新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

左倩倩，茅雙根

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241001）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

左倩倩，茅雙根*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241001）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是目前最常見和最致命的影響新生兒的胃腸道疾病。近年來隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的發(fā)展，早產(chǎn)兒的生存率提高，同時(shí)NEC的發(fā)生率也隨之增加。然而，現(xiàn)階段，NEC的病因尚未完全闡明，極大地限制了NEC的預(yù)防和治療。導(dǎo)致NEC發(fā)生的原因有很多，本文主要從早產(chǎn)、感染、細(xì)菌定植、缺氧缺血、炎癥反應(yīng)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等相關(guān)的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎；發(fā)病機(jī)制；病因

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）是目前最常見的影響新生兒的胃腸道疾病。隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的發(fā)展，早產(chǎn)兒的生存率提高，同時(shí)NEC的發(fā)生率也隨之增加。相關(guān)研究表明，NEC整體相關(guān)死亡率估計(jì)為20%～30%［1］。盡管NEC的內(nèi)科治療方法有了很大的改進(jìn)，但其中仍有20%～40%患者需要手術(shù)干預(yù)，且在手術(shù)干預(yù)的患兒中死亡率接近20%～50%［2］，大約25%的NEC幸存者存在嚴(yán)重的合并癥，包括短腸綜合征和神經(jīng)發(fā)育障礙?，F(xiàn)階段，NEC的病因仍未完全明了，極大地限制了NEC的預(yù)防和治療。目前認(rèn)為NEC是由多種病因共同作用所致，本文主要就近幾年NEC相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　早產(chǎn)

早產(chǎn)兒的腸道基本上類似于胎兒的腸道，更適合無菌的宮內(nèi)環(huán)境，早產(chǎn)兒可能尚未準(zhǔn)備好與細(xì)菌相互作用，最初的細(xì)菌定植使他們患NEC的風(fēng)險(xiǎn)增高。成熟的腸道有許多物理屏障，限制細(xì)菌到達(dá)腸腔并防止細(xì)菌穿過腸上皮附著和易位。細(xì)胞表面的糖復(fù)合物，作為各種微生物的附著點(diǎn)，在早產(chǎn)兒中，其碳水化合物殘基與成人小腸不同，這可能會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒致病菌定植增加［3］。腸黏膜能夠防止細(xì)菌和毒素的侵襲，而在早產(chǎn)兒中，其碳水化合物的組成、密度和分泌型免疫球蛋白與發(fā)育成熟的腸道也不同。此外，與足月兒相比，早產(chǎn)兒腸道胃酸含量較低，同時(shí)伴有蛋白水解酶的不成熟，導(dǎo)致無法完全分解毒素。也有研究表明，由腸上皮細(xì)胞分泌的關(guān)鍵性蛋白，如腸三葉因子，對(duì)腸道炎性反應(yīng)的抑制及腸黏膜的損傷后修復(fù)具有重要作用［4］。該因子受發(fā)育調(diào)控，早產(chǎn)兒缺乏這些相關(guān)因子及關(guān)鍵性蛋白［5］。另外，由潘氏細(xì)胞分泌的防止細(xì)菌易位的防御素，在早產(chǎn)兒及NEC患兒中也發(fā)生了變異。以上均會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒腸道更易受到條件致病菌定植，加上不成熟的腸道免疫防御和黏膜屏障功能，這些因素共同增加了NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2　感染及細(xì)菌定植

研究認(rèn)為感染和細(xì)菌定植在NEC發(fā)病機(jī)制中有關(guān)鍵作用。在NEC發(fā)病前，腸道菌群已發(fā)生了本質(zhì)改變，包括菌群的多樣性減少及致病菌的繁殖。常見腸道致病菌有克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、艱難梭菌和表皮葡萄球菌等［6］。Cilieborg等［7］研究發(fā)現(xiàn)，新生兒伴有敗血癥及其他部位感染時(shí)，這些病原菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可以直接損傷腸黏膜。當(dāng)敗血癥及各種感染引起休克時(shí)，腸道微循環(huán)灌注減少，引起缺血缺氧，使患兒更易發(fā)生NEC［8］。

經(jīng)典的腸壁囊樣積氣癥被認(rèn)為是由腸壁內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵引起的。但是，細(xì)菌和新生兒之間的相互作用仍然沒有完全了解，以及引發(fā)NEC的精確的細(xì)菌仍尚未被發(fā)現(xiàn)。Morrow等［9］選取35例胎齡＜29周，出生體重＜1 200 g的早產(chǎn)兒，分別在嬰兒出生后4～9 d及10～16 d發(fā)現(xiàn)11例出現(xiàn)NEC；在NEC的早期（4～9 d），主要以厚壁菌屬失調(diào)為主（相對(duì)豐度≥98%），而在NEC的后期（10～16 d），主要以變形菌屬失調(diào)為主（相對(duì)豐度≥90%）。與NEC相關(guān)的微生物定植研究復(fù)雜化的另一個(gè)重要因素是早產(chǎn)兒抗生素的普遍使用［10］。對(duì)極低出生體重兒的研究表明，抗生素的使用對(duì)有益細(xì)菌，如乳桿菌等菌群的定植產(chǎn)生很大的影響，降低了腸道菌群的多樣性，促進(jìn)葡萄球菌和腸桿菌的繁殖［11］。研究表明，長(zhǎng)期使用抗生素，減少腸道共生菌的比例，促進(jìn)醫(yī)院內(nèi)更多的耐藥病原微生物的定植，使NEC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。

3　缺氧缺血

在胎兒期，腸系膜動(dòng)脈阻力高，血流量低，組織的代謝活性低。出生時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮（NO）增加，導(dǎo)致血管舒張，血管阻力降低，血流量迅速增加，及時(shí)給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，給快速增長(zhǎng)的嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)支持。早產(chǎn)兒出生時(shí)易發(fā)生缺氧、窒息、低血壓等，這些可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)潛水反射，血液重新分布，腸道血流量減少，以保證心、腦等重要器官的血流量，從而造成腸壁受損。由于早產(chǎn)兒血管對(duì)血流調(diào)節(jié)的不成熟，未成熟的腸道極易受到缺氧和缺血事件的再灌注損傷，導(dǎo)致包括低血壓、低血容量、低體溫、紅細(xì)胞增多癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、應(yīng)激性腸動(dòng)脈狹窄等各種并發(fā)癥的發(fā)生?？傊毖饕ㄟ^誘導(dǎo)細(xì)胞損傷和異常血流，在NEC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

4　炎癥反應(yīng)

近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)各種危險(xiǎn)因素啟動(dòng)激活炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸壞死。炎癥介質(zhì)及炎癥信號(hào)通路被認(rèn)為是NEC發(fā)病的最后共同通路。

4.1腫瘤壞死因子α（TNF-α）TNF-α是通過活化的巨噬細(xì)胞和其它炎性細(xì)胞合成和分泌的促炎細(xì)胞因子。多個(gè)研究表明，在動(dòng)物模型中，同時(shí)靜脈注射TNF-α和脂多糖（LPS），將導(dǎo)致休克及腸壞死。己酮可可堿能夠抑制TNF-α的生成，在成年大鼠腸缺血-再灌注損傷模型中，己酮可可堿可以減輕腸壞死的程度，在新生大鼠模型中，腹腔注射己酮可可堿可以減少NEC發(fā)生率［13］。Halpern等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在新生大鼠中采用腹腔注射TNF-α抗體能顯著降低NEC的嚴(yán)重程度。因此，TNF-α在NEC的腸道損傷中起著重要的作用。

4.2血小板活化因子（PAF）PAF是一種強(qiáng)效的磷脂類炎癥介質(zhì)，激活后可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，上皮細(xì)胞損傷，黏膜通透性增加，白細(xì)胞、血小板聚集和血管收縮［15］。PAF特異性磷脂酶A2是PAF合成的限速酶，其降解是通過PAF乙酰水解酶（PAF-AH）來介導(dǎo)的。而PAF-AH的含量在出生時(shí)較低，出生后6周可緩慢增加至成人水平。根據(jù)Soliman等［16］的研究，在成年大鼠回腸腸腔內(nèi)輸注PAF，可以造成腸損傷，同時(shí)也導(dǎo)致TLR4（Tolllike receptor 4）上調(diào)?？傊琍AF可以刺激早產(chǎn)兒腸道，最終導(dǎo)致NEC的臨床連續(xù)促炎性反應(yīng)。

4.3TLR4TLR4作為L(zhǎng)PS受體表達(dá)于白細(xì)胞。當(dāng)LPS暴露時(shí)，TLR4通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。LPS-TLR4之間的相互作用對(duì)吞噬細(xì)菌至關(guān)重要［17］。TLR4對(duì)胎兒子宮內(nèi)腸道分化和先天免疫也是至關(guān)重要的［18］。盡管TLR4可能在抗革蘭陰性細(xì)菌中有天然防御作用，但目前的研究表明，其在早產(chǎn)兒中過度表達(dá)及破壞性的下游效應(yīng)，可導(dǎo)致NEC的發(fā)生［19］。除了白細(xì)胞，TLR4在腸上皮損傷后，腸上皮遷移和增殖過程中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用［20］。TLR4抑制β-聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，干擾小腸上皮細(xì)胞增殖程度［21］。缺氧和LPS暴露可增加TLR4的表達(dá)，從而可能造成NEC的發(fā)生。在嬰兒出生后不久，TLR4水平降低，使腸黏膜適應(yīng)共生菌群，但在早產(chǎn)兒中，TLR4水平仍然很高，加強(qiáng)了TLR4介導(dǎo)的細(xì)胞因子反應(yīng)，誘發(fā)腸道屏障的破壞從而導(dǎo)致NEC的發(fā)生。

4.4環(huán)氧合酶-2（COX-2）COX-2及前列腺素E2（PGE2）是在腸道中發(fā)現(xiàn)的炎癥介質(zhì)，在炎癥性腸病和NEC中發(fā)揮關(guān)鍵作用。類似于NO，環(huán)氧合酶及前列腺素E2在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮雙重作用。低水平的COX-2、PGE2對(duì)維持腸上皮細(xì)胞的穩(wěn)定性起到關(guān)鍵作用，而高水平的COX-2、PGE2在炎癥期間是有害的［22］。研究發(fā)現(xiàn)，在新生大鼠NEC模型中，使用COX-2抑制劑——塞來昔布，可使疾病的嚴(yán)重程度加?。?3］。

4.5白細(xì)胞介素-8（IL-8）IL-8也被稱為嗜中性粒細(xì)胞趨化因子，可以引導(dǎo)中性粒細(xì)胞朝向感染部位，然后誘導(dǎo)吞噬。將LPS分別加入到胎兒和兒童小腸組織中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)胎兒組織分泌的IL-8更多，支持了早產(chǎn)兒腸道是超敏感的炎癥反應(yīng)器官的觀點(diǎn)［24］。

5　腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)

研究表明，與配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒相比，接受母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒的NEC發(fā)生率較低［25］。母乳通過促進(jìn)保護(hù)菌的形成和減少潛在的致病菌如大腸桿菌群來改變腸道菌群以形成更有利的腸道環(huán)境。母乳中的免疫調(diào)節(jié)作用也體現(xiàn)了母乳喂養(yǎng)的優(yōu)越性。母乳通過許多因素包括分泌型IgA、抗菌蛋白如CD14、細(xì)胞因子、表皮生長(zhǎng)因子和脂肪酸等給早產(chǎn)兒提供保護(hù)［26］。IgA能阻止細(xì)菌附著于腸壁，通過結(jié)合細(xì)菌和病毒以及中和內(nèi)毒素影響生物增殖［27］。研究表明，與用配方奶喂養(yǎng)嚙齒動(dòng)物相比，母乳喂養(yǎng)的新生嚙齒動(dòng)物P-糖蛋白（PGP）的表達(dá)增加，而表達(dá)PGP蛋白的MDE1a基因的沉默可導(dǎo)致NEC的發(fā)生率增高［28］。一些研究和相關(guān)Meta分析顯示延遲喂養(yǎng)在降低NEC的發(fā)生率中并沒有任何優(yōu)勢(shì)［29-30］。

綜上所述，NEC是多種致病因素所導(dǎo)致的疾病。在遺傳因素的基礎(chǔ)上，早產(chǎn)兒免疫及消化道等功能的不成熟，以及各種因素造成早產(chǎn)兒腸道損傷包括細(xì)菌定植、缺氧缺血、不適當(dāng)喂養(yǎng)、相關(guān)藥物的應(yīng)用、輸血等，最終觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起NEC的發(fā)生。近年來，其發(fā)生率不斷增加，這需要我們更多的從發(fā)病機(jī)制著手，從而找出早期診斷、治療、預(yù)防NEC的有效方法。

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（文敏編輯）

Research Progress in the Pathogenesis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis

ZUO Qianqian，MAO Shuanggen*
（Department of Paediatrics，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Neonatal necrotizing enterocolitis（NEC）is the most common neonatal gastrointestinal disease and has most lethal effect.In recent years，with the development of the neonatal intensive care unit，the survival rate of premature infants is increased，but the incidence rate of NEC is also increasing.At the present stage，the etiology of NEC is still not completely clear，which greatly limits the prevention and treatment of NEC.Risk factors including premature birth，infection，bacterial colonization，hypoxia ischemia，inflammatory reaction and enteral nutrition are summarized in this paper to provide basis for clinical diagnosis，treatment and prevention of NEC.

neonatal necrotizing enterocolitis；pathogenesis；etiology

R722.1

A

1008-2344（2016）06-0483-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.020

茅雙根（1962—），男（漢），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師.研究方向：新生兒疾病.E-mail：654385369@qq.com

2016-06-30