jìn)，分型不斷精細(xì)[26]。WHO淋巴瘤分類方案得到了廣泛的認(rèn)可和臨床應(yīng)用[27]。惡性淋巴瘤是一類常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，死亡率高，嚴(yán)重危害著人類健康，化療仍然是目前治療淋巴瘤的主要方法之一，但由于其病理類型及臨床分期不同、預(yù)后及治療效果差異顯著，同時(shí)對(duì)化療藥物的耐藥性及對(duì)化療藥物的耐受性均給惡性淋巴瘤的治療帶來了困難。中醫(yī)藥在防治腫瘤方面的特色在于整體調(diào)節(jié)，以治本和扶正祛邪為治療總原則，其作用機(jī)理是多部位、多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)的，且中藥資源豐富，在抗腫瘤方面，無論單用還是聯(lián)合化療等其它治療方面，均有廣泛的臨床應(yīng)用前景[28]。

在前期研究工作中，實(shí)驗(yàn)組早期以淋巴瘤Raji細(xì)胞株為模型，對(duì)4種丹參酮類化合物進(jìn)行了研究和比較，結(jié)果表明4種化合物均有效抑制淋巴瘤細(xì)胞生長，且抑制作用隨時(shí)間延長及濃度的增高而增強(qiáng)。以淋巴瘤jurkat細(xì)胞株為模型的體外實(shí)驗(yàn)顯示，4種丹參酮類化合物同樣有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其分化和凋亡的作用，但其具體的作用機(jī)制尚不明確。劉長劍等[29]研究顯示：微乳丹參酮、微乳體系及丹參酮均可降低阿霉素耐藥株的 P 糖蛋白和 B細(xì)胞淋巴瘤的基因表達(dá)水平，使腫瘤細(xì)胞凋亡比率上升，其中微乳丹參酮的作用最強(qiáng)，可顯著降低P 糖蛋白和 B細(xì)胞淋巴瘤的基因表達(dá)水平，使腫瘤細(xì)胞在ADM作用下的凋亡比率增加。丹參酮ⅡA 對(duì)小鼠類淋巴細(xì)胞白血病 P388 瘤株具有良好的誘導(dǎo)分化作用[30]。目前，丹參酮類化合物對(duì)淋巴瘤細(xì)胞株增值抑制、誘導(dǎo)分化與凋亡等作用的具體作用機(jī)制是否與信號(hào)通路相關(guān)(比如NF-KB、MAPK和PI3K 三條信號(hào)通路)尚無相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道，需進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究得以驗(yàn)證。

2.3 丹參酮提取物抗骨髓瘤作用研究 多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，在血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率約占 10%，主要治療方法包括化學(xué)治療、造血干細(xì)胞移植及免疫治療等。因其增殖緩慢、凋亡障礙，目前臨床療效尚不理想，且傳統(tǒng)的化療藥物具有很強(qiáng)的毒副作用。多發(fā)性骨髓瘤屬中醫(yī)的虛勞、骨痹范疇。近年研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤安全有效，避免了化療的不良反應(yīng)，減輕了患者的痛苦[31]。研究發(fā)現(xiàn)，丹參中提取出的丹參酮類化合物除具抗氧化、抗炎以及抗菌等功效外，尚有抗腫瘤作用[32]。

在早期臨床實(shí)踐中使用復(fù)方丹參注射液用于臨床治療骨髓瘤療效較好[33]。之后的相關(guān)研究[34，35]顯示，丹參酮對(duì)體外多發(fā)性骨髓瘤RPMI8226 細(xì)胞具有明顯增殖抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用，還可抑制 RPMI8226 細(xì)胞的生長誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)降低VEGF表達(dá)。古愛虎等[36]的體外研究顯示丹參酮ⅡA對(duì)小鼠骨髓瘤細(xì)胞 SP2/0有生長抑制與誘導(dǎo)凋亡作用。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)許多信號(hào)通路(如NF-KB、MAPK和PI3K 三條信號(hào)通路)與MM 發(fā)病緊密相關(guān)，但是上述的丹參酮類化合物對(duì)體外多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的作用機(jī)制是否與NF-KB、MAPK和PI3K 三條信號(hào)通路相關(guān)，需要進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。

3 展望

綜上所述，丹參酮類化合物對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞(如白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤)均有增殖抑制、誘導(dǎo)分化及凋亡作用，但是丹參酮類化合物對(duì)血液腫瘤作用機(jī)制目前仍不明確。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)許多信號(hào)通路與血液腫瘤發(fā)病緊密相關(guān)，故尚需就丹參酮化合物對(duì)血液腫瘤細(xì)胞的NF-κB、MAPK及PI3K等信號(hào)通路的作用進(jìn)行全面深入探討，以明確丹參酮類化合物對(duì)血液腫瘤作用機(jī)制。 該研究成果將有助于探索新的治療血液系統(tǒng)腫瘤策略與途徑，并將為從中草藥單體有效成分中探尋用于治療該類疾病的新藥提供參考和借鑒。

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Progress of Tanshinones on malignant tumor in blood system

HE Ying1，2，WANG Chun-sen2，LI Hui2

R733

B

1672-6170(2016)05-0221-03

2016-04-23；

2016-05-24)