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    苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統(tǒng)腫瘤作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

    2016-04-04 10:24:46楊凌妍綜述范惠珍審校
    實(shí)用臨床醫(yī)學(xué) 2016年5期
    關(guān)鍵詞:苦參堿苦參細(xì)胞株

    楊凌妍(綜述),范惠珍(審校)

    (宜春學(xué)院a.研究生部2013級(jí); b.附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江西 宜春 336000)

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    苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統(tǒng)腫瘤作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

    楊凌妍a(綜述),范惠珍b(審校)

    (宜春學(xué)院a.研究生部2013級(jí); b.附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江西 宜春 336000)

    苦參堿和氧化苦參堿是傳統(tǒng)中藥——苦參的主要活性成分之一,具有廣泛的藥理學(xué)活性??鄥A和氧化苦參堿能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)周期阻滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抗腫瘤新生血管形成以及抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等,同時(shí)也能逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性,并能增強(qiáng)臨床上常用抗腫瘤化療藥物的抗腫瘤活性。復(fù)方苦參注射液、康艾注射液能減輕消化系統(tǒng)腫瘤患者化療不良反應(yīng),改善患者生存質(zhì)量。為進(jìn)一步了解苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)展,文章就苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統(tǒng)腫瘤作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

    消化道腫瘤; 苦參堿; 氧化苦參堿; 作用機(jī)制; 臨床應(yīng)用; 抗腫瘤

    clinicalapplication;antitumor

    消化系統(tǒng)腫瘤在我國(guó)患病率及病死率均較高,并呈逐年上升趨勢(shì)。中晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者多已失去手術(shù)機(jī)會(huì),治療以放、化療為主,不良反應(yīng)較大。近年來, 植物提取物抗消化系統(tǒng)腫瘤作用研究受到腫瘤學(xué)者的重視,成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)之一[1]??鄥A是中藥苦參的主要生物堿成分,屬于四環(huán)的喹諾里西啶生物堿。有研究[2]顯示,苦參堿和氧化苦參堿具有多種藥理學(xué)活性,如抗病毒、抗肝纖維化、抗癌、鎮(zhèn)痛、抗過敏及抗感染等。

    苦參堿類生物堿是廣泛存在于豆科植物——苦參、苦豆子及廣豆根等中,這一類生物堿包含苦參堿、氧化苦參堿等。目前,有研究[2]證實(shí),苦參堿主要是通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、信號(hào)轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等來發(fā)揮抗腫瘤的作用,但還沒有定論。氧化苦參堿也具有廣泛的藥理活性。有研究[3-4]表明,氧化苦參堿具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用,而以苦參堿和氧化苦參堿為主要成分的注射液(復(fù)方苦參注射液、康艾注射液等)在臨床上已廣泛用于抗腫瘤治療,但其作用機(jī)制并不明確。筆者就苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統(tǒng)腫瘤作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統(tǒng)腫瘤的作用機(jī)制

    苦參堿體內(nèi)外均具有抗腫瘤的作用,包括抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[5]等,同時(shí)具有改善患者惡病質(zhì)狀態(tài)及降低放、化療不良反應(yīng)的作用[6]。有研究[7]表明,復(fù)方苦參注射液用于中晚期肝癌、肺癌、直腸癌等治療能取得較好的療效,但其抗腫瘤的作用機(jī)制復(fù)雜,目前仍處于探索階段。

    1.1胃癌

    苦參堿能抑制胃癌細(xì)胞株增殖、黏附和遷移,并誘導(dǎo)其凋亡[8]??鄥A和氧化苦參堿可抑制人胃癌細(xì)胞株SGC-7901的DNA合成[9]。朱曉偉等[10]研究表明,苦參堿和氧化苦參堿作用人胃癌細(xì)胞株SGC-7901后,可增加G0/G1期細(xì)胞所占百分比,降低S期和G2/M期細(xì)胞百分比。郭俊等[11]研究顯示,苦參堿可抑制人胃癌細(xì)胞株SGC-7901誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移。崔若凡等[12]在ARK5與MMP-2及MMP-9表達(dá)的相互關(guān)系中證實(shí),MMP-2 及MMP-9作為ARK5的下游信號(hào)分子,共同促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。胡蘅芬等[13]研究發(fā)現(xiàn),氧化苦參堿能抑制人胃癌細(xì)胞株SGC-7901的HGC-1活性,且隨著氧化苦參堿濃度的增加,HGC-1活性減弱越明顯。有研究[14]發(fā)現(xiàn),氧化苦參堿能抑制胃癌MKN-45細(xì)胞遷移,并與抑制細(xì)胞內(nèi)白細(xì)胞介素-8蛋白表達(dá)水平有關(guān)。氧化苦參堿體內(nèi)外均具有誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞株MGC-803的細(xì)胞凋亡作用,其機(jī)制可能與上調(diào)Bax蛋白表達(dá)和下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)有關(guān)[15]。氧化苦參堿能抑制人胃癌細(xì)胞株BGC-823的生長(zhǎng)活性,其作用機(jī)制可能與下調(diào)COX-2的蛋白表達(dá)有關(guān)[16]。以上研究均表明,苦參堿和氧化苦參堿可通過多種途徑抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)活性,達(dá)到抗腫瘤的目的。

    1.2結(jié)直腸癌

    苦參堿能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞株的增殖,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制,并誘導(dǎo)其凋亡[17]。崔澂等[18]研究不同類別抗瘤中藥制劑逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌NK免疫功能抑制發(fā)現(xiàn),以苦參堿逆轉(zhuǎn)作用最強(qiáng)。有研究[19-20]發(fā)現(xiàn),苦參堿對(duì)裸鼠SW480-EGFP實(shí)體瘤具有明顯抑瘤效應(yīng);苦參堿對(duì)人大腸癌細(xì)胞株HT29有抑制作用,其機(jī)制可能與阻滯細(xì)胞周期及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān);苦參堿可通過抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW1116的hTERT基因表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖和端粒酶活性。氧化苦參堿可通過阻礙腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1、白細(xì)胞介素-10等免疫抑制分子來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞免疫抑制;氧化苦參堿能顯著抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株lovo的細(xì)胞增殖和Bal-2mRNA、TUBAIAmRNA及其蛋白表達(dá),同時(shí)上調(diào)OCLN蛋白表達(dá)。有學(xué)者[21]對(duì)苦參堿抑制人大腸癌細(xì)胞株HT29的細(xì)胞增殖進(jìn)行研究,得出其機(jī)制可能是停滯在G0/G1期,誘導(dǎo)人大腸癌細(xì)胞株HT29的細(xì)胞凋亡。體內(nèi)外試驗(yàn)均表明,苦參堿和氧化苦參堿均能影響結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞活性,并影響其基因表達(dá),逆轉(zhuǎn)免疫抑制,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[22]。

    1.3肝癌

    有研究[23]表明,苦參堿可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制端粒酶活性、調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)??鄥A可劑量依賴性地抑制人肝癌細(xì)胞株HepG2的細(xì)胞增殖[24-25]。萬旭英等[26]研究證實(shí),氧化苦參堿能抑制人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721的細(xì)胞增殖,并呈時(shí)間與劑量依賴性;不同濃度的氧化苦參堿作用于人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721 后,STAT3mRNA、STAT5mRNA水平均明顯下調(diào)??鄥A可通過上調(diào)IkB蛋白、Atg5蛋白及Beclinl基因表達(dá)和下調(diào)NF-kBp65蛋白、Bcl-2蛋白表達(dá)來促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡,提高肝癌細(xì)胞的化療敏感性[27]。

    1.4食管癌

    有研究[27]表明,苦參堿可顯著抑制人食管癌細(xì)胞株Eca-109的細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞株Eca-109的細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與上調(diào)Bax蛋白和下調(diào)Bcl-2蛋白有關(guān)。還有研究[28]表明,苦參堿抑制人食管癌細(xì)胞株Eca-109的細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡是通過抑制促凋亡蛋白BID-介導(dǎo)線粒體途徑完成。

    1.5其他腫瘤

    周歡等[29]研究表明,苦參堿對(duì)人膽管癌細(xì)胞株QBC939的細(xì)胞有抑制作用。苦參堿對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3的細(xì)胞生長(zhǎng)呈濃度依賴性和時(shí)間依賴性,并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其作用可能與抑制PC-3細(xì)胞Bcl-2mRNA、BaxmRNA表達(dá)密切相關(guān)[30]。冀潤(rùn)利等[31]研究發(fā)現(xiàn),氧化苦參堿可通過下調(diào)MMP-2mRNA表達(dá)來抑制胰腺癌細(xì)胞侵襲和細(xì)胞轉(zhuǎn)移??鄥A可通過下調(diào)胰腺癌細(xì)胞中增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)來抑制細(xì)胞內(nèi)DNA合成與修復(fù),導(dǎo)致細(xì)胞分裂失敗,進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。常城等[20]研究表明,苦參堿能抑制人膽囊癌細(xì)胞株GBC-SD的細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡,降低Bcl-2蛋白表達(dá)。以上研究均表明,苦參堿和氧化苦參堿可通過多種機(jī)制來發(fā)揮抗消化系統(tǒng)腫瘤的作用。

    2 苦參堿和氧化苦參堿在消化道腫瘤治療中的臨床應(yīng)用

    盡管苦參堿、氧化苦參堿的作用機(jī)制不甚明了,但其抗腫瘤效果初見端倪。有學(xué)者[32]采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合DFC化療方案治療晚期胃癌,結(jié)果顯示,研究組白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)及乏力發(fā)生率顯著少于對(duì)照組(P<0.05),肝毒性也顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。朱利楠等[33]采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合用紫杉醇加奈達(dá)鉑化療方案治療中晚期食管癌,結(jié)果顯示,治療組化療后臨床受益率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),對(duì)化療引起的神經(jīng)毒性及肌肉、關(guān)節(jié)疼痛有效緩解率均明顯優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。穆毅等[34]在觀察50例中晚期食管鱗癌放療療效及不良反應(yīng)的結(jié)果中發(fā)現(xiàn),康艾注射液聯(lián)合放療組總有效率高于單純放療組(P<0.05)。有研究[35]表明,復(fù)方苦參注射液能減輕中、晚期結(jié)直腸癌患者化療不良反應(yīng),改善患者生存質(zhì)量。阮新建等[36]通過觀察康艾注射液聯(lián)合XELOX方案治療晚期大腸癌的臨床療效,發(fā)現(xiàn)能明顯提高患者生活質(zhì)量,并減輕化療不良反應(yīng)。林增烜等[37]研究顯示,腫瘤根治程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、病理分期、病理類型是影響直腸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。若要改善直腸癌患者預(yù)后,腫瘤的局部治療至關(guān)重要。直腸癌新輔助治療是通過術(shù)前放、化療而實(shí)現(xiàn)腫瘤降期、減少復(fù)發(fā)、提高保肛率的有效手段[38]。有學(xué)者[39]比較復(fù)方苦參注射液聯(lián)合同步放、化療(卡培他濱片口服同時(shí)放療)與單純同步放、化療治療晚期直腸癌的近期療效及不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合同步放、化療治療晚期直腸癌可提高近期療效,減少不良反應(yīng)。徐國(guó)婷[40]研究表明,復(fù)方苦參注射液對(duì)結(jié)腸癌能產(chǎn)生抗血管生成的作用。復(fù)方苦參注射液配合FP化療方案治療晚期消化道腫瘤可明顯減輕化療不良反應(yīng),提高患者對(duì)化療的耐受力,從而提高患者生活質(zhì)量[41]。

    3 結(jié)語

    苦參是我國(guó)常用的中藥材,苦參堿和氧化苦參堿是傳統(tǒng)中藥苦參的有效成分??鄥A和氧化苦參堿抗腫瘤作用是全面而廣泛的,包括抗腫瘤增殖、誘導(dǎo)分化、凋亡和抗腫瘤浸潤(rùn)、遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移,抑制腫瘤新生血管形成、減輕致腫瘤炎癥,抑制腫瘤耐藥性、增強(qiáng)腫瘤宿主免疫功能及腫瘤預(yù)防性化療等??鄥A和氧化苦參堿抗瘤譜也廣,可通過多種途徑發(fā)揮抗消化系統(tǒng)腫瘤的作用,包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。苦參堿和氧化苦參堿在臨床上應(yīng)用廣泛,具有鎮(zhèn)痛、止血、抗應(yīng)激、抗感染、提高免疫力等作用,能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性,減輕放、化療不良反應(yīng),并與其他化療藥物及放療聯(lián)合使用在臨床上取得了較好的療效,能減少腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,提高腫瘤患者生存質(zhì)量和免疫力,改善患者臨床癥狀,降低病死率。

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    [40]徐國(guó)婷.苦參堿聯(lián)合熱療抗血管生成作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,22(4):60-63.

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    (責(zé)任編輯:胡煒華)

    ProgressinResearchonActionMechanismsandClinicalApplicationofMatrineandOxymatrineinTreatmentofGastrointestinalTumors

    YANGLing-yana,F(xiàn)ANHui-zhenb

    (a.2013 Grade of Graduate Department;b.Department of Gastroenterology of the Affiliated Hospital,Yichun College,Yichun 336000,China)

    Matrineandoxymatrine,themainactiveingredientsofSophoraflavescens,possessawiderangeofpharmacologicalactivities,includinginhibitingtumorproliferation,invasion,metastasisandneovascularization,inducingtumorcellcyclearrestanddifferentiation,andpromotingtumorcellapoptosis.Inaddition,matrineandoxymatrinecanreversethemultidrugresistanceandenhancetheanti-tumoractivitiesofchemotherapeuticdrugscommonlyusedinclinicalpractice.CompoundmatrineinjectionandKang’aiinjectioncanreducethechemotherapysideeffectsandimprovethequalityoflifeinpatientswithgastrointestinaltumors.Thisarticlereviewstheprogressinresearchonactionmechanismsandclinicalapplicationofmatrineandoxymatrineinthetreatmentofgastrointestinaltumors.

    gastrointestinaltumors;matrine;oxymatrine;actionmechanisms;

    2015-09-14

    國(guó)家自然科學(xué)基金(81360606)

    楊凌妍(1990—),女,碩士研究生,初級(jí)藥師,主要從事消化系統(tǒng)的臨床藥理學(xué)研究。

    R735;R28;R96

    A

    1009-8194(2016)05-0097-04

    10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.037

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