缺氧對非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的影響*

管紅雨綜述，蔡曉波，陸倫根審校

·綜述·

缺氧對非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的影響*

管紅雨綜述，蔡曉波，陸倫根審校

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者存在系統(tǒng)性和肝臟局部缺氧。對于呼吸睡眠暫停綜合征與脂肪性肝病的研究顯示機體缺氧程度與胰島素抵抗、肝臟脂肪變、炎癥和纖維化程度相關(guān)。動物實驗和分子生物學研究顯示缺氧及其缺氧誘導因子能促進肝細胞脂肪堆積，加速肝臟炎癥、纖維化，甚至腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

非酒精性脂肪性肝病；缺氧；缺氧誘導因子

無論歐美還是中國，肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪性肝?。∟one alcoholic fatty liver disease，NAFLD）日益成為肝病之首，且其發(fā)病率有著升高和年輕化趨勢。單純性肝脂肪變被認為是良性過程，然而一旦進展至非酒精性脂肪性肝炎（None alcoholic steatohepatitis，NASH），則肝臟或心血管系統(tǒng)相關(guān)不良預后可能明顯升高[1]。目前經(jīng)典的NASH發(fā)病機制為“二次打擊學說”，其認為胰島素抵抗及其相關(guān)的肝細胞脂肪變性為第一次打擊，隨后脂質(zhì)過氧化及氧化應(yīng)激引起的氧化損傷作為第二次打擊引起肝細胞炎癥損傷[2]。然而是否有其他的NASH發(fā)病機制仍值得進一步研究。機體或器官相對或絕對缺氧參與腫瘤、呼吸、心血管等多種疾病的發(fā)病，而對于NAFLD的研究同樣顯示慢性缺氧能促進其進展。

1 NAFLD患者存在肝臟缺氧

阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是因上呼吸道阻塞而引起肥胖者慢性間歇性缺氧的重要原因，其在肥胖患者的患病率高達40%～60%[3]。肥胖作為兩者共同的危險因素將OSAS與NAFLD聯(lián)系了起來。Tanne et al研究顯示肝活檢證實的NASH患者中，OSAS的發(fā)生率為67%[4]。而對于行減肥手術(shù)的NAFLD患者的研究顯示其OSAS的患病率高達50%～80%，且與升高的轉(zhuǎn)氨酶有關(guān)[5]。這表明相當比例的NAFLD患者存在著慢性系統(tǒng)性缺氧。

除了系統(tǒng)性缺氧，NAFLD也存在肝臟局部缺氧。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)特征，正常肝臟存在從匯管區(qū)至小葉中央?yún)^(qū)遞減的氧供梯度，即從匯管區(qū)的60～65 mmHg降至中央?yún)^(qū)的30～35 mmHg[6]。因此當肝臟發(fā)生缺氧性損傷時，小葉中央?yún)^(qū)最易累及。而體外實驗證實原代肝細胞在與匯管區(qū)氧張力類似條件下培養(yǎng)較在與小葉中央?yún)^(qū)氧張力類似培養(yǎng)條件易于存活[7]。酒精性肝病中，過量酒精攝入引起肝臟高代謝而誘發(fā)的肝細胞相對缺氧可能參與酒精性肝病的發(fā)病[8]。Mantena et al研究通過對缺氧標記物派莫硝唑免疫組化間接顯示小鼠高脂飲食喂養(yǎng)8周后發(fā)生肝小葉中央?yún)^(qū)缺氧，且程度隨著喂養(yǎng)時間延長而加重，且高脂飲食能引起線粒體呼吸功能損傷[8]。其推測為維持正常ATP產(chǎn)生，肝細胞線粒體氧耗增加，同時大量游離脂肪酸的代謝亦需要足夠的氧供。因此類似酒精性肝病，肝細胞氧耗增加而導致相對缺氧。該研究表明高脂飲食誘導的NAFLD存在肝臟局部存在自發(fā)性缺氧。對于自發(fā)性高血壓大鼠的研究顯示，無論是否存在高脂飲食誘導的NAFLD，其ALT及肝臟缺氧誘導因子（Hypoxia-inducible factor，HIF）-1α升高，因此不能排除是否由于肝臟缺氧有關(guān)而誘導的一系列改變[9]。隨著纖維化的發(fā)展，肝臟局部缺氧變得更加明顯。肝臟纖維間隔及肝內(nèi)再生結(jié)節(jié)的形成破壞了正常的肝臟血管結(jié)構(gòu)，由于門脈壓力增加促進了肝內(nèi)動靜脈分流的形成，加重了肝臟的缺氧。竇周纖維化是NAFLD纖維化的主要特征，隨著纖維在肝血竇沉積、肝血竇毛細血管化，肝細胞缺氧進一步加重。此外，是否存在因肝細胞腫脹壓迫肝血竇、NAFLD伴隨的血管疾病危險因素影響肝臟微循環(huán)而引起肝臟供血不足導致肝細胞絕對缺氧需要進一步研究證實。

2缺氧促進NAFLD的進展

臨床研究顯示OSAS是胰島素抵抗的獨立危險因素，OSAS患者胰島素敏感性隨著缺氧狀況改善而得到提高[10]，而胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。對于肥胖小鼠模型的研究同樣顯示慢性間歇性缺氧能促進其胰島素抵抗[11]。這表明慢性缺氧可能通過加重胰島素抵抗而影響NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。通過對高脂喂養(yǎng)的野生型小鼠慢性間歇性缺氧干預6個月后，血清ALT、AST、炎癥相關(guān)細胞因子、過氧化產(chǎn)物及膠原水平明顯增加，而肝臟甘油三酯水平?jīng)]有改變[12]。然而也有研究認為肥胖是慢性缺氧促進胰島素抵抗及肝臟脂肪變性的前提，在非肥胖患者，缺氧不能明顯影響肝臟糖脂代謝[5]。

OSAS與NAFLD之間的聯(lián)系的樞紐被認為是慢性缺氧和夜間交感神經(jīng)紊亂[5]。一項對101例伴OSAS的病理性肥胖患者肝穿結(jié)果顯示，77%患者存在肝臟脂肪變性，7.9%存在NASH病理特征，而71%存在肝纖維化。氧減飽和度指數(shù)與胰島素抵抗、脂肪變、纖維化和NAS積分正相關(guān)。多元回歸顯示調(diào)整肥胖和胰島素抵抗后，慢性缺氧仍是肝臟炎癥、纖維化的危險因素[13]。這表明慢性缺氧可能不只通過促進胰島素抵抗而促進NAFLD進展。另一項對208例OSAS的大樣本研究顯示呼吸紊亂指數(shù)＞50/小時的患者更容易發(fā)生肝臟脂肪變性、小葉壞死及纖維化[4]。慢性缺氧也能促進對乙酰氨基酚引起的肝臟損傷，這可能與缺氧狀態(tài)下肝臟氧化還原穩(wěn)態(tài)破壞，導致肝臟不耐受藥物等引起的打擊[6]。Sookoian et al對包括668例OSA患者及404例的11個臨床研究的薈萃分析同樣顯示OSA與肝臟脂肪變及纖維化相關(guān)，然而與肝臟炎癥并不相關(guān)[14]。OSAS被認為能促進高血壓、2型糖尿病、脂質(zhì)紊亂、動脈粥樣硬化，且獨立于肥胖[5]。這表明慢性缺氧可能直接促進代謝綜合征，從而在影響其肝臟預后不良的同時促進NAFLD患者心血管事件的發(fā)生。

3缺氧促進NAFLD進展的機制

3.1缺氧促進肝臟脂肪變性多個研究顯示缺氧或其下游信號促進非肝臟實質(zhì)細胞如巨噬細胞、心肌細胞的脂肪堆積，并影響脂肪細胞的分化[15～17]。由于肝細胞脂肪堆積是脂肪性肝病的基本特征，因此缺氧與脂肪性肝病的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。盡管基于合并OSA的NAFLD患者的臨床研究無法給出缺氧與NAFLD的確切因果關(guān)系，但如上所述，單因素或多因素分析均顯示慢性缺氧及缺氧相關(guān)指標與肝臟脂肪變性相關(guān)?；诜逝中∈竽Ｐ偷捏w內(nèi)研究顯示慢性缺氧能通過上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（Sterol regulatoryelement binding protein-1c,SREBP-1c）和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1增加肝細胞甘油三酯合成[11]。

HIF為近年來發(fā)現(xiàn)的介導細胞內(nèi)低氧反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄復合體，廣泛表達于哺乳動物的組織細胞中，是細胞在基因轉(zhuǎn)錄水平協(xié)調(diào)缺氧變化最主要的調(diào)節(jié)因子，通常在缺氧狀態(tài)下激活。HIF在胚胎發(fā)育、細胞分化和腫瘤生長中發(fā)揮作用。HIFs由α和β亞基組成，根據(jù)其α亞基的不同，HIFs可分為HIF1、HIF2、HIF3三種異質(zhì)體，其中HIF1、HIF2得到較多研究。研究顯示HIFs在脂肪性肝病中有著重要作用，參與脂肪堆積、炎癥、纖維化多個環(huán)節(jié)。Nath等研究顯示肝細胞特異性HIF1α活化能加重酒精誘導的小鼠肝腫大和肝脂肪含量。SiRNA抑制肝癌細胞株的HIF1α表達能抑制細胞內(nèi)脂肪堆積[18]。然而，更多研究顯示HIF2α在肝臟脂質(zhì)調(diào)節(jié)方面起了更重要的作用。HIF2α被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)脂肪合成、抑制脂肪酸β氧化、增加脂滴形成，在促進肝臟脂肪堆積中相對于HIF1α發(fā)揮更重要作用[19]。Von hippel-lindau（VHL）敲除小鼠引起肝臟脂質(zhì)堆積，當同時敲除HIF2α能抑制脂質(zhì)堆積的發(fā)生，然而同時敲除HIF1α則無類似作用，這表明HIF2α在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝方面起更重要的作用。該研究也顯示與脂肪酸合成有關(guān)的基因如SREBP-1c、Fasn在處理后3天升高，而在14天則明顯抑制。脂肪酸氧化相關(guān)基因如Cpt1a、Cpt2、Acox1等也在14天后降低。而內(nèi)生性脂蛋白脂肪酶抑制劑Angptl3在VHL敲除后被誘導表達，并且其表達能被HIF-2明顯上調(diào)[20]。Kim等研究卻顯示過表達HIF1α或HIF2α均不足以引起明顯的肝臟脂質(zhì)堆積。然而，當同時過表達HIF1α、HIF2α能引起肝臟明顯脂肪變性，這表明缺氧對肝臟脂肪變的促進作用可能同時通過HIF1α、HIF2α介導[21]。值得爭議的是也有研究顯示HIF可能抑制肝臟脂肪變性。HIF-1α能通過抑制SREBP-1依賴的脂質(zhì)合成信號通路從而抑制酒精性肝病中肝臟脂質(zhì)堆積[22]。Carabelli et al研究也顯示HIF-1能促進高脂飲食小鼠線粒體β氧化、通過調(diào)節(jié)線粒體生物合成抑制脂質(zhì)過氧化，從而對高脂飲食誘導的肝臟脂肪變起到保護作用[23]。因此，盡管缺氧及缺氧相關(guān)HIF與肝臟脂肪變關(guān)系密切，是否所有或部分HIF亞基促進肝臟脂肪堆積、是否不同的HIF亞基存在著不同的生理功能仍需要進一步研究證實。

3.2缺氧促進肝臟炎癥慢性缺氧能促進心腦等多個器官損傷，其機制與缺氧后氧應(yīng)激有關(guān)。OSAS患者發(fā)生的慢性間歇性缺氧相當于反復的缺氧-復氧循環(huán)，促進多個器官的活性氧產(chǎn)生及過氧化打擊的發(fā)生。缺氧能引起心臟、腦組織丙二醛、超氧化物歧化酶或NADPH氧化酶的升高，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷、動脈硬化等系統(tǒng)性并發(fā)癥。在慢性缺氧條件下，肝臟脂質(zhì)過氧化物水平比非缺氧者升高約2倍[4]。缺氧狀態(tài)下，肝臟增強的氧化打擊損傷肝細胞，促進肝臟炎癥、纖維化。有研究顯示肝細胞炎癥相關(guān)信號NF-κB在慢性缺氧時明顯活化且與血清ALT升高有關(guān)，然而肝組織炎癥因子IL-1β、IL-6、MIP-2卻無明顯改變[4]。因此，NF-κB在缺氧與肝臟炎癥之間的關(guān)系中的作用需要進一步研究。然而也有研究顯示OSAS患者血清IL-6水平隨著缺氧程度加重而增高[13]。缺氧還可觸發(fā)肥胖患者的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過抑制線粒體呼吸和合成功能導致肝損傷[24]。Chalasani在肝活檢證實的非糖尿病NASH患者中觀察到的肝臟CYP2E1活性、夜間缺氧與血清胰島素水平之間的顯著關(guān)聯(lián)，提示CYP2E1基因激活可能是缺氧導致肝損傷的一個機制[25]。體外實驗顯示，與常規(guī)培養(yǎng)的脂肪細胞相比，缺氧環(huán)境培養(yǎng)可使其釋放更多前炎癥脂肪因子（瘦素、TNF-α、IL-6），還可通過TNF-α間接誘導脂肪細胞脂聯(lián)素表達降低，而對OSAS患者持續(xù)正壓通氣治療可使血清瘦素水平降低[4]。

HIF1α在介導內(nèi)毒素（LPS）-Toll樣受體4（TLR4）及下游炎癥信號通路中起了重要作用。當特異性敲除骨髓來源細胞HIF1α表達能保護LPS引起的敗血癥，并且血清炎癥相關(guān)細胞因子如IL-6、IL-12和TNFα水平降低[26]。由于LPSTLR4是脂肪性肝病的肝臟炎癥損傷的一個機制，因此HIF是否同樣參與該信號通路也得到了研究。LPS能促進肝臟HIF-1α的表達，體外實驗也同樣證實LPS刺激巨噬細胞能上調(diào)HIF-1α[27,28]。Qu通過體內(nèi)實驗顯示HIF2α促進肝細胞脂肪變性并能加重酒精誘導的肝臟炎癥，因此推測HIF-2α可能在酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制中起作用[29]。

3.3缺氧促進肝臟纖維化肝臟脂肪變、炎癥損傷是纖維化的基礎(chǔ)。臨床研究顯示慢性缺氧的NAFLD患者肝纖維化更明顯，而體內(nèi)外研究同樣顯示慢性缺氧及HIF能直接促進肝纖維化。在肝硬化患者的再生結(jié)節(jié)和纖維化間隔細胞能檢測到HIF1α、HIF2α靶蛋白血紅素氧合酶的表達[30]。膽管結(jié)扎小鼠模型3天后即能檢測出肝臟缺氧及HIF-1α升高，而將HIF-1α敲除能減少膠原的合成及致纖維化細胞因子的產(chǎn)生，從而改善肝纖維化[31]。二乙基亞硝胺誘導的肝纖維化小鼠模型8周能通過哌莫硝唑染色檢測出肝臟缺氧的存在[32]。體外實驗顯示肝星狀細胞暴露于低氧條件下8小時即能促進HIF-1α的表達及纖維化或炎癥相關(guān)細胞因子表達增加。肝細胞、星狀細胞HIF-1α激活能促進致纖維化細胞因子如PDGF、PAI-1等釋放，從而促進肝纖維化的發(fā)生[33]。HIF-1α也被認為參與慢性肝病中缺氧誘導的肝臟祖細胞活化，形成IIB型膽管反應(yīng)，而膽管反應(yīng)與肝纖維化密切相關(guān)[34]。HIF-2α也被發(fā)現(xiàn)能促進酒精性肝病小鼠肝纖維化[29]。肝臟血管形成與纖維化密切相關(guān)。而在纖維化肝臟的低氧區(qū)域，肝細胞以及星狀細胞表達血管內(nèi)皮生長因子[35,36]。雖然目前的研究顯示HIF參與肝纖維化的發(fā)展，但哪一種HIF起到主要作用或協(xié)同作用甚或相反作用尚不明確，也值得進一步研究。

3.4缺氧促進肝癌的發(fā)生與進展肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是NAFLD最嚴重的并發(fā)癥，主要發(fā)生于NASH和NASH相關(guān)肝硬化患者。Masahiko對82例NASH及其相關(guān)肝硬化患者進行十余年的隨訪，發(fā)現(xiàn)6例發(fā)展成為HCC。其他一些研究也顯示NASH患者發(fā)生HCC的概率較正常人明顯升高，這可能和NASH患者肥胖、胰島素抵抗、肝臟慢性炎癥損傷有關(guān)，然而確切機制仍需要進一步研究明確[2]。缺氧被認為是參與肝臟及其他臟器腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素。HCC中，腫瘤組織存在HIF-1α和HIF-2α的高表達。HCC中HIF-1α高表達被發(fā)現(xiàn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存率下降有關(guān)。HIF-2高表達被發(fā)現(xiàn)與腫瘤大小、血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)[37]。HIF-1α能通過增加編碼葡萄糖分解酶和葡萄糖載體基因表達而促進糖酵解，而糖酵解比氧化磷酸化更高效率的產(chǎn)生ATP，對于腫瘤細胞生長更為關(guān)鍵。HIF-1α能誘導DNA修復基因的轉(zhuǎn)錄抑制，從而引起修復基因的下調(diào)導致基因的不穩(wěn)定。而且，HIF-1α能反式激活組蛋白脫甲基酶，從而決定染色質(zhì)的活性或非活性狀態(tài)。缺氧能促進腫瘤生長因子如胰島素樣生長因子-1表達從而促進腫瘤生長，促進TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶表達從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。缺氧條件下，血管形成細胞因子如VEGF、FGF等表達增強，從而促進血管形成增加，這為腫瘤生長提供了必要條件[38]。盡管缺氧與腫瘤關(guān)系密切，腫瘤組織相對缺氧增加，而缺氧本身又對腫瘤發(fā)生發(fā)展起到促進作用，缺氧在NAFLD中的對腫瘤的作用仍有待進一步研究。

綜上所述，缺氧及其相關(guān)HIFs與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，參與肝臟脂質(zhì)堆積、炎癥及纖維化等多個環(huán)節(jié)。此外，缺氧與心血管事件及腫瘤的相關(guān)可能將其與NALFD非肝臟預后及NAFLD相關(guān)肝癌聯(lián)系了起來。因此，對于缺氧與NALFD的研究可能為探索NAFLD的發(fā)病機制及防治提供新的線索。

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（收稿：2015-05-13）

（本文編輯：朱傳龍）

Hypoxia in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver diseases

Guan Hongyu，Cai Xiaobo，Lu Lungen.
Department of Internal Medicine，F(xiàn)ifth People’s Hospital，Qidong 226230，Jiangsu Provienc

Systematic and local hypoxia in liver is common in patients with nonalcoholic fatty liver diseases（NAFLD）. Studies on the relationship between obstructive sleep apnea and NAFLD show that the extent of hypoxia is positively correlated with insulin resistance，liver steatosis，and hepatic inflammation and fibrosis.Experiments in animals and molecular researches demonstrate that hypoxia and the hypoxia-inducible factors could promote the occurrence and progression of hepatic steatosis，inflammation，fibrosis，and even induce carcinoma in liver.

Nonalcoholic fatty liver disease;Hypoxia;Hypoxia-induced factor

天晴肝病研究基金資助項目（編號：030320）

226230 江蘇省啟東市第五人民醫(yī)院內(nèi)科（管紅雨）；上海市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（蔡曉波，陸倫根）

管紅雨，男，39歲，大學本科，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病診治工作

陸倫根，E-mail:lungenlu1965@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.034