遵循指南 合理應(yīng)用β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭

●那開(kāi)憲/文

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院

隨著人類(lèi)的進(jìn)步，人口老齡化及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，冠心病、高血壓等心血管疾病的治療取得極大的進(jìn)展，死亡率大大減少，隨之而來(lái)的心力衰竭的發(fā)生率日益提高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)外人群心衰發(fā)病率為0.5%～2.0%，并隨年齡增加而增加，F(xiàn)ramingham研究顯示，在45～94歲年齡段，年齡每增加10歲，心衰發(fā)病率就翻一倍。國(guó)內(nèi)成年人患病率為0.9%，男性為0.7%，女性為1.0%。據(jù)報(bào)道，慢性心力衰竭死亡率與腫瘤相似，男性1年生存率57%，女性為64%，5年后男性為25%，女性為38%，而且病死率隨年齡增加而增加。目前慢性心力衰竭已成為全球性的問(wèn)題，盡管目前治療的方法較多，β受體阻滯劑仍是目前治療心衰最重要的藥物之一，不論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，心力衰竭指南都已經(jīng)肯定β受體阻滯劑在心力衰竭治療中的作用。指南指出在慢性心衰時(shí)，應(yīng)用β受體阻滯劑有如下好處：①可對(duì)抗其持久的交感神經(jīng)興奮性，使心肌的β受體密度上調(diào)，恢復(fù)β受體對(duì)正性肌力藥物的敏感性，增強(qiáng)心肌收縮力；②通過(guò)減慢心率，延長(zhǎng)心室舒張期充盈，改善心肌松弛功能，增加心肌血流灌注，改善心肌缺血；③可抑制脂肪分解，減少循環(huán)中的游離脂肪酸，使心肌細(xì)胞減少利用游離脂肪酸，降低心肌耗氧量；④使升高的鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白恢復(fù)正常，改善了心肌收縮性；⑤抑制被激活的RAAS，減少去甲腎上腺素和加壓素的分泌，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）有協(xié)同作用，間接減少AngⅡ的生成；⑥還有抗心律失常，減少猝死發(fā)生。近些年來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)許多醫(yī)生尤其是基層醫(yī)院的醫(yī)生不敢應(yīng)用β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭，或在應(yīng)用中存在一些誤區(qū)。

醫(yī)務(wù)人員對(duì)心衰發(fā)生的機(jī)制認(rèn)識(shí)不清

由于β受體阻滯劑具有負(fù)性肌力作用，擔(dān)心應(yīng)用后可使心力衰竭惡化。近年來(lái)我們?nèi)ミ^(guò)不少基層醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)這種擔(dān)心是普遍存在的。國(guó)外的統(tǒng)計(jì)均表明在慢性心力衰竭治療中，適合應(yīng)用β受體阻滯劑的病例中，僅1/3的慢性心力衰竭患者應(yīng)用β受體阻滯劑治療，而國(guó)內(nèi)利用率僅19%。我們認(rèn)為主要原因是有相當(dāng)一部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)心衰發(fā)生的機(jī)制認(rèn)識(shí)不清楚所致。目前對(duì)心衰的認(rèn)識(shí)是長(zhǎng)期神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子激活，導(dǎo)致心臟重塑，即心肌結(jié)構(gòu)及功能變化，β受體阻滯劑盡管有負(fù)性肌力作用，但它更主要的是具有拮抗交感神經(jīng)興奮，抑制RAAS等神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子激活，逆轉(zhuǎn)心臟重塑，保護(hù)了心功能，并有效防止心臟性猝死的發(fā)生。

由于β受體阻滯劑還具有負(fù)性變時(shí)（心率減慢）及變傳導(dǎo)（傳導(dǎo)減慢）作用，所以在應(yīng)用β受體阻滯劑時(shí)，一旦發(fā)現(xiàn)心室率下降（甚至血壓下降），則立即停藥，更有甚者有人把夜間心室率下降值當(dāng)成β受體阻滯劑停藥的指標(biāo)，我們認(rèn)為這是不妥當(dāng)?shù)?。?yīng)該要避免β受體阻滯劑這種副作用的發(fā)生，首先要嚴(yán)格掌握β受體阻滯劑應(yīng)用的適應(yīng)證及禁忌證，其次應(yīng)在ACEI、利尿劑或強(qiáng)心劑基礎(chǔ)上應(yīng)用β受體阻滯劑，最后在應(yīng)用中要明確β受體阻滯劑和一些藥物一樣具有首劑綜合征，可發(fā)生血壓下降、心動(dòng)過(guò)緩或嚴(yán)重心律失常發(fā)生，這種首劑綜合征發(fā)生率十分低的，易發(fā)生于老年人、心臟顯著擴(kuò)大及心功能?chē)?yán)重受損的患者。所以在首次應(yīng)用過(guò)程中，要嚴(yán)密觀(guān)察病人。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在剛開(kāi)始應(yīng)用β受體阻滯劑時(shí)，多數(shù)心衰病人均有不同程度心率下降，甚至有的患者血壓也輕度下降，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，一般于2～4個(gè)月，多數(shù)心衰病人心室率及血壓可逐漸恢復(fù)正常，心臟功能逐漸恢復(fù)好轉(zhuǎn)，必須明確β受體阻滯劑短期負(fù)性變時(shí)及負(fù)性肌力作用與長(zhǎng)期治療效應(yīng)是不一樣的。國(guó)際大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，β受體阻滯劑治療＞3個(gè)月，心衰患者的心功能可明顯改善，如長(zhǎng)期治療可使心肌重量減輕，明顯逆轉(zhuǎn)心室重塑。故我們認(rèn)為在應(yīng)用β受體阻滯劑過(guò)程中，只要患者能耐受，無(wú)任何癥狀，在安靜狀態(tài)下心室率達(dá)50次/分以上，收縮壓在90mmHg以上，不應(yīng)停用β受體阻滯劑。特別指出的是千萬(wàn)不能以夜間心室率的下降作為衡量β受體阻滯劑減量或停藥的指征，由于迷走神經(jīng)張力在夜間是高的，心室率慢至40次/分左右是正常的，只要無(wú)長(zhǎng)R-R間歇就不必減藥或停藥。值得強(qiáng)調(diào)的是安靜清醒狀態(tài)下的心室率才能作為評(píng)價(jià)β受體阻滯劑劑量是否合適的指標(biāo)。

在基層我們還觀(guān)察到一種現(xiàn)象，即應(yīng)用β受體阻滯劑后，一旦發(fā)現(xiàn)心衰患者發(fā)生心功能惡化，認(rèn)為病人不適合用此類(lèi)藥物，則立即停用β受體阻滯劑。我們認(rèn)為，心衰患者初始應(yīng)用β受體阻滯劑，有的患者發(fā)生心功能惡化，與以下因素有關(guān)：①心衰患者心功能還不穩(wěn)定情況下，尤其是在治療前就存在明顯體液潴留，就盲目應(yīng)用β受體阻滯劑，而且劑量偏大。因此我們認(rèn)為，在β受體阻滯劑用于慢性心力衰竭治療時(shí)，必須在ACEI、利尿劑及/或強(qiáng)心劑基礎(chǔ)上應(yīng)用，并且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無(wú)明顯液體潴留，收縮壓＞90mmHg，無(wú)房室傳導(dǎo)阻滯及心動(dòng)過(guò)緩等情況下才可以應(yīng)用β受體阻滯劑，應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開(kāi)始應(yīng)用；②在心衰治療過(guò)程中，要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者體重，要求每日測(cè)1次體重。由于β受體阻滯劑可影響腎血流量，導(dǎo)致腎血流量減少，導(dǎo)致患者發(fā)生水腫或水腫加重，此時(shí)不必驚慌，不應(yīng)立即停用或減少β受體阻滯劑劑量，應(yīng)密切觀(guān)察病人體重及出入量，一旦發(fā)生水腫，應(yīng)加大利尿劑劑量即可；③應(yīng)用β受體阻滯劑過(guò)程中，遞增β受體阻滯劑的頻率過(guò)快，一般以2～4周遞增1次劑量為宜。

應(yīng)用后即刻見(jiàn)效太片面

有人認(rèn)為β受體阻滯劑應(yīng)和強(qiáng)心劑及利尿劑一樣，應(yīng)用后就能看到即刻效應(yīng)，否則無(wú)效，這種看法是片面的。β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的療效取決于三個(gè)方面：第一選擇好應(yīng)用β受體阻滯劑的適應(yīng)證，這是十分主要的；其次是應(yīng)用β受體阻滯劑劑量，β受體阻滯劑有效劑量與ACEI一樣，應(yīng)達(dá)到患者耐受的最大劑量或靶劑量才可有效使心衰患者獲得最大的心臟保護(hù)，才能有效降低其死亡率。一般來(lái)講常用β受體阻滯劑的最大劑量或靶劑量如下：倍他洛克100mg/d，比索洛爾10mg/d，卡維地洛50mg/d，在應(yīng)用中要注意患者個(gè)體差異，謹(jǐn)慎用藥；第三是治療的時(shí)間，一般來(lái)講慢性心力衰竭時(shí)用β受體阻滯劑治療2～4個(gè)月后才能出現(xiàn)臨床療效，因這段時(shí)間才能使衰竭的心臟重塑得以改善，心功能才能恢復(fù)。關(guān)于這一點(diǎn)臨床醫(yī)生必須告訴病人及其家屬，使他們能更好地與醫(yī)生治療相配合。大量地臨床試驗(yàn)表明，雖然在慢性心衰治療中，只要應(yīng)用了β受體阻滯劑，盡管無(wú)即刻臨床效應(yīng)，但仍有延緩心衰進(jìn)展作用。

應(yīng)用β受體阻滯劑劑量要掌握好

在基層我們看到不少臨床醫(yī)生在慢性心力衰竭治療過(guò)程中，盡管已應(yīng)用了β受體阻滯劑，但劑量往往較小，而且不敢在以后治療過(guò)程中遞增β受體阻滯劑的劑量，這種做法是不對(duì)的，不利于心衰的治療。由于慢性心衰時(shí)患者的β受體密度下調(diào)，并與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即心衰程度越重，β受體密度下調(diào)越大，心衰病人對(duì)β受體阻滯所需要的劑量就越低，而且衰竭的心臟需依靠交感神經(jīng)活性來(lái)維持其心排血量，如β受體阻滯劑劑量過(guò)大，對(duì)交感神經(jīng)活性迅速加以抑制，則可致循環(huán)衰竭，使心衰進(jìn)一步加重。所以當(dāng)心衰程度越重，應(yīng)用的β受體阻滯劑初始劑量就越小，應(yīng)從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，如倍他樂(lè)克6.25mg一日二次，比索洛爾1.25mg一日一次，卡維地洛3.125mg一日一次，逐漸加量，以每2～4周劑量加倍，直至患者達(dá)到最大耐受劑量或靶劑量。如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)（如乏力、心動(dòng)過(guò)緩、血壓低、液體潴留等），則可延緩加量時(shí)間或減少用藥劑量直至不良反應(yīng)消失。如應(yīng)用β受體阻滯劑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)心功能惡化，首先應(yīng)調(diào)整ACEI及/或利尿劑的劑量，如經(jīng)調(diào)整ACEI及利尿劑劑量后心功能仍不好轉(zhuǎn)，此時(shí)才考慮減少β受體阻滯劑劑量。停用β受體阻滯劑要慎重，因在心衰治療期間立即停用β受體阻滯劑可增加臨床失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)，可加重心肌缺血，使心衰進(jìn)一步惡化，或致嚴(yán)重心血管事件發(fā)生。因此我們認(rèn)為只要β受體阻滯劑適應(yīng)證合理，謹(jǐn)慎合理選擇β受體阻滯劑劑量，即便在用藥初期出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，也并不代表心衰患者不可耐受β受體阻滯劑治療，一般均不需停用β受體阻滯劑。大量臨床實(shí)踐表明，應(yīng)用β受體阻滯劑治療心衰，80%～90%的心衰患者耐受性好，隨著應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)可逐漸消失。當(dāng)然在應(yīng)用β受體阻滯劑治療過(guò)程中，如發(fā)生嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、II度以上房室傳導(dǎo)阻滯、收縮壓＜80mmHg、心衰明顯加重等臨床征象，經(jīng)減少β受體阻滯劑劑量后仍不能得以糾正，應(yīng)逐漸終止β受體阻滯劑治療。

由于個(gè)體差異不同，臨床上所需β受體阻滯劑劑量也不一樣，臨床上常以患者安靜狀態(tài)下的心室率來(lái)衡量β受體阻滯的有效劑量，一般以安靜狀態(tài)下50次/分以上作為β受體阻滯劑治療慢性心衰的最大耐受劑量或靶劑量。國(guó)際大規(guī)模的臨床試驗(yàn)均表明心衰病人只要無(wú)禁忌證，長(zhǎng)期足量服用β受體阻滯劑，可大大改善心室的重塑，大大降低其死亡率、心衰惡化率，使總死亡率下降34%～35%。

我們到一些基層醫(yī)院指導(dǎo)治療時(shí)，常看到一些臨床醫(yī)生不管心力衰竭的性質(zhì)及程度如何，均常規(guī)應(yīng)用β受體阻滯劑進(jìn)行治療，我們認(rèn)為這種情況也是不妥的。由于β受體阻滯劑治療心衰機(jī)理是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子長(zhǎng)期過(guò)度激活，從而減輕心室重塑的進(jìn)展，保護(hù)已受損的心肌細(xì)胞，故β受體阻滯劑僅適用于慢性心衰的治療，尤其是適用于NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)心衰患者的治療，不適于急性左心衰竭的治療。對(duì)于NYHAⅣ患者，如體重恒定，周?chē)[得以控制的情況下，可慎重應(yīng)用β受體阻滯劑治療。值得強(qiáng)調(diào)的是對(duì)于NYHAⅢ級(jí)及Ⅳ級(jí)心衰病人治療，必須在應(yīng)用ACEI、利尿劑及/或強(qiáng)心劑基礎(chǔ)上才能應(yīng)用β受體阻滯劑，而且患者無(wú)明顯液體潴留，利尿劑維持在最適宜劑量時(shí)，應(yīng)用β受體阻滯劑是較安全有效。