繼發(fā)性長QT綜合征與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速

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繼發(fā)性長QT綜合征與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速

劉志紅王曉燕張?jiān)普苤莵喰?/p>

長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)為心室復(fù)極時程延長、不均一性及離散度增大的一種疾病，其危險性在于尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes, TdP)、心室顫動的發(fā)生，臨床表現(xiàn)為暈厥、搐搦或猝死。LQTS包括遺傳性長QT綜合征(cLQTS)和繼發(fā)性長QT綜合征(aLQTS)，aLQTS在臨床工作中較cLQTS更為常見，具有潛在致命性，是院內(nèi)心源性猝死的重要原因之一。在推薦的QT/QTc間期延長的臨界值范圍內(nèi)，利用不同的QT/QTc間期計算方法，盡量準(zhǔn)確評估心室復(fù)極，可預(yù)測TdP并進(jìn)一步降低猝死率。

繼發(fā)性長QT綜合征；尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速；QT/QTc間期

2010年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)學(xué)會發(fā)表了院內(nèi)繼發(fā)性長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)防治建議，一般以校正QT間期，即QTc間期(Bazett公式：QTc=QT/RR1/2)值為診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦QTc間期男性正常值為470 ms，女性為480 ms；還定義QTc間期>500 ms屬于明顯異常，不論男女[1]。LQTS的危險性在于引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes, TdP)、心室顫動，臨床表現(xiàn)為暈厥、搐搦或猝死，因此應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。LQTS包括遺傳性長QT綜合征(cLQTS)和繼發(fā)性長QT綜合征(aLQTS)兩種。cLQTS在臨床工作中較cLQTS更加常見，具有潛在致命性，是院內(nèi)心源性猝死的重要原因之一。本文主要探討aLQTS。

1　概念

aLQTS是由藥物、心肌疾病、快速性或緩慢性心律失常、心臟擴(kuò)大、心肌缺血、電解質(zhì)紊亂等因素引起的QT間期延長[2]。

2　aLQTS與TdP

2.1aLQTS導(dǎo)致TdP的機(jī)制

藥物是aLQTS導(dǎo)致TdP最常見的引發(fā)原因，尤其是IKr阻滯劑或兼有K+和Na+通道阻滯作用的藥物。那些選擇性延長中層心肌細(xì)胞(M細(xì)胞)復(fù)極的藥物有高危險性，可以導(dǎo)致QT間期延長，但胺碘酮這個抗心律失常藥物是個例外。長期應(yīng)用胺碘酮會導(dǎo)致QT間期明顯延長，但很少誘發(fā)TdP[3]，主要是因?yàn)榘返馔垢鲗有募〖?xì)胞復(fù)極的均一性延長，但并未增加跨壁復(fù)極離散度(TDR)；另一原因就是胺碘酮同時阻斷了晚鈉電流[4]。在應(yīng)用可能引起TdP的藥物時，要密切觀察是否出現(xiàn)TdP的預(yù)警心電圖，如：QTc間期比基礎(chǔ)延長60 ms以上，QTc間期>500 ms(胺碘酮導(dǎo)致的除外)，長間歇后T-U波畸形，T波電交替，新出現(xiàn)的單個、成對甚至是連發(fā)的室早，長間歇后可見非持續(xù)性多形性室速。

aLQTS患者的遺傳學(xué)檢查結(jié)果5%～20%為陽性，提示遺傳缺陷在aLQTS發(fā)生機(jī)制中的作用十分重要。

2.2TdP的發(fā)生機(jī)制

2.2.1特殊折返1966年F.Dessertenne[5]提出TdP的概念，推測患者心室內(nèi)同時存在兩個節(jié)律點(diǎn)發(fā)放快速的心室激動而形成這種特殊形態(tài)的TdP。目前認(rèn)為，TdP的發(fā)生機(jī)制與折返有關(guān)，在心肌TDR增大的基礎(chǔ)上因早后除極(EAD)而誘發(fā)[6]。El-Sherif等[7]認(rèn)為，TdP最初的激動起源是心內(nèi)膜的觸發(fā)灶，然后激動形成折返的旋轉(zhuǎn)波，旋轉(zhuǎn)波的波峰在心室內(nèi)擴(kuò)布時，在室間隔的鄰近部位，由于遇到功能性阻滯區(qū)而發(fā)生分裂。分裂后的兩個同步旋轉(zhuǎn)波又分別激動左心室和右心室，導(dǎo)致QRS波的電軸發(fā)生周期性反轉(zhuǎn)。折返的終止也是和功能性阻滯有關(guān)的，折返終止的同時TdP也就停止了。

2.2.2心臟異質(zhì)性心肌收縮與舒張是按一定順序進(jìn)行的，心外膜雖后復(fù)極，但較早結(jié)束，原因是細(xì)胞膜離子通道分布存在差異。不同的心肌細(xì)胞，在其膜上離子通道分布不同，M細(xì)胞是較突出的，動作電位時程(APD)最長，具有較小的IKs和較大的INa-L以及鈉-鈣交換電流，分布于深層乳頭肌、小梁、室間隔及前壁心內(nèi)膜下深層到中層之間。因此，中層心肌細(xì)胞(M細(xì)胞)APD決定QT間期，心外膜APD決定Q波到T波頂點(diǎn)的間期。這種由于心肌細(xì)胞不同部位APD不同，所造成的對各種病理生理因素和藥物反應(yīng)的差異性，稱為心臟異質(zhì)性。心臟這種異質(zhì)性的存在對保證其生理功能非常必要，但是當(dāng)離子通道存在缺陷，電解質(zhì)紊亂，心肌缺血、缺氧及受藥物影響時，因不同部位心肌反應(yīng)的差異而加大心臟異質(zhì)性，易致心肌電紊亂，增大心律失常風(fēng)險[8]。目前用TDR來評估心律失常發(fā)生的風(fēng)險[9]。如果T波直立，TDR間接反映在心電圖上就是T波頂點(diǎn)與終點(diǎn)的距離。TDR增大則表示心臟異質(zhì)性增大，發(fā)生非同步復(fù)極的風(fēng)險就會增高，就容易導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[10]。

2.2.3TdP發(fā)病的相關(guān)危險因素(1) 性別：研究顯示，成年男性的心臟電生理特性和睪酮有關(guān)[11]。睪酮可以抑制L型鈣通道電流、增強(qiáng)鉀通道電流、增加復(fù)極儲備等。然而，女性的黃體酮與睪酮有類似作用，這些作用卻被女性雌激素的相反作用抵消了。(2) 年齡：隨著年齡的增長，心臟結(jié)構(gòu)及功能會發(fā)生退行性改變，心肌細(xì)胞膜的ⅠKr和ⅠKs通道數(shù)量下降、QT間期延長，從而使TdP的發(fā)生率升高。在Moreno-Gutiérrez等[12]的一項(xiàng)關(guān)于藥物對繼發(fā)性LQTS影響的研究中，研究對象為55 932例(女性占61.9%，平均75.6歲)>65歲的患者，均服用延長QT間期的藥物三個月以上，其中有10.3%的患者服用兩種及以上已證實(shí)延長QT間期的藥物。96.8%的患者至少還有另外一種LQTS的危險因素，平均每例(3.1±0.9)個危險因素。因精神和神經(jīng)疾病而接受延長QT間期藥物的患者存在更高的危險(OR=3，95%CI：2.80～3.22)，由于老年患者更多應(yīng)用引起LQTS的藥物，并且高齡，有額外風(fēng)險，因此，更需要我們對老年患者進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測和監(jiān)測。 (3) 低鉀血癥的不良心電生理作用：① 靜息膜電位的負(fù)值變小，使其更易達(dá)到除極閾值而表現(xiàn)為自律性增強(qiáng)。② 低鉀血癥可降低IKr電流，使復(fù)極延遲。③ 低鉀血癥抑制Na+-K+交換后，間接地激活Na+-Ca2+交換體，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，最終發(fā)生Ca2+超載，延遲后除極的發(fā)生率升高。④ 低鉀血癥可增強(qiáng)IKr阻滯劑的作用，加大心室復(fù)極的離散度，從而增加心室顫動的發(fā)生。⑤ 低鉀對IKs離子流有抑制作用，使惡性室性心律失常的發(fā)生率明顯升高，并顯著增加TdP的發(fā)生。(4) 心臟?。盒募」Ｋ馈⑿募∪毖?、心肌炎、心衰等疾病的病理生理改變可導(dǎo)致復(fù)極異常[13-18]。再加上其他附加因素，將會使QT間期延長加重，促使TdP的發(fā)生。

3　QT/QTc間期計算方法及臨床意義

在一項(xiàng)關(guān)于aLQTS中TdP發(fā)生情況的預(yù)測研究[19]中共納入了29例患者(11男、18女)，年齡28～78(66±11)歲，發(fā)作過一次或多次TdP，其中有24例(83%)出現(xiàn)暈厥。參考推薦的QT/QTc間期延長的臨界值范圍，確定通過評估心室復(fù)極來預(yù)測TdP。他們采用6種不同的QT/JT心率校正法。① Bazett:QTc (JTc)=QT (JT)/RR1/2；② Fridericia:QTc (JTc)=QT (JT)/RR1/3；③ Sagie-Framingham: QTc (JTc)=QT (JT)+154 (1-60/心率)；④ Hodges:QTc (JTc)=QT (JT)+1.75 (心率-60)；⑤ Karjalainen-Nomogram: QTc (JTc)=QT (JT)+諾模圖修正系數(shù)；⑥ Rautaharju:QTc=QT-155 (60/心率-1)-0.93×(QRS-139)+k[k=-22 ms(男)或-34 ms (女)]。上述公式中JTc=JT-155 (60/心率-1)+k[k=34 ms (男)或22 ms (女)]。利用標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖來評估心室復(fù)極。比較了經(jīng)歷過TdP的患者和相匹配的對照組的QT/QTc間期以及JT/矯正的JT間期，同時也和推薦的QT/JT間期延長臨界值做了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，TdP患者(23例為窄QRS、6例為寬QRS)心室復(fù)極周期較長(P<0.001)。對于窄QRS患者，首先應(yīng)用Hodges法確定QTc間期，然后再用Karjalainen-Nomogram法和Fridericia法確定，QTc間期很好地將Tdp患者與對照組進(jìn)行鑒別，并且通過三種臨界值水平提供了靈敏性和特異性的最佳平衡。另外，對于寬QRS患者，應(yīng)用Hodges法得到的JT間期似乎更實(shí)用。因此，應(yīng)用Hodges法、Karjalainen-Nomogram法和Fridericia法評估心室復(fù)極TdP的鑒別非常有益。

臨床意義：不管在哪個臨界值水平，Hodges法、Karjalainen-Nomogram法和Fridericia法，都有利于對正常QRS波者Tdp風(fēng)險的鑒別。在臨床實(shí)踐中，低風(fēng)險患者選擇較高的臨界值(>480 ms，甚至>500 ms)可能會避免QT間期延長的假陽性的出現(xiàn)。反之，評估高風(fēng)險患者時，門檻越低，越能保證最大靈敏度。只有在較低臨界值(>450 ms)時，Bazett公式才可信，因?yàn)橐坏┏^這個值，靈敏性和特異性都會降低。

4　治療

去除病因是aLQTS患者治療的關(guān)鍵。通過避免可能引起復(fù)極延長的各種因素，例如心律失常、藥物和電解質(zhì)紊亂等，可使患者的猝死發(fā)生率降到最低。

4.1因藥物引起QT間期延長和TdP患者的處理

首先應(yīng)立即停止明確或可能誘發(fā)TdP的藥物 (Ⅰ類，證據(jù)級別A級)，連續(xù)監(jiān)測QTc間期。詳細(xì)詢問用藥史，尤其是主動詢問常見的可造成QT間期延長的藥物使用情況，馬上停止使用導(dǎo)致QT間期延長的藥物。

4.2TdP的治療

4.2.1急性期快速終止TdP立即停止可能導(dǎo)致QT間期延長的所有藥物。在TdP持續(xù)存在、不能自行終止或蛻化為心室顫動的情況下，應(yīng)立即使用非同步最大電量(≥300 J)除顫。

靜脈注射硫酸鎂是終止TdP的一線用藥。無論患者血鎂水平如何，以硫酸鎂1～2 g加入5%葡萄糖液稀釋至10 mL，5～15 min內(nèi)靜脈注射完；無效時可再重復(fù)靜脈注射硫酸鎂2 g，大多可以終止TdP。血鉀水平應(yīng)提升到> 4.5～5.0 mmol/L，因?yàn)檫@樣的血鉀水平可以改善IKr通道受損，從而使外向鉀電流增加、復(fù)極時間縮短，達(dá)到縮短QT間期的目的。

提高心率治療也是有效的治療方法，原因是心率的提高能縮短QTc間期，減少長間歇依賴的TdP發(fā)作。首先，阿托品或異丙腎上腺素等藥物可能有效。其次，可以進(jìn)行心房、心室的臨時快速起搏，起搏頻率>70 次/min，從而達(dá)到減少TdP發(fā)作的目的。

4.2.2長期治療首先，針對病因治療，避免誘因，同時告知患者避免使用易導(dǎo)致QT間期延長和誘發(fā)TdP的藥物。對于曾發(fā)生原因不明的暈厥或家族中有過早猝死的，建議所有一級親屬接受12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，最好進(jìn)行先天性LQTS的基因檢測。必要時應(yīng)安裝埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器，以預(yù)防心臟性猝死的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，挽救患者生命。

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(本文編輯：李政萍)

Acquired long-QT syndrome and torsade de pointes

LiuZhi-hong,WangXiao-yan,ZhangYun-zhe,ZhiYa-xin

(Department of Cardiology, the Third Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang Hebei 050011, China)

Long-QT syndrome(LQTS) is characterized by prolongation of ventricular repolarization time, and increase of inhomogeneity and dispersion. LQTS is dangerous because it may lead to torsade de pointes(TdP) and ventricular fibrillation. The clinical manifestations include syncope, tetany or sudden death. LQTS includes congenital long-QT syndrome(cLQTS) and acquired long-QT syndrome(aLQTS). The latter is more frequently seen in clinical practice than the former, and is potentially lethal, which makes it one of the most important reasons for sudden cardiac death in hospital. In the calculation of QT/QTc intervals, to evaluate ventricular repolarization as accurately as possible in different methods within the recommended range of critical value of QT/QTc interval prolongation time can predict the occurrence of TdP and further reduce the rate of sudden death.

acquired long-QT syndrome; torsade de pointes; QT/QTc interval

050011 河北 石家莊，石家莊市第三醫(yī)院心內(nèi)科

劉志紅，主任醫(yī)師，教授，主要從事冠心病、心律失常和心衰研究，E-mail：liu97566@163.com

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.003

2016-08-16)

R541.71

A

2095-9354(2016)05-0313-04