關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生的研究進(jìn)展

徐汛 馬金忠

關(guān)節(jié)軟骨下骨血管新生的研究進(jìn)展

徐汛 馬金忠*

骨關(guān)節(jié)病是一種很常見的疾病，其導(dǎo)致的疼痛及功能障礙對(duì)人體健康及生活質(zhì)量有很大影響，但其發(fā)病原因及病理機(jī)制尚未完全清楚。近年來，骨關(guān)節(jié)病患者的軟骨下骨改變及血管新生備受重視。本文就骨關(guān)節(jié)病與軟骨下骨血管新生的關(guān)系及其研究進(jìn)展作一綜述。

軟骨下骨；血管新生；骨軟骨交界；促血管生成因子

骨在持續(xù)不斷的重塑，以此來保持其大小、形狀及結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，血管新生在生理性骨生長(zhǎng)及骨重塑中起著重要作用，同時(shí)在病理性骨病中也起著重要作用，如骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)、骨壞死、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等[1]。骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是一種很常見的疾病，其導(dǎo)致的疼痛及功能障礙對(duì)人體健康及生活質(zhì)量有著很大影響，目前認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎是一種全關(guān)節(jié)疾病，它不僅僅是一個(gè)磨損過程，更確切的說是關(guān)節(jié)退化及異常重塑過程[2]。近年來越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了它與軟骨下骨血管新生的關(guān)系，因而深入了解血管新生與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系以及軟骨下骨血管新生的機(jī)制，也許能幫助發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病新的診斷的生物學(xué)標(biāo)志及新的治療靶點(diǎn)。

1 血管新生與骨重塑

血管新生（Angiogenesis）是由組織中既存的成熟血管的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖和游走，形成小的血管。包括一系列步驟:①原有血管基底膜降解并引起毛細(xì)血管芽的形成和細(xì)胞遷移；②內(nèi)皮細(xì)胞向刺激方向遷移；③位于遷移細(xì)胞后面的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和發(fā)育成熟[3]。

成熟的關(guān)節(jié)軟骨可分為表淺層、移行層、放射層及鈣化軟骨層四層，軟骨下骨由骨密質(zhì)及骨松質(zhì)構(gòu)成，骨密質(zhì)為一層薄板，稱軟骨下板（Subchondralplate），骨軟骨交界（Bonecartilage interface）即是由鈣化軟骨層及軟骨下板構(gòu)成。鈣化軟骨層由于富含鈣鹽，結(jié)構(gòu)致密，從而限制軟骨下骨的小分子物質(zhì)擴(kuò)散進(jìn)入非鈣化軟骨，維持了軟骨生理微環(huán)境的穩(wěn)定[4]，因而骨軟骨交界的完整性對(duì)于維持軟骨的結(jié)構(gòu)及功能具有重要意義。骨軟骨交界是一個(gè)復(fù)雜的功能單位，生物力學(xué)和生物作用會(huì)導(dǎo)致骨軟骨交界成分、結(jié)構(gòu)和功能性質(zhì)的改變，而作為一個(gè)功能單位，一個(gè)組分的改變會(huì)影響其他組分，使病情惡化[5,6]。

正常生理?xiàng)l件下，人類軟骨既不含血管，也不含神經(jīng)，具有抵抗血管侵入的能力，這不僅取決于上述骨軟骨交界的屏障作用，還有賴于促血管生成因子與抗血管生成因子之間的平衡。而骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨則能被軟骨下骨的血管侵入，軟骨下骨血管新生在骨關(guān)節(jié)炎中扮演著重要角色，但其機(jī)制尚未完全清楚，目前的研究多集中于骨軟骨交界結(jié)構(gòu)的破壞以及促血管生成因子與抗血管生成因子之間的失衡。有研究認(rèn)為在骨軟骨交界處的血管新生主要取決于從軟骨下骨與非鈣化軟骨之間通道的形成，與此同時(shí)，促血管生成因子與抗血管生成因子表達(dá)都上調(diào)，但前者占優(yōu)勢(shì)[7]，于是抗血管生成因子失去其拮抗血管生成的作用，形成有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移增殖的微環(huán)境，最終導(dǎo)致軟骨下骨血管新生，并侵入骨軟骨交界區(qū)及非鈣化軟骨。SunitaSuri等[8]認(rèn)為軟骨下骨過多的破骨活動(dòng)導(dǎo)致軟骨下板到非鈣化軟骨之間通道的形成，同時(shí)軟骨表面的裂隙就向下延伸到了軟骨下板，于是關(guān)節(jié)軟骨下的液體、細(xì)胞及細(xì)胞因子等持續(xù)增加，導(dǎo)致軟骨下骨不正常的血管新生。由于軟骨下骨與軟骨之間的通道的產(chǎn)生與軟骨的微裂縫及微小孔洞有關(guān)[9]，因而機(jī)械應(yīng)力及年老是引起骨關(guān)節(jié)炎的重要因素，尤其是肥胖和關(guān)節(jié)畸形等異常應(yīng)力的作用。

可以說，軟骨下骨血管新生與骨重塑有著十分密切的關(guān)系，C.Mathieu等[10]人工制造了成熟兔膝關(guān)節(jié)損傷，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷下軟骨下骨血管新生進(jìn)行了體視學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)軟骨下的血管新生可由殼聚糖植入間隙引起，這可以抑制纖維軟骨疤痕組織形成，促進(jìn)骨重塑，允許更多的血管植入，并且促進(jìn)非板層骨朝損傷部位修補(bǔ)。當(dāng)新生血管跨越骨軟骨交界，植入非鈣化軟骨層時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致軟骨內(nèi)鈣化，這種鈣化以軟骨細(xì)胞病理性肥大、軟骨內(nèi)堿性磷酸酶活性增加及微晶體的積聚為特點(diǎn)，至少部分解釋了鈣化軟骨層增厚及潮線重復(fù)現(xiàn)象[11]。無疑，這種骨重塑是不正常的，它導(dǎo)致了關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的破壞，同時(shí)可能還會(huì)進(jìn)一步累及關(guān)節(jié)其他部位。可以說，軟骨下骨的血管新生是OA的早期病變，OA中骨－軟骨復(fù)合單元的血管增生與軟骨退變相關(guān)。袁雪凌等[12]的研究證明了這一點(diǎn)，他們還發(fā)現(xiàn)血管侵入軟骨的數(shù)量密度與OA發(fā)展呈時(shí)間依從性增加變化。不得不提的是，促血管新生因子不僅能促進(jìn)血管新生，可能也會(huì)促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)，并且血管細(xì)胞產(chǎn)生的分子也會(huì)刺激和誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)。感覺神經(jīng)隨著新生血管長(zhǎng)入關(guān)節(jié)，最終進(jìn)入非骨化關(guān)節(jié)軟骨、骨贅及半月板內(nèi)部，因此血管新生既導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的破壞，還導(dǎo)致疼痛的發(fā)生[7,13]。

2 促血管生成因子

血管生成因子對(duì)骨重塑十分重要，Mabey T等發(fā)現(xiàn)正常人和OA病人血漿中的血管生成因子的含量是不同的，局部及循環(huán)中的血管生成因子對(duì)血管新生起重要作用[14]。破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞是骨重塑中的三種主要細(xì)胞，它們能夠產(chǎn)生大量血管生成因子來影響血管新生，為骨重塑提供足夠的血供[1]。此外，血管生成因子還與炎癥細(xì)胞有關(guān)，血管新生與炎癥緊密聯(lián)系。炎癥部位的低氧很常見，低氧增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)血管新生。炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞可以直接產(chǎn)生促血管生成因子 VEGF等，也可通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子 （TNF-）來促進(jìn)血管生成因子的產(chǎn)生，同時(shí)TNF-也可產(chǎn)生蛋白水解酶MMP-9和MMP-14，這有利于血管進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)。同時(shí)，血管新生反過來又有利于炎癥的發(fā)展，許多血管生成因子如VEGF等都有促炎作用，在這種相互作用下，炎癥往往呈持續(xù)性[4,11]。

2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）

VEGF最初在牛垂體濾泡細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[15]，是一種分子量為34～45kDa的同型二聚體糖蛋白，它有5種不同的異構(gòu)體，其中以VEGF165最常見，也是最主要的作用因子。也有人認(rèn)為人類 VEGF家族包括5個(gè)分泌型同型二聚體糖蛋白:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長(zhǎng)因子，通常所說的“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”即指VEGF-A[16,17]。VEGF的活性受到結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的調(diào)控，CTGF可與VEGF形成復(fù)合體，使VEGF失去活性，但這一過程可被基質(zhì)金屬蛋白酶解除[11,18]。VEGF可由破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞產(chǎn)生，機(jī)械應(yīng)力，尤其是過大的機(jī)械應(yīng)力在骨軟骨細(xì)胞產(chǎn)生 VEGF的過程中發(fā)揮了重要作用[19,20]，炎癥對(duì)VEGF的產(chǎn)生亦有極大的影響，除局部低氧外，體外實(shí)驗(yàn)證明 TNF-可誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡，這個(gè)過程中VEGF表達(dá)大大增加[21]，同時(shí)其產(chǎn)生的蛋白水解酶MMP-9和MMP-14可降解細(xì)胞外基質(zhì)，使其中的CTGF釋放出來，進(jìn)一步增加VEGF的產(chǎn)生。此外，郭靜等[22]通過自愿捐贈(zèng)的60例OA及20例正常關(guān)節(jié)軟骨與滑膜標(biāo)本，免疫組化檢測(cè) IL-18、VEGF及 NF-B p65蛋白表達(dá)，原位雜交檢測(cè)IL-18及VEGFmRNA表達(dá)；并進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)IL-18在OA軟骨和滑膜組織的高表達(dá)可能激活NF-B信號(hào)通路，而NF-B信號(hào)通路激活則可能上調(diào)了VEGF的表達(dá)。

VEGF的主要作用是促進(jìn)血管生成，它是針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞特異性最高、促血管生長(zhǎng)作用最強(qiáng)的有絲分裂原[23]，VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面具有高親和力的酪氨酸激酶受體結(jié)合后，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，并釋放細(xì)胞因子和趨化因子，引起血管基膜降解，使得內(nèi)皮細(xì)胞更易進(jìn)入周圍組織而促進(jìn)新生血管生成[24]。此外，VEGF直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖及分化[23]，可以說它直接或間接的參與了血管新生的每一個(gè)環(huán)節(jié)。其誘導(dǎo)生成的血管主要集中在滑膜組織與骨軟骨連接處[25]。

2.2 表皮生長(zhǎng)因子樣家族成員（Epidermal growth factor（EGF）-like family members）

EGF最早在1962年由Cohen等在小鼠頜下腺中發(fā)現(xiàn)。此后，許多科學(xué)家在這一領(lǐng)域進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)EGF對(duì)多種上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞具有強(qiáng)大的促進(jìn)生長(zhǎng)作用，同時(shí)它還能促進(jìn)透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白、糖蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的合成[26]。這個(gè)家族包含以下典型成員:EGF、HB-EGF、TGF等，現(xiàn)已在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到他們的表達(dá)[1]。如 EGFL2、EGFL3、EGFL5、EGFL6、EGFL7、EGFL8、EGFL9已在骨局部微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)[27]，這是它們?cè)谘苄律衅鹱饔玫闹匾崾?。Bertrand-DuchesneM-P等[28]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)血小板血漿中的EGF可顯著的促進(jìn)臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，雖然他們認(rèn)為還需進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。此外，HB-EGF通過刺激一氧化氮合成酶及一氧化氮的產(chǎn)生，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移[29]，TGF可刺激新毛細(xì)血管的形成[1]等。這些都說明 EGF樣家族成員具有促血管生成功能，它們?cè)谲浌窍鹿茄苄律邪l(fā)揮重要作用。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase,MMP）

MMP是一種含有鋅結(jié)構(gòu)的內(nèi)肽酶，被認(rèn)為是最重要的一類細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，MMP家族的活性主要依賴鋅離子和鈣離子結(jié)構(gòu)，具有一定的同源性，并且結(jié)構(gòu)具有高度的恒定性[30]。MMP可由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞等產(chǎn)生，同時(shí)，EGF、以及由巨噬細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)TNF-、IL-1等也可促進(jìn)MMP的表達(dá)。MMP通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，為血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移提供重要條件，是促血管新生的重要因素。Tomohiro Kato等[31]發(fā)現(xiàn)IL-1刺激滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外體可以上跳MMP-13的表達(dá)。MMP與VEGF之間存在著十分密切的相互作用，VEGF可刺激 MMP-1和MMP-3的表達(dá)，而MMP可以通過解除CTGF/VEGF165復(fù)合體來恢復(fù)VEGF的活性[11]。在基因表達(dá)方面，WNT-誘導(dǎo)信號(hào)蛋白1（WISP-1）的表達(dá)增加會(huì)上調(diào)MMPs的表達(dá)[32]。2.4肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor,HGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factor,HIF）及其他

HIF是Semenza等人于1991年在缺氧誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌株Hep3B細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄因子[33]，直接或間接調(diào)節(jié)著血管生成、細(xì)胞增殖與凋亡、能量調(diào)節(jié)等眾多通路。HIF的表達(dá)由低氧誘導(dǎo)，多由軟骨細(xì)胞表達(dá)，而低氧在炎癥部位很常見。關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)態(tài)與HIF-1和HIF-2之間的平衡有關(guān)，當(dāng) HIF-2增多時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的凋亡及軟骨內(nèi)骨化[34]。而 HIF-1及 HIF-2均可誘導(dǎo)血管新生[35,36]。此外，HIF還可上調(diào)VEGF及MMP的表達(dá)[5,37]，從而間接促進(jìn)血管新生。

HGF由Nakamura等于1984年首次發(fā)現(xiàn)，它通過使它的受體 C-Met酪氨酸磷酸化，與之結(jié)合后起作用，調(diào)控下游信號(hào)。在OA中，HGF定位于鈣化軟骨層及軟骨的深層，HGF主要由軟骨下板的成骨細(xì)胞合成，然后向軟骨區(qū)擴(kuò)散，當(dāng)然軟骨細(xì)胞也可合成一部分HGF。HGF從軟骨下骨向軟骨擴(kuò)散的過程，從一方面證明了上述的骨軟骨連接處信號(hào)傳導(dǎo)的作用以及其結(jié)構(gòu)破壞對(duì)血管生成和疾病發(fā)展的影響。HGF是骨吸收強(qiáng)有力的抑制劑，但它同時(shí)能增強(qiáng)成骨細(xì)胞的作用，這表明其對(duì)骨重塑有很重要的作用。EASTEWART等發(fā)現(xiàn)HGF能促進(jìn)細(xì)胞增殖及血管新生。此外，HGF還可促進(jìn)MMP、膠原酶-3、Ⅱ型膠原等的生成，從而進(jìn)一步促進(jìn)血管新生[5,8,38]。

還有許多促血管生成因子，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、NF-B受體激活蛋白配體（RANKL）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等在血管新生中起到十分重要的作用。此外，C.Mathieu等還發(fā)現(xiàn)軟骨下的血管新生由殼聚糖植入間隙引起，而植入由原位凝血導(dǎo)致，此過程可以被凝血因子加速[10]?？傊?，軟骨下骨血管新生是一種多因素、多因子調(diào)控的過程。

3 治療方向

既然軟骨下骨血管新生在關(guān)節(jié)病變，如OA中起著十分重要的作用，那么血管新生就可以作為新的治療靶點(diǎn)，理解血管生成因子在骨局部微環(huán)境中的作用，就有利于新治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為分子靶向治療提供可能。以下列舉幾種可行的潛在治療方式。貝伐單抗是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體，可以抑制血管新生，Toshihiro Nagai等[39]用前交叉韌帶橫斷的兔模型及正常兔的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗能夠防止關(guān)節(jié)軟骨及滑膜炎中的血管新生，從而減輕滑膜炎、骨贅形成及軟骨退行性變，更重要的是，關(guān)節(jié)內(nèi)給藥可以減輕疼痛，而且在組織學(xué)上，貝伐單抗對(duì)正常關(guān)節(jié)沒有負(fù)面影響。貝伐單抗只是與VEGF結(jié)合，并不能減少VEGF的表達(dá)。他們認(rèn)為前交叉韌帶損傷后早期使用貝伐單抗能延緩創(chuàng)傷后OA的發(fā)展，并且關(guān)節(jié)局部給藥要優(yōu)于全身給藥。此外，許多二膦酸鹽類（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸、替魯磷酸鹽及唑來膦酸等）也可減輕軟骨內(nèi)血管侵入，抑制軟骨下骨重塑，減少軟骨下骨骨質(zhì)流失及骨贅形成[5,40]。有研究表明，蟲草素在抗炎、抗血管新生等方面具有重要作用，胡鵬飛等[41]發(fā)現(xiàn)蟲草素能減少IL-1刺激的粘多糖的表達(dá)，以及COX-2、iNOS和一氧化氮的表達(dá)，同時(shí)蟲草素還能減少M(fèi)MP-1及MMP-13的表達(dá)。

血管新生在骨性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)疾病中起著重要作用，控制血管新生，將減少關(guān)節(jié)損傷、控制癥狀及延緩疾病進(jìn)展。相信隨著研究進(jìn)展，將對(duì)血管新生的調(diào)節(jié)機(jī)制有著更進(jìn)一步以及更確切的發(fā)現(xiàn)，而這些發(fā)現(xiàn)，如同血管生成因子一樣，能為新治療提供潛在靶點(diǎn)，為新的診斷方法提供生物標(biāo)志，從而更早期的發(fā)現(xiàn)、治療骨性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)病變。

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The research advancement of angiogenesis in articular subchondral bone

Xu Xun,Ma Jin Zhong.
Department of Orthopaedics,Shanghai General Hospital,Shanghai,201620,China

Osteoarthropathy is avery commomdisease.Thepainanddysfunctionitleads tohavea greatimpactonhuman health and quality of life.But the aetiological agent and pathomechanism of osteoarthropathy are not entirely understood. In recent years,the change of subchondral bone and angiogenesis have been taken seriously.This article will summarize the relationship between osteoarthropathy and angiogenesis in subchondral bone,as well as it's research advancement.

Subchondral bone;Angiogenesis;Bone-cartilage interface;Proangiogenic factors

R684

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.03.019

swgk2015-11-00225

徐汛（1991年-）男，碩士研究生在讀。研究方向:關(guān)節(jié)、骨病。

*[通訊作者]馬金忠（1963-），男，博士，主任醫(yī)師。研究方向：骨與關(guān)節(jié)疾病，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)。

2015-11-17）

上海市第一人民醫(yī)院，上海201620