基于體素的形態(tài)學分析在認知障礙領域的應用

王金芳，張玉梅

?

·綜述·

基于體素的形態(tài)學分析在認知障礙領域的應用

王金芳1,2，張玉梅1

發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD）早期階段的生物標志物有利于提高AD診斷的準確性及早期診斷AD。隨著神經(jīng)影像及分析方法的發(fā)展，基于體素的形態(tài)學分析方法（VBM）因其可重復性及準確性引起了人們的重視，利用VBM方法研究AD的灰質(zhì)體積，可通過神經(jīng)結構體積的改變預測AD的風險，并發(fā)現(xiàn)與AD相關的灰質(zhì)體積改變的部位，以利于對AD潛在的病理生理學機制的理解，為治療和預防AD提供幫助。本文結合國內(nèi)外最新研究進展，就VBM在認知障礙領域的應用做一綜述。

基于體素的形態(tài)學分析方法；阿爾茨海默病；灰質(zhì)體積；核磁共振；輕度認知障礙

認知功能障礙（cognitive impairment，CI）是對老年人生命產(chǎn)生風險的重要一環(huán)。早期診斷阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）及識別易發(fā)展為癡呆的高危人群顯得尤為重要。如能在癡呆前階段即開始對CI進行預防及治療，將會改變癡呆的發(fā)展進程。隨著神經(jīng)結構影像的發(fā)展，基于核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）結構像，人們通過基于體素的形態(tài)學分析方法（Voxel-based morphometry，VBM）研究AD的灰質(zhì)體積，期望通過神經(jīng)結構體積改變預測轉變?yōu)锳D的風險，并發(fā)現(xiàn)與AD相關的灰質(zhì)體積的改變，以利于理解AD潛在的病理生理學機制，為防治AD提供幫助。因此，本文將從下面幾個方面對VBM分析AD灰質(zhì)改變的研究進展進行綜述。

1　輕度認知障礙與AD

AD是最常見的癡呆類型之一，以認知功能進行性惡化為特點，主要表現(xiàn)為最初的記憶減退，行為的改變及日常生活的執(zhí)行功能下降[1]，對老年人生存和生活質(zhì)量產(chǎn)生重要危害。目前，癡呆已成為關系公眾健康的焦點及研究熱點。隨著Bondi等[2]提出輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI），MCI已被廣泛認為是癡呆的前期階段或極易轉化為癡呆，它位于正常衰老和癡呆之間，可能轉化為癡呆，也可穩(wěn)定或好轉，轉歸具有多變性，是極不穩(wěn)定的過渡狀態(tài)。盡管與沒有CI者相比，MCI患者更易發(fā)展為癡呆，但MCI的診斷標準可能阻礙了其在癡呆前階段中的診斷價值。

事實上，目前已有的基于人口的隊列研究發(fā)現(xiàn)MCI轉化為AD的比率差異較大，從每年1%～2%的演化率到20%～30%不等，可能與采用的癡呆診斷標準不同相關[3,4]。而近期采用相似標準后，研究發(fā)現(xiàn)其演化率在每年12%左右，較普通人發(fā)展為AD高10倍。數(shù)個研究表明MCI發(fā)展為AD的危險性較高[5]。但MCI具有一定的異質(zhì)性，可轉化為癡呆，亦可保持相對穩(wěn)定。Forlenza[6,7]等的研究亦表明，可能與顳葉內(nèi)側功能障礙相關的遺忘型MCI患者存在雙相性的結果，即可發(fā)展為AD，亦有部分患者隨著病程的進展出現(xiàn)部分或全部的認知功能恢復。

病理生理學方面的研究發(fā)現(xiàn)，AD主要的病理表現(xiàn)為細胞外的淀粉樣斑塊、細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結及神經(jīng)元丟失[8,9]。神經(jīng)元丟失比神經(jīng)元纖維纏結在鑒別正常衰老與早期AD方面更具有價值。Kordower等[10]通過對比10例MCI與11例AD患者內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)元丟失與萎縮與描述記憶、延遲回憶顯著相關，但并未發(fā)現(xiàn)AD患者內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目與體積的進一步下降。近期研究提示，定量MRI測定海馬灰質(zhì)容積可能有助于鑒別MCI和AD[11]。

結合臨床及遺傳、生物化學及神經(jīng)影像等生物信息考慮AD相關的病理生理機制，有助于提高MCI診斷的準確率。最令人振奮的是，研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中淀粉樣蛋白（amyloid β-protein-42，Aβ-42）、總tau蛋白及磷酸化tau蛋白的濃度與早期癡呆可能相關[12-15]。而載脂蛋白E-ε4載體的狀態(tài)及位點的增加可能是早發(fā)AD的危險因素[16]。已有大量的神經(jīng)結構影像評定顳葉內(nèi)側及海馬等結構體積的改變及其在MCI及AD診斷中的價值研究[17,18]，并有彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[19]、磁共振波譜分析[20,21]、氟葡萄糖脫氫酶PET[22]、放射性核素標記的Aβ-42及tau蛋白的分子成像等技術應用于AD患者及癡呆前狀態(tài)的研究[23]。同時，臨床神經(jīng)心理篩查如畫鐘試驗、簡易精神狀態(tài)檢查表（minimum mental state examination，MMSE）及韋氏成人記憶量表或臨床記憶量表等亦被廣泛應用于MCI及AD的研究。

2　形態(tài)測定的MRI

形態(tài)測量的MRI技術是一項無需注射造影劑，安全可行的方法，可用來幫助提高癡呆診斷的準確率并監(jiān)控癡呆的進展過程。大腦形態(tài)測量學的最終目的是提取出影像的生物標記物信息，以區(qū)別正常與疾病之間的結構改變特征。但基于影像的生物標記物會因使用的分析方法不同而不同。最常用的監(jiān)測腦內(nèi)形態(tài)改變的技術有選擇興趣區(qū)（region-of-interest，ROI）的分析測量技術、VBM[24]。內(nèi)側顳葉是早期癡呆診斷的主要ROI，被證實是AD患者腦區(qū)發(fā)生病理改變的核心區(qū)域，可先于臨床癡呆癥狀好多年出現(xiàn)改變[25]?？v向研究亦表明顳葉內(nèi)側區(qū)尤其是海馬結構的萎縮是癡呆前狀態(tài)進展為癡呆的強有力的獨立預測因素[17]。Jack 等[26]通過對126例正常老年人的影像分析發(fā)現(xiàn)正常海馬容積隨年齡增長而下降。Ries等[17]研究則發(fā)現(xiàn)海馬容積與年齡改變無統(tǒng)計學相關性。關于MRI預測癡呆轉變的綜述亦未發(fā)現(xiàn)一致的結論[25,27]。這表明關于AD早期診斷的MRI形態(tài)學測量不應僅僅局限于顳葉內(nèi)側，還應測量腦內(nèi)其他的區(qū)域。

Busatto等[24]及Testa等[27]研究發(fā)現(xiàn)核磁影像使用的分析方法亦影響分析的結果?；赗OI及視覺評估技術的主要缺陷就是需要先決定評估哪個腦區(qū)。而且，基于ROI的評估方法，表明異?；屹|(zhì)體積的區(qū)域可能占據(jù)ROI的一大部分，或者跨越不同的ROI，所以無形中影響了潛在的形態(tài)學分析的統(tǒng)計學效度。由于這些限制，VBM就成為了較ROI更為有利的選擇。

3　VBM

VBM方法是借助SPM軟件平臺的一種圖像后處理技術，由以下幾部分組成：①空間標化：將所有的MRI數(shù)據(jù)轉化成一致的立體空間，然后校正個體的腦空間差異。②基于體素的強度不同將腦組織分割為腦灰質(zhì)（GM）、腦白質(zhì)（WM）和腦脊液（CSF）。③影像平滑以增加統(tǒng)計分析及結果的有效性。④基于體素-體素的基礎比較ROI的成分結構組成，產(chǎn)生統(tǒng)計圖譜，可提供存在體積差異的空間位置和具有統(tǒng)計學差異的統(tǒng)計值[28,29]。概括言之，VBM來源于高分辨的T1加權成像MRI數(shù)據(jù)，為了對主體間進行體素-體素的比較，在全腦范圍內(nèi)設置一個可參考的空間，并經(jīng)過后期處理而得到影像生物標記物。因此，與ROI方法相比，VBM不局限于先前所選定的ROI，而是通過定量分析全腦體素腦灰質(zhì)密度或體積的變化來評價腦結構組織形態(tài)學上的差異。而且，VBM是一項完全自動的而非獨立的影像分析方法，因此，可提供高度可重復性的結果，且不受操作者的約束[24]。例如，一項區(qū)分AD與正常對照組及確定AD患者中海馬萎縮的研究表明，VBM比基于ROI的ROI容積分析法更為準確[27]。且VBM已被證實對于很多以結構改變?yōu)樘卣鞯募膊〖罢＝Y構發(fā)育等研究是一個有用的探索工具，用其評估顳葉內(nèi)側萎縮尤其是海馬萎縮是AD診斷較為敏感的指標。

4　VBM與CI

使用VBM研究AD患者灰質(zhì)容積的研究表明，AD患者灰質(zhì)萎縮的區(qū)域主要集中在雙側顳葉內(nèi)側，包括海馬、杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)及后扣帶回等部位，隨著疾病的進展可擴展到前額及頂葉等部位[9,17,30]。且Schroeter等[21]關于使用VBM分析靜止性MCI患者與進展型MCI患者的基線神經(jīng)影像數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)2組在頂葉皮質(zhì)下及楔前葉灰質(zhì)體積差異有統(tǒng)計學意義。多項使用VBM計算白質(zhì)體積的研究同樣發(fā)現(xiàn)AD患者與正常組存在差異[31-38]。但是，由于樣本量偏小或主體的多樣性，及各研究間方法學上的差異，導致結果的不一致。例如，Honea等[39]及Serra等[40]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者白質(zhì)體積的降低僅出現(xiàn)在顳葉內(nèi)側區(qū)，而其他研究則發(fā)現(xiàn)超出顳葉內(nèi)側結構的廣泛的白質(zhì)體積的異常[29,30,37]。Burgmans等[41]的一項重要研究發(fā)現(xiàn)，記憶功能下降主要與海馬旁回后部相關，而非海馬旁回及內(nèi)嗅皮質(zhì)等部位，且AD患者的順行性遺忘與海馬旁回結構的改變相關。同時，亦有研究表明，內(nèi)嗅皮質(zhì)灰質(zhì)體積的下降是AD患者最初期的神經(jīng)病理學改變，先于海馬旁回的改變出現(xiàn)。近期的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，AD患者白質(zhì)體積的下降主要集中于兩個區(qū)域：左側半球（左側海馬旁回至左顳葉內(nèi)側區(qū)白質(zhì)）和右側半球（右顳葉白質(zhì)到海馬旁回及胼胝體后部白質(zhì)），但均未發(fā)現(xiàn)白質(zhì)體積增加[42]。一項使用ES-SDM軟件對AD患者與正常對照組腦灰質(zhì)改變VBM統(tǒng)計進行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，目前關于VBM分析AD患者與正常對照組腦灰質(zhì)體積的改變主要集中于邊緣系統(tǒng)，即左側海馬及左扣帶回[43]。另外，右梭狀回及右額前回及內(nèi)側軌道等部位存在灰質(zhì)體積的增加。目前一致認為，在休息狀態(tài)下，扣帶回后部和外側顳葉，內(nèi)側前額葉皮質(zhì)及頂下小葉作為重要的腦區(qū)形成一個功能相關網(wǎng)絡，即“默認網(wǎng)絡模型”，主要與情景記憶相關。幾項研究通過功能MRI檢查發(fā)現(xiàn)AD與正常人相比存在默認網(wǎng)絡模型功能的障礙，且這種模型可被結構的鏈接與功能的聯(lián)合所檢測到。然而目前的研究結果卻存在不一致的地方，考慮主要與VBM分析AD的灰質(zhì)體積的研究越來越多，且研究使用的Meta分析的方法不一致有關。因此，顳葉內(nèi)側、海馬旁回等邊緣系統(tǒng)的萎縮可能為早期AD的診斷提供一定的幫助，但在顳葉癲癇、精神疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)類似部位的萎縮，故不能作為AD的特異性診斷依據(jù)。Sicong等[42]設計了一種新穎的虛擬超市，將58位癡呆患者及23位正常對照者通過首次觀看一系列穿過虛擬超市的視頻，要求參與者定位首發(fā)位置，以判斷被試者的持續(xù)定向能力，并結合VBM技術對壓后皮質(zhì)進行定量分析，結果發(fā)現(xiàn)，與額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）患者相比，AD患者存在明顯的空間定位能力的損害，空間定向障礙可被臨床上用來區(qū)分FTD與AD的顯著特征，且壓后皮質(zhì)的完整性可作為空間定向能力的生物標志物，因此利用VBM技術對皮質(zhì)的體積進行定量分析發(fā)現(xiàn)，非對稱性額、顳葉萎縮而海馬受累相對較輕有助于FTD及AD的鑒別。Zhong等[44]基于VBM技術研究發(fā)現(xiàn)路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者與正常對照組相比，右外側顳葉及島葉皮質(zhì)和左豆狀核及左島葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積明顯減少，正中顳葉相對保留完好，對于AD與路易體癡呆患者的鑒別診斷具有一定的價值。Colloby等[45]對39例正常人、41例DLB及48例AD患者進行MRI和臨床認知評定，使用SPM8軟件對以小腦作為子體素進行VBM技術分析，并以一般線性模型進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，AD患者的白質(zhì)損害局限于雙側小腦中腳，DLB患者則表現(xiàn)為不同的小腦區(qū)域灰質(zhì)的減少，可能對于DLB的病理發(fā)生機制有一定意義。Liu等[46]通過對34例皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者和35例健康對照者的皮質(zhì)厚度和表面區(qū)域及深部灰質(zhì)體積進行VBM分析發(fā)現(xiàn)，SIVD的外側和內(nèi)側顳葉及眶額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少，且大腦前側面區(qū)域、顳葉內(nèi)側區(qū)、前后扣帶回和前額葉區(qū)存在更多的小的結構差異，在海馬、杏仁核、伏隔核及其他核團等深部核團存在灰質(zhì)體積減少。張全全等[47]通過建立雙側頸總動脈狹窄腦白質(zhì)損傷模型結合高場強核磁技術定量分析白質(zhì)的完整性，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損傷與工作記憶損害明顯相關，總之，SIVD在海馬及與之相關的流出區(qū)域以及與膽堿能神經(jīng)通路相關的皮質(zhì)存在結構異常。綜上所述，VBM技術已廣泛應用于CI相關疾病的腦結構異常的研究。

5　總結與展望

神經(jīng)影像技術的發(fā)展，尤其是基于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學軟件的發(fā)展，為腦結構與腦功能的研究做出了巨大的貢獻。隨著當今世界對AD問題的日益關注，研究AD導致的腦解剖結構和功能的異常越來越具有重要意義。如能在癡呆前階段即發(fā)現(xiàn)與癡呆相關的神經(jīng)影像的生物標志物，對于癡呆的干預及預防更是意義非凡。基于結構影像學發(fā)展的VBM是借助SPM軟件平臺的一種圖像后處理技術，通過定量分析全腦體素腦灰質(zhì)密度或體積的變化能夠客觀、敏感地評價腦結構組織形態(tài)學上的差異，具有很好的重復性。自2000年Ashbuner等正式提出后，VBM已廣泛應用于精神分裂癥、AD等神經(jīng)疾病。但VBM技術本身仍存在一定的局限性，其受變異的影響很大，樣本中個體之間的變異和預處理步驟中的錯誤會降低組間差異的靈敏性；分割誤差也可發(fā)生在有位移的組織中，高水平的平滑會提高VBM檢測灰質(zhì)差異的能力，但多余的平滑會降低其準確定位變化的能力。

目前VBM用于AD的研究存在結果不一致的情況，究其原因可能有以下幾種情況：第一，方法學上存在一定的缺陷，首先是結果的準確性，因很多結果是基于坐標定位分析而非原始的大腦統(tǒng)計圖譜，因此會導致結果有一定的偏差。第二，VBM本身存在方法學差異，例如，不同的預處理協(xié)議（傳統(tǒng)的或優(yōu)化的）；平滑的核心程序；分割過程中，由于腦實質(zhì)及腦脊液交界區(qū)體素量差別很大而容易產(chǎn)生偽影；即使是小的亞組的分析統(tǒng)計學閾值設定的方法等都不能被完全排除在外。第三，有些研究選擇灰質(zhì)密度，有些研究則選擇灰質(zhì)體積，其中灰質(zhì)密度是由所選灰質(zhì)的容積除以整個腦灰質(zhì)容積的百分比所得到的，因此會導致得到與VBM計算灰質(zhì)腦容積所不同的定位差別，從而引起最終結果的偏倚。

目前，基于VBM分析AD患者腦內(nèi)灰質(zhì)體積的降低與正常人相比，主要集中于功能相關的腦默認網(wǎng)絡區(qū)域，即額葉、邊緣系統(tǒng)、顳葉等部位，主要與情景記憶及注意加工等記憶相關。同時證明AD是一個不僅僅限于皮質(zhì)受累的神經(jīng)退行性疾病，灰白質(zhì)的損害導致皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下結構的默認網(wǎng)絡的損害，最終導致AD發(fā)生，并出現(xiàn)認知功能損害，可能對從結構方面闡述AD的病理生理學機制具有一定的意義。但大腦形態(tài)測量學的最終目的是提取出能夠區(qū)別正常與疾病之間結構改變的影像生物標志物，或能發(fā)現(xiàn)具有預測MCI向AD轉化價值的影像學結構改變。因此，根據(jù)影像的形態(tài)測量學結合利于早期識別AD的神經(jīng)心理學評估及生物學及分子生物學標記物對MCI患者進行縱向長軸的研究十分有意義，以預測MCI向AD的轉化為目標進行神經(jīng)影像生物標記物的研究更有價值。但聯(lián)合以上兩種或三種以上的臨床評價的價值也尚需進一步研究，亦具有十分艱難的研究路程。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.04

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.017

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心

北京100050

2.長江航運總醫(yī)院·武漢腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

武漢453100

北京市自然科學基金項目，北京市教育委員會科技發(fā)展計劃重點項目

（No.KM20131002 5019）

2015-07-01

張玉梅

381984693@qq. com