miRNA-204與腫瘤關系的研究進展

江海波，葛瑞祥，錢冬喜，毛捷

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院神經外科，安徽 蕪湖 241001）

miRNA-204與腫瘤關系的研究進展

江海波，葛瑞祥，錢冬喜，毛捷*

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院神經外科，安徽 蕪湖 241001）

miRNA-204在人體中廣泛表達，并在很多腫瘤中表達異常。miRNA-204在人體內通過對靶基因的調節(jié)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。miRNA-204常作為腫瘤的抑癌基因，且通過相關分子機制可以抑制腫瘤的侵襲、轉移，也可以作為潛在的分子標記物用于腫瘤的治療。對miRNA-204的深入研究，可對腫瘤的預防及治療提供新思路。

miRNA-204；腫瘤；靶基因

miRNA是一類長度約為20～24 bp的小分子非編碼RNA，是一種極為重要的基因調控物質，其主要通過與靶基因mRNA 3'端非編碼區(qū)域（3'-UTR）完全或不完全配對，使靶基因mRNA降解或抑制轉錄后翻譯，從而參與細胞生長、增殖、凋亡等過程［1-3］，在腫瘤的發(fā)生中，有些miRNA作為原癌基因，有些作為抑癌基因［4-5］。人類miRNA-204基因位于染色體9q21.12，在人體內各種組織、器官中廣泛表達，是生物進化中具有高度保守的微小非編碼RNA。目前已經證實，miRNA-204通過抑制靶基因mRNA翻譯，調控體內細胞的增殖、分化和遷移，參與生命活動中的一系列重要進程。研究發(fā)現，miRNA-204在胃癌、乳腺癌和膠質瘤等眾多惡性腫瘤中出現缺失、甲基化等異常表達現象，而miRNA-204的失活促進了腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移以及增強對化療藥物的耐藥，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，研究miRNA-204與腫瘤的關系對于闡明腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療具有重要意義。

1　miRNA-204與腫瘤的發(fā)生

miRNA-204調節(jié)基因的表達，并在腫瘤的發(fā)生中起重要作用。大量研究表明，miRNA-204在胃癌［6-7］、子宮內膜癌［8］、胰腺癌［9］、肝腫瘤［10-11］、腦膠質瘤［12-14］、腎透明細胞癌［15-16］、頭頸部腫瘤［17］、乳腺癌［18-19］等癌組織中的水平低于同一患者的正常組織，并強調了miRNA-204作為一種抑癌基因抑制腫瘤發(fā)生的發(fā)展趨勢。Lee等［17］描述miRNA-204是一種具有腫瘤抑制作用的miRNA，提高miRNA-204的表達并豐富其生物學進程與頭頸部腫瘤的進展有密切關系。在頭頸部鱗癌（HNSCC）細胞株中恢復miRNA-204的功能會抑制其相關靶基因的表達。先前的研究發(fā)現食管和肺鱗癌中，雜合性缺失是鱗狀細胞癌發(fā)生中一種常見的體細胞遺傳損傷，在頭頸部鱗癌中，miRNA-204在腫瘤的相關基因區(qū)域9q21.1-q22.3表現高頻率的雜合性缺失，miRNA-204的功能缺失明顯提高了腫瘤易感性，說明miRNA-204在腫瘤發(fā)生中起抑癌基因的作用。這一作用在膠質瘤中也得到驗證，膠質瘤中miRNA表現出抑制性的有miRNA-124、miRNA-181家族、106a、17-5p、miRNA-204等，其中miRNA-204是作用最突出的抑制性miRNA。為驗證膠質瘤細胞中的miRNA-204的水平低于正常組織，從而發(fā)揮抑癌基因的作用，Ying等［12］采用PCR法對6例正常腦組織和20例膠質瘤新鮮樣本進行研究，發(fā)現與正常腦組織相比，WHO分級中Ⅰ和Ⅱ級膠質瘤中的miRNA-204表達減少，在Ⅲ和Ⅳ級膠質瘤中miRNA-204的表達則在一個更低的水平。胃癌的發(fā)生常與幽門螺桿菌感染有關，Zhou等［20］通過qPCR和免疫組化法發(fā)現SOX4在幽門螺桿菌陽性組織中表達上調，體外實驗中得出，SOX4的mRNA和蛋白表達水平在由幽門螺桿菌引起的胃癌中表達上調。而SOX4是miRNA-204的靶基因，在幽門螺桿菌陽性組織中miRNA-204通過下調SOX4在機體內的作用來抑制幽門螺桿菌引起的胃癌。在直腸癌中，自噬會被激活，而其中重要的分子LC3B-Ⅱ會增加直腸癌的發(fā)生，同時在大腸癌發(fā)生中發(fā)揮抗細胞凋亡的作用。miRNA-204-5p高表達直腸癌患者中可以抑制LC3B-Ⅱ在自噬中的活性，并抑制Bcl-2的抗凋亡作用，以此作為腫瘤的抑癌基因［21］。Yin等［22］發(fā)現miRNA-204-5p與結直腸癌組織中的致癌基因RAB22A呈負相關，因此miRNA-204在結直腸癌中也起到抑癌基因的作用。在惡性外周神經鞘瘤中，miRNA-204表達下調，恢復miRNA-204表達能夠抑制腫瘤的生長和進程，miRNA-204通過調節(jié)RAS信號通路來抑制高遷移率族蛋白A2（high mobility group AT-hook 2，HMGA2）的表達，從而調節(jié)腫瘤的癌變進程［23］。當然，miRNA-204在機體內有時也會起到雙重調節(jié)的作用，例如，在前列腺腫瘤中，miRNA-204在前列腺腺癌（PAC）起抑癌作用，而對前列腺神經內分泌瘤（NFPC）起致癌作用［24-25］。

綜上所述，在人體的大部分腫瘤中，miRNA-204通過對其不同靶基因的調節(jié)，從而在體內起到抑癌基因的作用，腫瘤組織中的miRNA-204含量比正常組織低，恢復其在細胞中的表達水平，會使腫瘤細胞的分化增殖能力降低。而在少數情況下，miRNA-204也能起致癌基因的作用。

2　miRNA-204與腫瘤的侵襲和轉移

腫瘤轉移是指腫瘤細胞脫離原發(fā)生長部位，通過各種途徑的轉運，在機體內的其他遠離原發(fā)部位的器官和組織繼續(xù)增殖生長的過程，是惡性腫瘤最顯著的生物學特征之一，也是臨床腫瘤患者的主要死因。研究證實，miRNA-204參與腫瘤轉移的整個過程，所以其可用于惡性腫瘤治療的新靶點并成為研究病情預后的潛在生物標記物。Mao等［14］發(fā)現，在膠質瘤中，Ezrin的過表達是引起腫瘤發(fā)展及遷移的重要原因，而過表達的miRNA-204可以通過調控Ezrin的3'-UTR來抑制Ezrin蛋白，同時發(fā)現在膠質瘤細胞中miRNA-204的表達下調，而恢復miRNA-204在膠質瘤中的表達可以減少腫瘤的侵襲、遷移。所以，在膠質母細胞瘤中，miRNA-204主要通過調節(jié)Ezrin的表達來抑制腫瘤的侵襲、遷移。所以miRNA-204是一個重要的抑制腫瘤侵襲、遷移的因子，這一點也可以通過Ying［12］和Xia等［13］的研究加以確認。在上皮細胞源性的惡性腫瘤中，上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）與腫瘤的侵襲、轉移密切相關。Zhang等［6］發(fā)現下調miRNA-204表達會通過激活SIRT1-LKB1通路造成胃癌轉移，而上調其表達會影響EMT基因的水平，增加上皮細胞黏鈣蛋白并減少波形蛋白水平，從而抑制胃癌的侵襲、轉移。在食管癌中FOXM1是在EMT激活過程中起重要作用的轉錄因子，miRNA-204直接作用于FOXM1的3'-UTR抑制其蛋白表達，從而調控EMT和腫瘤的侵襲［26］。在乳腺癌［18］和非小細胞性肺癌［27］中，則是通過下調Six1，從而抑制EMT，調節(jié)腫瘤的轉移。研究發(fā)現，在肝內膽管腫瘤［10］和子宮內膜癌［8］中，miRNA-204常與腫瘤的淋巴結轉移有重要關系，恢復或者過表達miRNA-204會減少腫瘤的淋巴結轉移。另外miRNA-204在非小細胞肺癌中通過抑制NUAK1抑制腫瘤的轉移［28］；在視網膜母細胞瘤中通過靶向調節(jié)CyclinD2和MMP-9來抑制腫瘤侵襲［29］。研究發(fā)現在腫瘤細胞和組織中，如果miRNA-204的表達過低，則腫瘤的侵襲力和轉移能力很強，同時患者的總生存率和無病生存時間都會大大降低。所以miRNA-204在腫瘤侵襲、轉移中有重要意義，其作用主要是通過對各種基因和信號通路的調節(jié)來實現的，這一作用機制為尋求新的方法和靶向藥物來治療腫瘤提供了新的思路。

3　miRNA-204與腫瘤的治療

miRNA-204主要是通過轉錄后水平調節(jié)基因表達，發(fā)揮相關抑癌或者致癌作用，而在腫瘤的治療中，miRNA-204也有著不可或缺的作用。研究發(fā)現，在胃癌的組織標本中，下調miRNA-204會使Bcl-2的表達活性增加，而高表達的Bcl-2會降低腫瘤對5-FU的反應，結果表明上調miRNA-204后通過靶向抑制Bcl-2從而增加胃癌細胞對5-FU和奧沙利鉑的化療敏感性［7］。在乳腺癌中，miRNA-204與化療反應顯著相關，在化療無反應者中低表達，預后較差［19］。雌激素受體（ER）在乳腺癌中發(fā)揮重要的生物學功能，ERα高的腫瘤常侵襲力低而且預后較好。miRNA-204常有抑制腫瘤細胞生長的特點，但是在乳腺癌中卻很難實現。Liu等［30］發(fā)現曲古抑菌素A（TSA）可以通過下調miRNA-204并上調ERα來降低體內Akt活性從而抑制Mcl-1的表達，同時實驗發(fā)現下調miRNA-204的表達會使MDA-MB-231細胞對他莫昔芬（TMA）的敏感性增加。在之前的研究中，可見miRNA-204起抑癌作用，過表達的miRNA-204會抑制胃癌細胞和胰腺癌細胞的侵襲轉移［6，9］；或者在前列腺癌中起雙重作用機制［24-25］。而在乳腺癌的治療中發(fā)現，miRNA-204成為腫瘤細胞對TSA產生抗藥性的重要作用機制。所以，miRNA-204在腫瘤的治療過程中不僅可以提高對藥物的敏感性，在某些腫瘤如乳腺癌中也可以抑制腫瘤細胞對藥物的敏感性，如何合理運用相關機制，提高腫瘤藥物的治療效果，仍需進一步研究。

4　總結與展望

miRNA-204是可用于腫瘤治療和預測預后的潛在生物標記物。雖然對miRNA的研究已經有了很大進展，但是對miRNA-204的認識仍然有待拓展，除了探索新的與miRNA-204相關的腫瘤外，許多已知的功能也有待深入研究。miRNA-204有多個靶基因參與調控腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，要想進一步探討其與腫瘤的相關關系，關鍵是確定其靶基因。miRNA-204的表達異常對腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉移、治療等方面都有不同的影響，由于其發(fā)生機制的不同可讓我們研發(fā)出更具有個性化和更有效的藥物。此外，miRNA-204可以成為腫瘤的診斷及判斷預后的重要依據?？偠灾?，miRNA-204的更多功能和作用機制仍有待進一步研究，從而成為研究腫瘤預防和治療的重要依據。

［1］Brennecke J，Hipfner DR，Stark A，et al.bantam encodes a developmentally regulated microRNA that controls cell proliferation and regulates the proapoptotic gene hid in drosophila［J］.Cell，2003，113（1）：25-36.

［2］Poy MN，Eliasson L，Krutzfeldt J，et al.A pancreatic isletspecific microRNA regulates insulin secretion［J］.Nature，2004，432（7014）：226-230.

［3］Thai TH，Calado DP，Casola S，et al.Regulation of the germinal center response by microRNA-155［J］.Science，2007，316（5824）：604-608.

［4］He L，Thomson JM，Hemann MT，et al.A microRNA polycistron as a potential human oncogene［J］.Nature，2005，435（7043）：828-833.

［5］Johnson SM，Grosshans H，Shingara J，et al.RAS is regulated by the let-7 microRNA family［J］.Cell，2005，120（5）：635-647.

［6］Zhang L，Wang X，Chen P.MiR-204 down regulates SIRT1 and reverts SIRT1-induced epithelial-mesenchymal transition，anoikis resistance and invasion in gastric cancer cells［J］.BMC Cancer，2013，13：290.

［7］Sacconi A，Biagioni F，Canu V，et al.miR-204 targets Bcl-2 expression and enhances responsiveness of gastric cancer［J］. Cell Death Dis，2012，3：e423.

［8］Bao W，Wang HH，Tian FJ，et al.A TrkB-STAT3-miR-204-5p regulatory circuitry controls proliferation and invasion of endometrial carcinoma cells［J］.Mol Cancer，2013，12：155.

［9］Chen Z，Sangwan V，Banerjee S，et al.miR-204 mediated loss of Myeloid cell leukemia-1 results in pancreatic cancer cell death［J］.Mol Cancer，2013，12（1）：105.

［10］Qiu YH，Wei YP，Shen NJ，et al.miR-204 inhibits epithelial to mesenchymal transition by targeting slug in intrahepatic cholangiocarcinoma cells［J］.Cell Physiol Biochem，2013，32（5）：1331-1341.

［11］Cui ZH，Shen SQ，Chen ZB，et al.Growth inhibition of hepatocellular carcinoma tumor endothelial cells by miR-204-3p and underlying mechanism［J］.World J Gastroenterol，2014，20（18）：5493-5504.

［12］Ying Z，Li Y，Wu J，et al.Loss of miR-204 expression enhances glioma migration and stem cell-like phenotype［J］.Cancer Res，2013，73（2）：990-999.

［13］Xia Z，Liu F，Zhang J，et al.Decreased expression of miRNA-204-5p contributes to glioma progression and promotes glioma cell growth，migration and invasion［J］.PLoS One，2015，10（7）：e0132399.

［14］Mao J，Zhang M，Zhong M，et al.MicroRNA-204，a direct negative regulator of ezrin gene expression，inhibits glioma cell migration and invasion［J］.Mol Cell Biochem，2014，396（1-2）：117-128.

［15］Hall DP，Cost NG，Hegde S，et al.TRPM3 and miR-204 establish a regulatory circuit that controls oncogenic autophagy in clear cell renal cell carcinoma［J］.Cancer Cell，2014，26（5）：738-753.

［16］Mikhaylova O，Stratton Y，Hall D，et al.VHL-regulated MiR-204suppressestumorgrowththroughinhibitionofLC3B-mediatedautophagy in renal clear cell carcinoma［J］.Cancer Cell，2012，21（4）：532-546.

［17］Lee Y，Yang X，Huang Y，et al.Network modeling identifies molecular functions targeted by miR-204 to suppress head and neck tumor metastasis［J］.PLoS Comput Biol，2010，6（4）：e1000730.

［18］Zeng J，Wei M，Shi R，et al.MiR-204-5p/Six1 feedback loop promotes epithelial-mesenchymal transition in breast cancer［J］. Tumour Biol，2016，37（2）：2729-2735.

［19］Li W，Jin X，Zhang Q，et al.Decreased expression of miR-204 is associated with poor prognosis in patients with breast cancer［J］. Int J Clin Exp Pathol，2014，7（6）：3287-3292.

［20］Zhou X，Li L，Su J，et al.Decreased miR-204 in H.pyloriassociated gastric cancer promotes cancer cell proliferation and invasion by targeting SOX4［J］.PLoS One，2014，9（7）：e101457.

［21］Sümbül AT，G??ebakan B，Ergun S，et al.miR-204-5p expression in colorectal cancer：an autophagy-associated gene［J］.Tumour Biol，2014，35（12）：12713-12719.

［22］Yin Y，Zhang B，Wang W，et al.miR-204-5p inhibits proliferation and invasion and enhances chemotherapeutic sensitivity of colorectal cancer cells by downregulating RAB22A［J］.Clin Cancer Res，2014，20（23）：6187-6199.

［23］Gong M，Ma J，Li M，et al.MicroRNA-204 critically regulates carcinogenesis in malignant peripheral nerve sheath tumors［J］. Neuro Oncol，2012，14（8）：1007-1017.

［24］Ding M，Lin B，Li T，et al.A dual yet opposite growth-regulating function of miR-204 and its target XRN1 in prostate adenocarcinoma cells and neuroendocrine-like prostate cancer cells［J］. Oncotarget，2015，6（10）：7686-7700.

［25］Todorova K，Metodiev MV，Metodieva G，et al.miR-204 is dysregulated in metastatic prostate cancer in vitro［J］.Mol Carcinog，2016，55（2）：131-147.

［26］Sun Y，Yu X，Bai Q.miR-204 inhibits invasion and epithelialmesenchymal transition by targeting FOXM1 in esophageal cancer.［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（10）：12775-12783.

［27］Xia Y，Zhu Y，Ma T，et al.miR-204 functions as a tumor suppressor by regulating SIX1 in NSCLC［J］.FEBS Lett，2014，588（20）：3703-3712.

［28］Shi L，Zhang B，Sun X，et al.MiR-204 inhibits human NSCLC metastasis through suppression of NUAK1［J］.Br J Cancer，2014，111（12）：2316-2327.

［29］Wu X，Zeng Y，Wu S，et al.MiR-204，down-regulated in retinoblastoma，regulates proliferation and invasion of human retinoblastoma cells by targeting CyclinD2 and MMP-9［J］. FEBS Lett，2015，589（5）：645-650.

［30］Liu J，Li Y.Trichostatin A and Tamoxifen inhibit breast cancer cell growth by miR-204 and ERα reducing AKT/mTOR pathway［J］.Biochem Biophys Res Commun，2015，467（2）：242-247.

（文敏編輯）

Research Progress of the Relationship between miRNA-204 and Cancers

JIANG Haibo，GE Ruixiang，QIAN Dongxi，MAO Jie*
（Department of Neurosurgery，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

miRNA-204 is widely expressed in human body and also aberrantly expressed in almost all human cancers.It is proved that miRNA-204 plays an important role in the occurrence and development of cancers through regulating its target genes in human body.miRNA-204 is often used as a tumor suppressor to inhibit tumor invasion and metastasis through the related molecular mechanism.Meanwhile，miRNA-204 can also be used as potential molecular marker in the treatment of cancers.With a deeper study of miRNA-204，it is possible to provide new ideas for the prevention and treatment of cancers.

miRNA-204；cancer；target gene；research progress

R730.2

A

1008-2344（2016）06-0479-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.019

安徽省高校自然科學研究項目（No.KJ2015A141）

毛捷（1970—），男（漢），博士，副教授，研究方向：膠質瘤的基礎和臨床.E-mail：myw921@yahoo.com

2016-05-03